• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    抗CD20單克隆抗體在重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的臨床價(jià)值

    2014-02-08 05:51:57佘若男李博譚錦輝莫怡浩
    中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備 2014年11期
    關(guān)鍵詞:紅斑狼瘡單克隆補(bǔ)體

    佘若男李 博譚錦輝莫怡浩

    抗CD20單克隆抗體在重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的臨床價(jià)值

    佘若男①李 博①譚錦輝①莫怡浩②

    目的:探討抗CD20單克隆抗體治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的療效,研究其臨床治療價(jià)值。方法:將66例重癥SLE患者隨機(jī)分為治療組(36例)和對(duì)照組(30例),在激素沖擊療法基礎(chǔ)上,兩組分別采用抗CD20單克隆抗體和免疫抑制劑治療。比較治療后兩組的血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補(bǔ)體(C3、C4)及自身抗體(ANA、ds-DNA)相關(guān)指標(biāo)和總有效率。結(jié)果:治療后2周,治療組外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)量低于對(duì)照組(t=13.167,P<0.05);治療后12周,治療組ESR、CRP、免疫球蛋白、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分均低于對(duì)照組,IgA、IgM及補(bǔ)體C4與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.955,t=1.769,t=1.070;P>0.05),補(bǔ)體C3水平高于對(duì)照組,治療組總有效率高于對(duì)照組(x2=5.390,P<0.05)。結(jié)論:CD20單克隆抗體可提高重癥SLE患者的臨床療效,安全性好。

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡;抗CD20單克隆抗體;B淋巴細(xì)胞

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多系統(tǒng)和器官損害的慢性自身免疫性疾病,患者細(xì)胞和體液免疫功能異常,并產(chǎn)生多種自身抗體,免疫性炎癥是SLE患者的突出表現(xiàn)[1-2]。目前,SLE臨床主要應(yīng)用激素類及細(xì)胞毒類藥物治療,但部分患者應(yīng)用上述藥物治療效果欠佳。近年來(lái)的研究證明,B淋巴細(xì)胞亞群功能的改變及失衡并產(chǎn)生致病性高效價(jià)自身抗體是SLE發(fā)病的重要環(huán)節(jié),采用特異性抗體進(jìn)行B淋巴細(xì)胞清除、減少自身抗體的形成可獲得一定的臨床療效[3]。本研究將抗CD20單克隆抗體應(yīng)用于重癥SLE的臨床治療,取得了滿意的療效。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2010年1月至2013年1月在深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕科收治的重癥SLE患者66例,所有患者均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)及病情嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為重癥SLE,按照數(shù)字隨機(jī)表分為治療組(36例)和對(duì)照組(30例),其中治療組男性4例,女性32例,年齡9~62歲,平均年齡為(28.7±10.4)歲,病程4~68個(gè)月,平均(18.6±9.5)個(gè)月,SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分為(19.8±7.1)分,其中并發(fā)狼瘡性腎炎25例,間質(zhì)性肺炎6例,心肌損傷并發(fā)心包積液3例,全血細(xì)胞減少2例;對(duì)照組男性3例,女性27例,年齡7~65歲,平均年齡(30.4±11.2)歲,病程3~65個(gè)月,平均(17.5±9.8)個(gè)月,SLEDAI評(píng)分(20.6±6.8)分,其中并發(fā)狼瘡性腎炎22例,間質(zhì)性肺炎5例,心肌損傷并發(fā)心包積液2例,全血細(xì)胞減少1例,兩組患者一般資料比較無(wú)差異,具有可比性。

    所有患者均無(wú)妊娠或哺乳期女性,并能夠排除藥物相關(guān)性血小板減少、心臟、肝臟、腎等重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤及活動(dòng)性感染性疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者對(duì)本研究知情同意,并簽署協(xié)議書(shū)。

    1.2 治療方法

    兩組患者均給予甲潑尼松龍250~500 mg,溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈注射,連續(xù)應(yīng)用3 d,改為潑尼松片0.5~1 mg/d?kg-1晨起頓服,對(duì)照組同時(shí)給予環(huán)磷酰胺400~600 mg,溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈注射1次,以后每月注射1次。治療組在激素沖擊治療3 d后給予抗CD20單克隆抗體(商品名:美羅華,上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))500 mg,溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈注射,兩周應(yīng)用1次,共應(yīng)用2~4次,每次用藥前30 min給予苯海拉明25 mg口服、非那根25 mg肌肉注射及地塞米松5 mg靜脈注射。

