不同劑量非布司他與別嘌呤醇對高尿酸血癥伴痛風患者可溶性細胞間黏附分子1影響的對比觀察

沈 赟，金 星，陶 沙，蔣蘭蘭，吳錦丹

細胞黏附因子1(ICAM-1)是激活炎性反應的重要因子，可溶性細胞間黏附分子1(sICAM-1)的表達與ICAM-1一致，可介導炎性細胞黏附，促進炎性反應，血清sICAM-1水平可反映機體炎癥狀態(tài)。近年研究表明，高尿酸血癥在某種程度上也是一種炎性反應[1]。傳統(tǒng)降尿酸藥別嘌呤醇除能降低尿酸外，還可改善高尿酸血癥患者血管內皮功能[2-3]。非布司他作為一種新型降尿酸藥物，其降尿酸療效已得到臨床肯定，但有關非布司他對高尿酸血癥伴痛風患者炎性反應影響的研究報道較少。本研究通過對比不同劑量非布司他與別嘌呤醇對高尿酸血癥伴痛風患者血清sICAM-1水平的影響，旨在探討其抗炎作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6—10月在

表1 3組患者一般資料比較

注：*為χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

我院門診就診的高尿酸血癥伴痛風(緩解期)患者60例，均符合以下入選標準：(1)年齡18～70歲；(2)血清尿酸水平≥480 μmol/L；(3)既往有痛風發(fā)作史，并符合美國風濕病學院(ACR)制定的急性痛風關節(jié)炎診斷標準；(4)簽署知情同意書并能遵守研究方案要求。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A組、B組、C組，每組20例，3組患者性別、年齡、體質量、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖及高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病、前列腺增生發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 A組患者服用40 mg非布司他片(南京海辰藥業(yè)有限公司研制)，1片/次，1次/d；B組患者服用80 mg非布司他片(南京海辰藥業(yè)有限公司研制)，1片/次，1次/d；C組患者服用300 mg別嘌呤醇片(上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司生產)，1片/次，3次/d。3組患者均連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標 3組患者分別于治療前及治療12周、治療24周時抽取清晨空腹靜脈血3 ml，1 200×g離心5 min分離血清，置于-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測各組患者血清sICAM-1水平。同時記錄3組患者治療過程中的不良反應。

2 結果

2.1 血清sICAM-1水平 組內比較，3組患者治療前及治療12周、治療24周時血清sICAM-1水平間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，3組患者治療前及治療12周、治療24周時血清sICAM-1水平間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

Table2 Comparison of serum sICAM-1 level in the three groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療12周治療24周A組20551±197394±120?342±120?B組20576±138443±155?338±152?C組20577±136425±98?380±111?F值271028712587P值007900700090

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 血清尿酸水平 組內比較，3組患者治療前及治療12周、治療24周時血清尿酸水平間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，3組患者治療前及治療12周、治療24周時血清尿酸水平間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

Table3 Comparison of serum uric acid level in the three groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療12周治療24周A組20629±96414±143?427±161?B組20594±86342±168?392±192?C組20664±85350±110?393±134?F值21041689P值013501970753

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 不良反應 A組出現(xiàn)1例轉氨酶升高，1例性欲減退；B組出現(xiàn)2例轉氨酶升高，1例肌酐升高，1例左上腹痛；C組出現(xiàn)3例轉氨酶升高；3組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.784，P=0.676)。

2.4 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血清sICAM-1水平與血清尿酸水平呈正相關(r=0.248，P=0.007)，與SBP(r=-0.032，P=0.730)、DBP(r=-0.175，P=0.057)等無直線相關性。

