三分之一常規(guī)劑量光敏劑維替泊芬聯(lián)合光動(dòng)力療法治療急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變多中心臨床效果觀察

黨維華，于沛濤，劉寧寧，王冠晶，呂 玲

中心性漿液性脈胳膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)是一種主要影響黃斑區(qū)、以眼底視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層局限性漿液性脫離為特點(diǎn)的黃斑疾病。既往認(rèn)為CSC是大部分患者可在3～6個(gè)月自愈的自限性疾病，其病理機(jī)制尚不完全清楚，1/3～1/2會(huì)復(fù)發(fā)，其中5%視力嚴(yán)重受損[1]，甚至造成永久性視力喪失[2]。CSC多發(fā)于中青年男性，其是社會(huì)生活的主要人群，許多患者強(qiáng)烈要求盡快恢復(fù)視力。全劑量維替泊芬聯(lián)合光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT)是治療慢性CSC有效并減少復(fù)發(fā)的新方法[3]，但全劑量維替泊芬產(chǎn)生治療區(qū)域的色素上皮細(xì)胞大片萎縮、脈絡(luò)膜嚴(yán)重缺血、繼發(fā)新生血管等并發(fā)癥多有報(bào)道[4]，調(diào)整PDT參數(shù)、降低光敏劑維替泊芬劑量是探索保持療效降低不良反應(yīng)的方法之一，該方法在治療慢性CSC中取得滿意臨床結(jié)果[5]。有報(bào)道1/3常規(guī)劑量光敏劑維替泊芬聯(lián)合PDT為最低安全有效劑量[3]，因此，本研究采用1/3常規(guī)劑量光敏劑維替泊芬聯(lián)合PDT治療急性CSC，治療后觀察6個(gè)月，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年10月—2012年10月經(jīng)眼底散瞳、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)檢查確診急性CSC，病程2個(gè)月以內(nèi)，視力逐步下降，黃斑中心凹或旁中心凹區(qū)域病灶，盡快恢復(fù)視力愿望強(qiáng)烈的患者，并同意治療方法，簽署知情同意書，愿意配合隨訪。共選取90例(90眼)，其中沈陽醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院12例(12眼)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院46例(46眼)，沈陽市第四人民醫(yī)院32例(32眼)；其中男77例，女13例；年齡28～52歲，平均35.3歲；視力0.11～0.60，平均0.28。OCT檢查均顯示神經(jīng)上皮漿液性脫離，F(xiàn)FA可見典型的一點(diǎn)或數(shù)點(diǎn)炊煙樣噴出或墨漬樣滲漏，患眼均初次發(fā)生并未經(jīng)任何治療，無糖尿病、高血壓、眼內(nèi)手術(shù)史。

1.2 方法 1/3常規(guī)劑量維替泊芬(2 mg/m2)聯(lián)合PDT治療。所有患者治療前測(cè)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA),常規(guī)行OCT、FFA檢查。治療前用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(美多麗，日本參天制藥株式會(huì)社)充分?jǐn)U瞳，維替泊芬(瑞士諾華制藥公司)按使用劑量溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液稀釋至30 ml，暗室中利用注射泵經(jīng)肘靜脈10 min以3 ml/min速率完成推注，開始注藥5 min后用光照強(qiáng)度600 mW/cm2波長(zhǎng)689 nm半導(dǎo)體激光儀照射83 s，能量50 J/cm2。治療后48 h內(nèi)嚴(yán)格避光。治療后1周和1、3、6個(gè)月行BCVA和OCT檢查，治療后1個(gè)月行FFA檢查。比較治療前后BCVA、視網(wǎng)膜下積液面積、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CFT)，觀察不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前、治療后1周、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月BCVA、視網(wǎng)膜下積液面積、CFT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，治療后1周、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月較治療前BCVA升高，視網(wǎng)膜下積液面積減少、CFT變薄，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月較治療后1周BCVA升高，視網(wǎng)膜下積液面積減少、CFT變薄，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月上述3個(gè)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 不良反應(yīng) 未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)退出治療患者，隨訪6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和病情惡化，未發(fā)現(xiàn)如色素上皮細(xì)胞大片萎縮、脈絡(luò)膜嚴(yán)重缺血、繼發(fā)新生血管等明顯并發(fā)癥。