    1.3 觀察指標(biāo)

    治療前及治療后2周應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)兩組患者進(jìn)行外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),并進(jìn)行組間比較,記錄兩組治療期間不良反應(yīng),治療結(jié)束后12周對(duì)兩組患者進(jìn)行血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補(bǔ)體(C3、C4)自身抗體(ANA、ds-DNA)水平測(cè)定及24 h尿蛋白定量測(cè)定,并進(jìn)行SLEDAI評(píng)分,比較治療前后兩組上述指標(biāo)。

    治療后12周參照文獻(xiàn)[5]的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)定:①顯效,癥狀基本消失,>50%檢驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常,生活可自理或恢復(fù)正常工作;②有效,癥狀明顯緩解,<50%檢驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常;③無(wú)效,癥狀及檢驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)改善。顯效+有效=總有效。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,兩組計(jì)量資料采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,組間、組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn),兩組計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目比較

    兩組外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.812,P<0.05),治療后2周均顯著下降,治療組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.167,P<0.05),見(jiàn)表1。

    表1 兩組治療前、后2周外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目比較±s, ×109/L)

    表1 兩組治療前、后2周外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目比較±s, ×109/L)

    ?

    2.2 兩組治療后各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)比較

    治療后12周治療組ESR、CRP、免疫球蛋白IgG均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.387,t=2.027,t=2.553;P<0.05),而免疫球蛋白IgA、IgM與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.955,t=1.769;P>0.05),見(jiàn)表2。

    表2 兩組治療后12周ESR、CRP及免疫球蛋白檢驗(yàn)指標(biāo)比較±s)

    表2 兩組治療后12周ESR、CRP及免疫球蛋白檢驗(yàn)指標(biāo)比較±s)

    ?

    表3 兩組治療后12周補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分比較±s)

    表3 兩組治療后12周補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分比較±s)

    注:表中ANA、ds-DNA抗體滴度值轉(zhuǎn)化為對(duì)數(shù)。

    ?

    兩組補(bǔ)體C3水平、自身抗體ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分補(bǔ)體均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.667,t=3.611,t=2.708,t=2.878,t=3.199;P<0.05),而補(bǔ)體C4水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.070,P>0.05),見(jiàn)表3。

    2.3 兩組臨床療效比較

    治療后12周兩組臨床療效比較,治療組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.390,P<0.05),見(jiàn)表4。

    表4 兩組治療后12周臨床療效比較(例)

    2.4 不良反應(yīng)

    治療組在第1次應(yīng)用抗CD20單克隆抗體有3例出現(xiàn)輕度發(fā)熱,減慢靜脈滴注速度后癥狀消失,另有1例出現(xiàn)惡心、嘔吐,1例出現(xiàn)皮膚瘙癢,對(duì)癥處理后癥狀消失,其余兩組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

    3 討論

    SLE是一種異質(zhì)性自身免疫性疾病,由遺傳、環(huán)境等多種因素共同參與,有關(guān)SLE發(fā)病機(jī)制的研究成為風(fēng)濕免疫科的熱點(diǎn)[6]。研究認(rèn)為,B淋巴細(xì)胞在SLE的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用,B淋巴細(xì)胞經(jīng)自身抗原刺激后產(chǎn)生自身抗體,抗原抗體復(fù)合物可介導(dǎo)機(jī)體的炎性反應(yīng),產(chǎn)生SLE的癥狀和體征[7]。B淋巴細(xì)胞還可刺激T細(xì)胞的分化,活化T淋巴細(xì)胞,從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用;另外B淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的自身抗體還可激活Toll樣受體9,后者可作用于樹(shù)突細(xì)胞,使其產(chǎn)生α干擾素,從而誘導(dǎo)產(chǎn)生SLE癥狀[8]。CD20是B淋巴細(xì)胞表面特有的抗原,在B淋巴細(xì)胞增殖、分化和信號(hào)傳遞方面發(fā)揮重要作用,由于其具有不易脫落、在人體血液中無(wú)游離形式存在等特點(diǎn),臨床醫(yī)師將其作為治療SLE理想的作用靶點(diǎn)[9]。

