前列地爾和阿司匹林聯(lián)合硝苯地平治療雷諾綜合征的臨床療效觀察

劉啟茂,泮飛虎,龔桂紅

雷諾綜合征有原發(fā)性和繼發(fā)性之分,兩者的主要區(qū)別在于是否存在原發(fā)疾病，前者即原發(fā)性Raynaud綜合征,也稱(chēng)為雷諾病,一般無(wú)明顯基礎(chǔ)疾病,后者稱(chēng)為繼發(fā)性Raynaud綜合征,由已知疾病引起的動(dòng)脈痙攣而伴發(fā),其常見(jiàn)的病因有系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、動(dòng)脈粥樣硬化等。目前認(rèn)為前列腺素代謝、微循環(huán)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常是雷諾綜合征的病理生理基礎(chǔ)[1]。由于其可出現(xiàn)手指(足趾)皮膚對(duì)稱(chēng)性的蒼白、紫紺和潮紅性改變，當(dāng)手指蒼白、紫紺時(shí)，指端可有麻木、刺痛、發(fā)涼或感覺(jué)遲鈍，可伴有灼樣脹痛。出現(xiàn)這些癥狀時(shí)常引起患者的焦慮和緊張,影響生活質(zhì)量。本病治療相關(guān)的研究中外科手術(shù)和藥物治療兩方面比較多。嚴(yán)威等[2]曾報(bào)道一次性分節(jié)段切除腕部尺、橈動(dòng)脈外膜中交感神經(jīng)及手部指動(dòng)脈外膜中交感神經(jīng)術(shù)治療本病。本研究采用前列地爾脂微球注射液、阿司匹林腸溶片和硝苯地平片聯(lián)合用藥治療雷諾綜合征，觀察其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

表2 兩組患者治療前后冷水實(shí)驗(yàn)、握拳試驗(yàn)陽(yáng)性率及收縮期指動(dòng)脈血流峰值比較

Table2 Comparison of the positive rate of cool water and handgrip test,the fingers′ blood peak flow velocity in the heart beating period between control and treatment group

組別例數(shù)冷水試驗(yàn)(+)〔n(%)〕治療前 治療后握拳試驗(yàn)(+)〔n(%)〕治療前 治療后收縮期指動(dòng)脈血流峰值(x±s，cm/s)治療前 治療后對(duì)照組4040(100)35(87 5)39(97 5)34(87 2)31 28±6 2936 25±8 27治療組4040(100)8(20 0)38(95 0)9(22 5)32 51±7 3141 83±8 45χ2(t)值-38 950 3431 430 807?2 985?P值- 0 000 0 556 0 000 0 422 0 004

注：*為t值;-為無(wú)此項(xiàng)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2013年6月仙居縣人民醫(yī)院急診內(nèi)科診治的雷諾綜合征患者80例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組40例、治療組40例。對(duì)照組中男17例，女23例；年齡20～52歲；原發(fā)性21例，繼發(fā)性19例(分別繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡6例，慢性阻塞性肺疾病5例，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例，系統(tǒng)性硬化2例，皮肌炎2例)。治療組中男18例，女22例；年齡22～53歲；原發(fā)性20例，繼發(fā)性20例(分別繼發(fā)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎6例，慢性阻塞性肺疾病5例，腦梗死4例，系統(tǒng)性硬化3例，椎間盤(pán)突出癥2例)。兩組患者性別、年齡、疾病類(lèi)型具有均衡性。對(duì)照組和治療組均排除近半年到1年內(nèi)有血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重減少、消化道出血、血友病、凝血功能障礙、長(zhǎng)期服華法林抗凝治療等情況。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兩側(cè)手指陣發(fā)性對(duì)稱(chēng)性青紫、蒼白、變紅、皮膚干。遇冷或情緒激動(dòng)時(shí)易誘發(fā)，可通過(guò)激發(fā)試驗(yàn)檢查確診。且排除手足發(fā)紺癥。激發(fā)試驗(yàn)：(1)冷水試驗(yàn)：將手指浸入冷水1 min即可誘發(fā)該病發(fā)作；(2)握拳試驗(yàn)：兩手緊握拳頭1～2 min,在彎曲狀態(tài)下松開(kāi)手指，可出現(xiàn)上述癥狀。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予硝苯地平片10 mg/次，口服，3次/d，14 d為1個(gè)療程。治療組患者在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上給予前列地爾脂微球注射液(2 ml，10 μg/支)10 μg，加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中，靜脈滴注，1次/d；阿司匹林腸溶片100 mg口服,1次/d,14 d為1個(gè)療程。