Table1 Comparison of observation indicators before and after treatment

BCVA視網(wǎng)膜下積液面積(mm2)CFT(mm)治療前028±015 068±035 392±93 治療后1周064±016? 032±023? 297±28? 治療后1個(gè)月083±021?△018±015?△202±31?△治療后3個(gè)月089±019?△005±006?△199±24?△治療后6個(gè)月088±018?△003±003?△199±22?△F值124181116115730P值 0000 0000 0000

注：BCVA=最佳矯正視力，CFT=黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度；與治療前比較，*P<0.05；與治療后1周比較，△P<0.05

本研究背景

光動(dòng)力療法治療脈絡(luò)膜新生血管技術(shù)較為成熟，并制定了光敏劑維替泊芬治療參數(shù)指南，指南中規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)劑量維替泊芬為6 mg/m2。光動(dòng)力療法治療中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變目前仍處于探索階段，已有報(bào)道指出標(biāo)準(zhǔn)劑量維替泊芬產(chǎn)生繼發(fā)新生血管等并發(fā)癥，因此探索低劑量維替泊芬有效性及安全性非常必要。

3 討論

CSC病因至今尚不明確，發(fā)病機(jī)制不完全清楚，其主要臨床表現(xiàn)為視物變形、眼前黑影、視力下降等并延續(xù)數(shù)月，部分患者遷延不愈。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與局部脈絡(luò)膜循環(huán)異常相關(guān)，是脈絡(luò)膜血管通透性增高和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能受損兩者共同作用，使液體在視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞層下聚集，最終突破視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞層滲出到視網(wǎng)膜間隙形成漿液性神經(jīng)上皮層脫離[4]，更準(zhǔn)確的病理生理解釋還需要更多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。急性CSC是否需要治療目前仍有爭(zhēng)議，而上述滲出液體長(zhǎng)期浸泡視網(wǎng)膜細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，會(huì)使其發(fā)生細(xì)胞功能紊亂和細(xì)胞代謝紊亂，以致即使視細(xì)胞外節(jié)正常定向性生理嵌合連接小帶在解剖學(xué)上復(fù)位，視細(xì)胞及其代謝功能仍不能恢復(fù)到正常，因此，盡快使視網(wǎng)膜下滲出液體被吸收，以減少視細(xì)胞及其代謝功能的損傷。隨著新治療方法的不斷出現(xiàn)，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為急性CSC應(yīng)早期進(jìn)行積極治療，保護(hù)黃斑區(qū)視功能[2]，尤其是希望盡快恢復(fù)視力的中青年人群。

藥物治療包括乙酰唑胺、維生素、非甾體抗炎藥等對(duì)CSC均無明確療效，而激光光凝尚不能減少復(fù)發(fā)及防止進(jìn)展，且可能造成視野持續(xù)暗點(diǎn)、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞功能缺陷、發(fā)生脈絡(luò)膜新生血管(CNV)風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。PDT最初在CNV治療中應(yīng)用，但其作用機(jī)制并不完全明確，可能機(jī)制是光敏劑注射后8～15 min選擇性積聚于富含低密度脂蛋白受體細(xì)胞和組織中，用689 nm波長(zhǎng)激光照射后，減少脈絡(luò)膜血管充血，降低高滲透壓，從而滲出減少。近期研究PDT在治療慢性CSC中取得非常好的效果[4-6]，其作用機(jī)制應(yīng)與PDT使脈絡(luò)膜血管重建，從而減少CSC脈絡(luò)膜滲出、視網(wǎng)膜下滲出液體，降低血管通透性達(dá)到治療CSC原發(fā)病變作用有關(guān)。