    美羅華是一種嵌合型抗CD20單克隆抗體,可與B淋巴細(xì)胞表面CD20+分子高親和力結(jié)合,通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞溶解、死亡,導(dǎo)致體內(nèi)被結(jié)合的B淋巴細(xì)胞得以清除,從而使血液中B淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯減少[10-11]??笴D20單克隆抗體于1997年被批準(zhǔn)應(yīng)用于非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞性白血病的治療,并于2011年開(kāi)始在ANCA相關(guān)性血管炎的臨床治療中應(yīng)用[12]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)、外有應(yīng)用抗CD20單克隆抗體治療SLE或干燥綜合征合并血小板減少癥的報(bào)道[10,13-14]。

    本研究治療組36例SLE患者均伴有泌尿、呼吸、循環(huán)或血液系統(tǒng)受累,病情較重,在激素沖擊治療后應(yīng)用CD20單克隆抗體治療2~4次,外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯減少,ESR、CRP、自身抗體、免疫球蛋白、24 h尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分均較對(duì)照組顯著下降,補(bǔ)體明顯上升,表明CD20單克隆抗體用于重型SLE的治療較傳統(tǒng)的激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療降低了血液中B淋巴細(xì)胞數(shù)目,減少了自身抗體的分泌,有利于重癥SLE患者病情的緩解。治療后12周治療組臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組,表明CD20單克隆抗體提高了重癥SLE患者的臨床療效。CD20單克隆抗體治療SLE的主要不良反應(yīng)為第1次靜脈輸注時(shí)發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、低血壓、支氣管痙攣及用藥后感染等[15]。本研究?jī)H有少數(shù)患者出現(xiàn)輕度發(fā)熱、惡心及皮膚瘙癢癥狀,經(jīng)減慢輸液速度或?qū)ΠY處理后緩解,并未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、心衰及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng),表明掌握好CD20單克隆抗體的用藥劑量和滴注速度,用藥前預(yù)防性應(yīng)用抗過(guò)敏等藥物對(duì)SLE患者是安全的。

    綜上所述,CD20單克隆抗體通過(guò)降低B淋巴細(xì)胞數(shù)量緩解癥狀、降低自身抗體滴度以及升高補(bǔ)體等發(fā)揮對(duì)重癥SLE患者的治療作用,其安全性好,為重癥SLE的治療提供了一個(gè)低毒、高效的新途徑,但CD20單克隆抗體對(duì)重癥SLE患者的遠(yuǎn)期療效及對(duì)復(fù)發(fā)率的影響尚需要增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以及做進(jìn)一步觀察。

    [1]楊桂鮮,潘麗萍,周巧艷,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植輔助治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,45(2):338-341.

    [2]Yildirim-Toruner C,Diamond B.Current and novel therapeutics in the treantmen of systemiclupus erythematosus[J].J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):303-312.

    [3]谷聯(lián)清,陳文莉.系統(tǒng)性紅斑狼瘡靶向治療進(jìn)展[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,35(1):160-164.

    [4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南(草案)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7(8):508-513.

    [5]陳德寶,萬(wàn)汝根,樓永剛,等.血漿置換治療35例重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效[J].臨床血液學(xué)雜志, 2012,25(4):218-220.

    [6]楊桂鮮,潘麗萍,宋薇,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2014,30(5):735-737.

    [7]王博玉.利妥昔單抗在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用[J].河北醫(yī)藥,2013,35(23):3620-3622.

    [8]Thatayatikom A,White AJ.Rituximab:a promising therapy in systemic lupus erythematosus[J]. Autoimmunity Reviews,2006,5(1):18-24.

    [9]Robak T.Emerging monoclonal antibodies and related agents for the treatment of chronic lymphocytic leukemia[J].Future Oncol,2013,9(1): 69-91.

    [10]易亮,孫璨,林遐,等.抗CD20單抗治療難治性重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2014, 43(1):63-65.

    [11]鄧承蓮,鄒佳,宋海峰.抗CD20治療性單克隆抗體的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2013,48(10):1515-1520.

    [12]Lo MS,Tsokos GC.Treatment of systemic lupus erythematosus:new advances in targeted therapy[J]. Ann N Y Acad Sci,2012,1247(1):138-152.

    [13]陳華,蘇金梅,王遷,等.小劑量利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡或干燥綜合征合并血小板減少癥:長(zhǎng)期隨訪研究[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2013,7(2):139-145.