3 討論

近年來，隨著高尿酸血癥發(fā)病率的升高，其與心血管疾病的關系已成為研究熱點，越來越多的研究顯示高尿酸血癥和心血管疾病密切相關，是促進動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的危險因素之一[4]。高尿酸通過抑制一氧化氮合成、促進活性氧簇產生、引起炎性反應而損傷血管內皮細胞。在降低尿酸的同時改善炎性反應已成為臨床治療追求的目標。別嘌呤醇作為降尿酸治療的經典藥物，已被證明其對機體內皮功能有改善作用[2-3]。非布司他作為新型降尿酸藥物，由于其較別嘌呤醇有更好的降尿酸效果而受到關注[5]，至于其對機體炎性反應的影響目前報道較少。本研究通過對比不同劑量非布司他與別嘌呤醇對高尿酸血癥伴痛風患者血清sICAM-1的水平，探討其抗炎作用。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族成員，由ICAM-1通過蛋白酶裂解作用脫落產生，是介導白細胞與內皮細胞黏附的主要因子，其可增強白細胞與血管內皮間的黏附力，導致血管內皮損傷，同時可作為淋巴細胞功能抗原1的配體在各種免疫細胞介導的炎性反應中發(fā)揮重要作用[6]。機體在正常情況下，血管內皮細胞低水平、持續(xù)表達sICAM-1，炎性細胞因子可誘導sICAM-1的表達。目前研究表明，在炎癥、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)、器官移植排斥反應、某些腫瘤及動脈粥樣硬化等病理狀態(tài)下，血清sICAM-1升高；且sICAM-1的表達與血清尿酸水平密切相關，尿酸鹽微結晶可損傷血管內皮細胞而使血清sICAM-1水平升高[7-8]。細胞間黏附是免疫性炎性細胞聚集和發(fā)揮作用的前提，也是免疫性炎性細胞導致組織損傷的基礎，因此，sICAM-1可作為心血管內皮損傷的標志物。

本研究結果顯示，3組患者經治療后，血清sICAM-1、尿酸水平均較治療前降低，但組間血清sICAM-1、尿酸水平比較無明顯差異；Pearson相關分析結果顯示，血清sICAM-1水平與尿酸水平呈正相關。表明40 mg非布司他、80 mg非布司他與別嘌呤醇一樣，均可在降低高尿酸血癥伴痛風患者血清尿酸水平的同時降低血清sICAM-1水平，可能對改善炎癥狀態(tài)、保護血管內皮細胞功能起著積極的作用。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，而高尿酸血癥伴痛風患者的炎性反應涉及多種影響因素，sICAM-1只是血管內皮損傷的標志物之一，非布司他降尿酸和改善炎癥狀態(tài)的最佳劑量、作用機制等還有待于進一步研究。

1 Lyngdoh T，Marques-Vidal P，Paccaud F，et al.Elevated serum uric acid is associated with high circulating inflammatory cytokines in the population-based Colaus study[J].PLoS One，2011，6(5)：e19901.

2 Baker JF，Krishnan E，Chen L，et al.Serum uric acid and cardiovascular disease：recent developments，and where do they leave us？[J].Am J Med，2005，118(8)：816-826.

3 George J，Carr E，Davies J，et al.High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid[J].Circulation，2006，114(23)：2508-2516.

4 Jin YL，Zhu T，Xu L，et al.Uric acid levels，even in the normal range，are associated with increased cardiovascular risk：the Guangzhou Biobank Cohort Study[J].Int J Cardiol，2013，168(3)：2238-2241.

5 Schumacher HR Jr，Becker MA，Wortmann RL，et al.Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout：a 28-week，phase Ⅲ，randomized，double-blind，parallel-group trial[J].Arthritis Rheum，2008，59(11)：1540-1548.

6 Galley HF，Webster NR.Physiology of the endothelium[J].Br J Anaesth，2004，93(1)：105-113.

7 Nguyen QM，Srinivasan SR，Xu JH，et al.Distribution and cardiovascular risk correlates of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in asymptomatic young adults from a biracial community：the Bogalusa Heart Study[J].Ann Epidemiol，2010，20(1)：53-59.

8 Ozturk B，Kuscu F，Tutuncu E，et al.Evaluation of the association of serum levels of hyaluronic acid，sICAM-1，sVCAM-1，and VEGF-A with mortality and prognosis in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever[J].J Clin Virol，2010，47(2)：115-119.