本研究采用1/3常規(guī)劑量光敏劑維替泊芬靜脈推注，開始推注5 min后行PDT，結(jié)果顯示，治療后1周、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月較治療前BCVA升高，治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月較治療后1周BCVA升高，治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月比較無差異，說明經(jīng)PDT治療后1個(gè)月內(nèi)視力即恢復(fù)并且穩(wěn)定。治療后1周、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月較治療前視網(wǎng)膜下積液面積減少，與鄒玉凌等[7]研究結(jié)果一致，說明經(jīng)PDT治療急性CSC，能減少脈絡(luò)膜血管滲漏，改善癥狀。治療后1周、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月較治療前CFT變薄，治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月較治療后1周CFT變薄，治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月比較無差異，與Maruko等[8]研究結(jié)果基本一致。CFT與視力水平相關(guān)，說明經(jīng)1/3常規(guī)劑量光敏劑維替泊芬聯(lián)合PDT治療急性CSC，提高并穩(wěn)定視力。所有治療者無因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出，隨訪6個(gè)月期間未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和病情惡化患者，未發(fā)現(xiàn)如色素上皮細(xì)胞大片萎縮、脈絡(luò)膜嚴(yán)重缺血、繼發(fā)新生血管等明顯并發(fā)癥。

PDT治療黃斑中心凹下CNV技術(shù)較成熟，PDT治療CSC目前仍處于探索階段。本研究證明1/3常規(guī)劑量光敏劑維替泊芬聯(lián)合PDT治療急性CSC，能減少脈絡(luò)膜血管滲漏，改善癥狀，提高并穩(wěn)定視力，短期內(nèi)臨床療效良好，安全性高，但本研究隨訪6個(gè)月隨訪時(shí)間尚短，有研究報(bào)道治療后6個(gè)月開始有可能會(huì)反彈[6]。因此，治療后6個(gè)月仍需繼續(xù)觀察，加強(qiáng)隨訪。同時(shí)，本研究采用激光能量為50 J/cm2，Shin等[9]報(bào)道激光能量25 J/cm2(半量)與50 J/cm2可取得相當(dāng)療效并提高安全性，這是下一步研究的方向。

1 雷春濤,樊映川,趙轉(zhuǎn)好,等.半量維替泊芬光動(dòng)力療法治療黃斑區(qū)中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的觀察[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2012,30(2):149-151.

2 Klatt C,Saeger M,Oppermann T,et al.Selective retina therapy for acute central serous chorioretinopathy[J].Br J Ophthalmol,2011,95(1):83-88.

3 戴元敏,李毓敏.PDT治療中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的臨床進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2012,30(11):1265-1268.

4 黎蕾,袁非,徐格致,等.光動(dòng)力療法治療慢性或復(fù)發(fā)性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[J].中華眼科雜志,2012,48(2):106-113.

5 鄒玉凌,游志鵬.1/3劑量維替泊芬光動(dòng)力療法治療慢性CSC的遠(yuǎn)期療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2013,31(4):460-463.

6 曾婧,閏媛媛,丁小燕,等.半劑量光動(dòng)力療法治療后慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者脈絡(luò)膜厚度變化分析[J].中華眼科雜志,2013,49(6):490-494.

7 鄒玉凌,游志鵬.中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的光動(dòng)力療法研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2012,30(11):1269-1271.

8 Maruko I,Iida T,Sugano Y,et al.One-year choroidal thickness results after photodynamic therapy for central serous chorioretinopathy[J].Retina,2011,31(9):1921-1927.

9 Shin JY,Woo SJ,Yu HG,et al.Comparison of efficacy and safety between half-fluence and full-fluence photodynamic therapy for chronic central serous chorioretinopathy[J].Retina,2011,31(1):119-126.