    [14]Lan L,Han F,Chen JH.Efficacy and safety of rituximab therapy for systemic lupus erythe matosus:a systematic review and meta-analysis [J].J Zhejiang Univ Sci B,2012,13(9):731-744.

    [15]陳炅,尹筍君.治療性單克隆抗體的作用靶點(diǎn)及臨床應(yīng)用概述[J].中國(guó)藥師,2013,16(12):1930-1933.

    Clinical value of Anti-CD20 monoclonal antibodies in treatment of severe systemic lupus erythematosus/

    SHE Ruo-nan, LI Bo, TAN Jin-hui, et al//
    China Medical Equipment, 2014,11(11):126-129.

    Objective: To investigate the the clinical curative effect of anti-CD20 monoclonal antibodies in the treatment of severe systemic lupus erythematosus (SLE). Methods: 66 patients with severe SLE were randomly divided into treatment group (36 cases) and control group (30 cases), all the patients were treated with anti CD20 monoclonal antibodies and immune inhibitors based on glucocorticoid pulse therapy. Compared the erythrocyte sedimentation rate(ESR), C reactive protein(CRP), mmunoglobulin (IgG, IgA, IgM), complement (C3, C4) , its antibody (ANA, ds-DNA) related indicators and the total efficiency between the two groups. Results: The number of B lymphocytes in peripheral blood at week 2 after treatment of the treatment group was lower than that of the control grou(t=13.167, P<0.05); ESR, CRP, immunoglobulin, ANA, ds-DNA, urinary protein and SLE disease activity index(SLEDAI) at week12 after treatment of the treatment group were lower than those of the control group, there was no significant difference in IgA, IgM and complement C4 compared with the control group(t=0.955, t=1.769, t=1.070; P>0.05), complement C3 level of the treatment group was higher than that of the control group, the total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(x2=5.390, P<0.05). Conclusion: CD20 monoclonal antibodies can improve the clinical efficacy in patients with severe SLE, it has an advantage of good safety.

    Systemic lupus erythematosus systemic lupus erythematosus; Anti CD-20 monoclonal antibody; B lymphocyte

    10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.11.047

    1672-8270(2014)11-0126-04

    R733.4

    A

    佘若男,女,(1984- ),研究生,主治醫(yī)師。深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,從事風(fēng)濕免疫臨床診治工作。

    2014-06-30

    ①深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 廣東 深圳 518000

    ②深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)腎內(nèi)科 廣東 深圳 518000

    [First-author’s address]Department of Rheumatology, Department of Nephrology, The People’s Hospital of Longhua district, Guangdong Shenzhen 518000, China.

    猜你喜歡
    紅斑狼瘡單克隆補(bǔ)體
    “補(bǔ)體法”在立體幾何解題中的妙用
    系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點(diǎn)
    補(bǔ)體因子H與心血管疾病的研究進(jìn)展
    抗dsDNA抗體、補(bǔ)體C3及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損傷的臨床意義
    單克隆抗體在新型冠狀病毒和其他人冠狀病毒中的研究進(jìn)展
    流感患兒血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的檢測(cè)意義
    抗HPV18 E6多肽單克隆抗體的制備及鑒定
    伴脫發(fā)的頭皮深在性紅斑狼瘡并發(fā)干燥綜合征一例
    TSH受體單克隆抗體研究進(jìn)展
    單克隆抗體制備的關(guān)鍵因素
    看片在线看免费视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 成人三级黄色视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 岛国在线免费视频观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 超碰成人久久| 国产视频一区二区在线看| 熟女电影av网| 欧美在线黄色| 国产伦人伦偷精品视频| 性欧美人与动物交配| 国产99久久九九免费精品| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久久欧美精品欧美久久欧美| 天天添夜夜摸| 亚洲成a人片在线一区二区| 精品第一国产精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 可以在线观看的亚洲视频| 最好的美女福利视频网| 国产精品亚洲一级av第二区| 丰满的人妻完整版| 久久精品91无色码中文字幕| 一本精品99久久精品77| 欧美性长视频在线观看| 在线观看一区二区三区| 亚洲五月天丁香| 成人亚洲精品av一区二区| 国产伦一二天堂av在线观看| 美女大奶头视频| 听说在线观看完整版免费高清| 成人av在线播放网站| 国产成人av激情在线播放| 在线观看免费视频日本深夜| 又粗又爽又猛毛片免费看| 中文资源天堂在线| 美女免费视频网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲专区字幕在线| 黄色成人免费大全| 日韩免费av在线播放| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 免费在线观看完整版高清| 国产精品爽爽va在线观看网站| 老鸭窝网址在线观看| 久久性视频一级片| 99精品久久久久人妻精品| 国产真实乱freesex| 免费观看人在逋| 90打野战视频偷拍视频| videosex国产| 黄频高清免费视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲免费av在线视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 午夜福利高清视频| 免费高清视频大片| 午夜老司机福利片| 亚洲av成人一区二区三| 757午夜福利合集在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 丰满人妻一区二区三区视频av | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 精品午夜福利视频在线观看一区| 在线国产一区二区在线| 亚洲熟女毛片儿| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 欧美最黄视频在线播放免费| 婷婷精品国产亚洲av| 91字幕亚洲| 亚洲美女视频黄频| 一区福利在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 美女免费视频网站| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲18禁久久av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧美zozozo另类| 一本一本综合久久| 亚洲人成电影免费在线| 婷婷丁香在线五月| 麻豆一二三区av精品| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 色在线成人网| 两个人免费观看高清视频| 国产高清有码在线观看视频 | 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日本三级黄在线观看| 一区二区三区国产精品乱码| 久久久久久免费高清国产稀缺| 色在线成人网| АⅤ资源中文在线天堂| 欧美日韩精品网址| 亚洲在线自拍视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 中文字幕av在线有码专区| 女人被狂操c到高潮| 欧美大码av| 黑人操中国人逼视频| 日韩中文字幕欧美一区二区| 哪里可以看免费的av片| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 可以在线观看毛片的网站| 大型黄色视频在线免费观看| 久久久国产精品麻豆| aaaaa片日本免费| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲激情在线av| 男插女下体视频免费在线播放| 久久久精品大字幕| 午夜影院日韩av| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久久久久久久免费视频了| 欧美日本亚洲视频在线播放| 69av精品久久久久久| 国产久久久一区二区三区| 欧美成人午夜精品| 九九热线精品视视频播放| 夜夜夜夜夜久久久久| 成人国产综合亚洲| 日韩三级视频一区二区三区| 婷婷丁香在线五月| 免费在线观看影片大全网站| 日韩欧美免费精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲成人久久性| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 欧美丝袜亚洲另类 | 日韩精品青青久久久久久| 久久中文字幕一级| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久久水蜜桃国产精品网| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本黄色视频三级网站网址| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲人成网站高清观看| 在线视频色国产色| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美日韩国产亚洲二区| 18禁国产床啪视频网站| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲电影在线观看av| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美成人免费av一区二区三区| 小说图片视频综合网站| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产人伦9x9x在线观看| 男人舔奶头视频| 欧美成人性av电影在线观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 欧美又色又爽又黄视频| 午夜福利在线观看吧| 高潮久久久久久久久久久不卡| 成人国产一区最新在线观看| 十八禁人妻一区二区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲一区二区三区色噜噜| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 99久久精品热视频| 日韩欧美免费精品| 久久性视频一级片| 中出人妻视频一区二区| 中文字幕高清在线视频| 黄色 视频免费看| 午夜福利免费观看在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美日韩黄片免| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产高清videossex| 亚洲一区二区三区色噜噜| 叶爱在线成人免费视频播放| xxx96com| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲五月天丁香| 黄色毛片三级朝国网站| 18禁国产床啪视频网站| 婷婷丁香在线五月| 波多野结衣高清无吗| 日本 欧美在线| 国产激情偷乱视频一区二区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 日韩有码中文字幕| 亚洲专区国产一区二区| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲精品av麻豆狂野| 五月伊人婷婷丁香| 黄色片一级片一级黄色片| www日本在线高清视频| 岛国视频午夜一区免费看| 国产69精品久久久久777片 | 久久中文看片网| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 在线国产一区二区在线| 99精品欧美一区二区三区四区| 两人在一起打扑克的视频| 日韩国内少妇激情av| 宅男免费午夜| 欧美成人免费av一区二区三区| 三级国产精品欧美在线观看 | e午夜精品久久久久久久| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久久久久大精品| 91大片在线观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 最近最新免费中文字幕在线| 国产激情偷乱视频一区二区| 男女床上黄色一级片免费看| 在线播放国产精品三级| 午夜福利欧美成人| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 中文亚洲av片在线观看爽| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 99国产精品99久久久久| 十八禁网站免费在线| 欧美极品一区二区三区四区| 午夜福利在线在线| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美成人午夜精品| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 在线观看一区二区三区| 欧美黄色淫秽网站| 此物有八面人人有两片| 亚洲精品久久国产高清桃花| 99久久国产精品久久久| 欧美高清成人免费视频www| 在线观看一区二区三区| 国产成人欧美在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 久久精品成人免费网站| 一级毛片高清免费大全| 在线永久观看黄色视频| 国产成人欧美在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 国模一区二区三区四区视频 | 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲国产精品成人综合色| 丁香六月欧美| 亚洲男人天堂网一区| 女人被狂操c到高潮| 成人av一区二区三区在线看| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产乱人伦免费视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 伦理电影免费视频| 国产三级在线视频| 欧美成狂野欧美在线观看| www日本在线高清视频| 亚洲无线在线观看| 少妇的丰满在线观看| 日韩免费av在线播放| 国产成人影院久久av| 亚洲欧美日韩东京热| 十八禁网站免费在线| svipshipincom国产片| 亚洲美女黄片视频| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品久久久久久久电影 | 淫秽高清视频在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 久久久久久久久久黄片| 日韩欧美国产在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国内揄拍国产精品人妻在线| 成人亚洲精品av一区二区| 国产av在哪里看| 麻豆成人午夜福利视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 日本a在线网址| 久久 成人 亚洲| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美极品一区二区三区四区| 国产一区二区在线观看日韩 | 一夜夜www| 窝窝影院91人妻| 婷婷六月久久综合丁香| 1024手机看黄色片| www.精华液| 一个人免费在线观看电影 | 99国产综合亚洲精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美日韩国产亚洲二区| 色噜噜av男人的天堂激情| 日日干狠狠操夜夜爽| 午夜成年电影在线免费观看| 动漫黄色视频在线观看| 床上黄色一级片| 可以在线观看的亚洲视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲自拍偷在线| 精品免费久久久久久久清纯| 中文在线观看免费www的网站 | 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 免费在线观看黄色视频的| 久久久久久久久中文| 欧美又色又爽又黄视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 成人18禁在线播放| 麻豆久久精品国产亚洲av| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 两个人免费观看高清视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产三级中文精品| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 12—13女人毛片做爰片一| 一级a爱片免费观看的视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产真人三级小视频在线观看| 久久这里只有精品中国| АⅤ资源中文在线天堂| 一级作爱视频免费观看| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 高清毛片免费观看视频网站| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 欧美成人性av电影在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产1区2区3区精品| 男女午夜视频在线观看| 国产精品 国内视频| 欧美一级毛片孕妇| 99国产精品一区二区三区| 丁香欧美五月| 亚洲七黄色美女视频| 久久久国产成人免费| 欧美一级a爱片免费观看看 | 十八禁人妻一区二区| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 床上黄色一级片| 女人被狂操c到高潮| 日本黄大片高清| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲自拍偷在线| 18禁美女被吸乳视频| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲电影在线观看av| АⅤ资源中文在线天堂| av福利片在线| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 男人舔奶头视频| 成在线人永久免费视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 日韩中文字幕欧美一区二区| avwww免费| 五月伊人婷婷丁香| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲国产精品sss在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 久99久视频精品免费| 看片在线看免费视频| 亚洲电影在线观看av| 丝袜美腿诱惑在线| 精品欧美国产一区二区三| 超碰成人久久| 国产精品久久久av美女十八| 日本免费a在线| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 男人舔女人下体高潮全视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 一本大道久久a久久精品| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 十八禁人妻一区二区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲熟妇熟女久久| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 熟女电影av网| 大型av网站在线播放| 在线观看舔阴道视频| 天堂√8在线中文| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久久久九九精品影院| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产亚洲精品第一综合不卡| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美三级亚洲精品| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产熟女xx| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产av一区二区精品久久| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美+亚洲+日韩+国产| 1024手机看黄色片| 熟女电影av网| 一级片免费观看大全| 在线观看舔阴道视频| 久久久久久国产a免费观看| 黄色a级毛片大全视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 精品久久久久久久久久免费视频| 国产成人啪精品午夜网站| 不卡av一区二区三区| 岛国在线免费视频观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 黄频高清免费视频| 波多野结衣巨乳人妻| 精华霜和精华液先用哪个| 桃红色精品国产亚洲av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久中文看片网| 亚洲男人的天堂狠狠| 两个人的视频大全免费| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲av成人一区二区三| 免费高清视频大片| 性欧美人与动物交配| 精品人妻1区二区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 欧美乱色亚洲激情| 日本 av在线| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 18禁美女被吸乳视频| 一本综合久久免费| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲第一电影网av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 99热6这里只有精品| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 日韩av在线大香蕉| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产精品爽爽va在线观看网站| 窝窝影院91人妻| 欧美黄色片欧美黄色片| 正在播放国产对白刺激| 国产av不卡久久| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 757午夜福利合集在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日本免费一区二区三区高清不卡| 无人区码免费观看不卡| 国产三级在线视频| 伦理电影免费视频| 色综合站精品国产| 亚洲一区中文字幕在线| 桃红色精品国产亚洲av| 99国产极品粉嫩在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 免费在线观看完整版高清| 精品国内亚洲2022精品成人| 黄频高清免费视频| 亚洲熟女毛片儿| 热99re8久久精品国产| 国产三级在线视频| 级片在线观看| 91成年电影在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产私拍福利视频在线观看| 中文字幕久久专区| 性色av乱码一区二区三区2| 一级黄色大片毛片| 青草久久国产| 午夜影院日韩av| 日本在线视频免费播放| 国产三级黄色录像| 婷婷亚洲欧美| 成人av在线播放网站| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产成人aa在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 午夜成年电影在线免费观看| 国产精品久久久久久精品电影| svipshipincom国产片| 丰满人妻一区二区三区视频av | 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 无限看片的www在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 天堂影院成人在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 黄色视频不卡| 波多野结衣巨乳人妻| 黄片小视频在线播放| 国产99久久九九免费精品| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲七黄色美女视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 成人欧美大片| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 国产三级在线视频| 性欧美人与动物交配| 成人三级黄色视频| 人妻久久中文字幕网| av欧美777| 日本三级黄在线观看| 午夜免费观看网址| 久久国产精品人妻蜜桃| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 男女视频在线观看网站免费 | 他把我摸到了高潮在线观看| 色综合婷婷激情| 日韩av在线大香蕉| 男人舔女人的私密视频| 日本在线视频免费播放| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 老司机午夜十八禁免费视频| 久久亚洲精品不卡| 欧美最黄视频在线播放免费| 色播亚洲综合网| 成人特级黄色片久久久久久久| bbb黄色大片| avwww免费| 男男h啪啪无遮挡| 免费看十八禁软件| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲成人久久性| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 久久久久久大精品| 国产精品亚洲一级av第二区| 女人被狂操c到高潮| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 丝袜人妻中文字幕| 无遮挡黄片免费观看| 国产av一区在线观看免费| av在线天堂中文字幕| 欧美三级亚洲精品| 特大巨黑吊av在线直播| 国产三级黄色录像| 日本成人三级电影网站| 国产日本99.免费观看| 亚洲av美国av| 岛国在线观看网站| 在线观看免费午夜福利视频| 在线永久观看黄色视频| 欧美乱色亚洲激情| 在线观看日韩欧美| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 最近在线观看免费完整版| 午夜a级毛片| 看免费av毛片| 精品久久久久久久末码| 亚洲乱码一区二区免费版| 两个人看的免费小视频| 国产精品精品国产色婷婷| 精品不卡国产一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲专区国产一区二区| 欧美3d第一页| 亚洲精品粉嫩美女一区| 女同久久另类99精品国产91| 国产亚洲欧美98| 老汉色av国产亚洲站长工具| 激情在线观看视频在线高清| 国产麻豆成人av免费视频| 18禁国产床啪视频网站| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 一进一出抽搐动态| 国产精品,欧美在线| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 最近在线观看免费完整版| 99久久精品热视频| 特级一级黄色大片| 日本一区二区免费在线视频| 宅男免费午夜| 婷婷亚洲欧美| e午夜精品久久久久久久| 变态另类丝袜制服| 国产精品亚洲一级av第二区| 91麻豆av在线| 中文字幕熟女人妻在线| 久久婷婷成人综合色麻豆| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 一二三四社区在线视频社区8| av福利片在线观看|