1.4 觀測(cè)指標(biāo) 治療過(guò)程中嚴(yán)密觀察并記錄患者手指蒼白、青紫、變紅緩解時(shí)間，疼痛緩解時(shí)間，麻木緩解時(shí)間；治療前后冷水試驗(yàn)和握拳試驗(yàn)陽(yáng)性率；B超測(cè)定收縮期指動(dòng)脈血流峰值。治療前后用LBY-N6B型全功能自動(dòng)血液流變儀(北京普利生儀器有限公司)檢查，測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)：全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白原水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后癥狀緩解時(shí)間比較 治療后,治療組較對(duì)照組手指蒼白、青紫、變紅緩解時(shí)間，疼痛緩解時(shí)間，麻木緩解時(shí)間均縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

Table1 Comparison of the remission time of the symptoms and signs between control and treatment group

組別例數(shù)手指蒼白、青紫、變紅緩解時(shí)間疼痛緩解時(shí)間麻木緩解時(shí)間對(duì)照組405 4±1 96 4±1 56 1±1 8治療組403 8±1 14 7±0 93 7±1 1t值2 0322 0293 536P值<0 05<0 05<0 01

2.2 兩組患者治療前后冷水試驗(yàn)、握拳試驗(yàn)陽(yáng)性率及收縮期指動(dòng)脈血流峰值比較 治療前，兩組患者冷水試驗(yàn)、握拳試驗(yàn)陽(yáng)性率及收縮期指動(dòng)脈血流峰值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組較對(duì)照組冷水試驗(yàn)、握拳試驗(yàn)陽(yáng)性率降低，收縮期指動(dòng)脈血流峰值升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白原水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組較對(duì)照組全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低，紅細(xì)胞變形指數(shù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組2例出現(xiàn)上腹部不適、惡心,予雷尼替丁膠囊口服,甲氧氯普胺針肌肉注射后消失；治療組2例出現(xiàn)輸液部位靜脈稍紅,予硫酸鎂液外敷后消失。對(duì)照組和治療組均未發(fā)現(xiàn)有皮膚、牙齦出血或消化道出血等不良反應(yīng)。

3 討論

雷諾綜合征是一種末梢血管痙攣性疾病。該病可以是各種結(jié)締組織病的早期表現(xiàn)，尤其是系統(tǒng)性硬化。病因和發(fā)病機(jī)制存在爭(zhēng)議。黃冰等[3]認(rèn)為交感神經(jīng)活性過(guò)高是重要發(fā)病因素，曾報(bào)道神經(jīng)外科手術(shù)治療有一定療效。Bakst等[4]、Omole等[5]認(rèn)為動(dòng)脈血管壁病變導(dǎo)致末梢血管對(duì)寒冷、情緒壓力等刺激出現(xiàn)過(guò)度反應(yīng),先收縮后淤脹所致。目前認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常是本病的病理生理基礎(chǔ)[6]。典型的雷諾綜合征發(fā)作可分為3期：缺血期、缺氧期、充血期。有報(bào)道雷諾綜合征患者均存在血小板活性增強(qiáng)的高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮的損傷[7]。擴(kuò)血管及活血化瘀藥物早期干預(yù)能改善雷諾綜合征預(yù)后。目前對(duì)雷諾綜合征用硝苯地平片治療報(bào)道較多，而采用前列地爾、阿司匹林對(duì)本病的治療鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究采用前列地爾、阿司匹林聯(lián)合硝苯地平治療雷諾綜合征，治療后，治療組較對(duì)照組手指蒼白、青紫、變紅緩解時(shí)間，疼痛緩解時(shí)間，麻木緩解時(shí)間均縮短；冷水試驗(yàn)、握拳試驗(yàn)陽(yáng)性率降低；收縮期指動(dòng)脈血流峰值升高；同時(shí)血液流變學(xué)指標(biāo)全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低，紅細(xì)胞變形指數(shù)升高。硝苯地平是鈣拮抗劑。血管平滑肌的收縮受細(xì)胞內(nèi)Ca2+量的調(diào)控,其細(xì)胞內(nèi)鈣量主要來(lái)自鈣通道而內(nèi)流。鈣拮抗劑阻滯Ca2+的內(nèi)流，能舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。使用鈣拮抗劑,外周血管如指和趾動(dòng)脈可得到舒張，緩解痙攣，改善其血流[8]。此外，鈣拮抗劑有一定的抑制血小板聚集和增加紅細(xì)胞變形能力的作用。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of hemorheology indexes between control and treatment group

血栓烷A2是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是血小板內(nèi)環(huán)氧化酶的主要產(chǎn)物，可引起血小板變形，釋放顆粒和聚集，同時(shí)有很強(qiáng)的收縮血管的作用。阿司匹林可阻斷花生四烯酸生成血栓烷A2的代謝途徑，抑制血小板聚集，阻止血栓形成,對(duì)組織細(xì)胞的缺血再灌注損傷有明顯保護(hù)作用[9-10]。阿司匹林廣泛用于急性冠脈綜合征和缺血性腦卒中的防治。阿司匹林用于外周血管痙攣缺血性疾病的防治能起到和鈣拮抗劑良好的相加作用。

前列地爾脂微球注射液也稱(chēng)為前列腺素E1,是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性物質(zhì),是前列地爾脂微球載體制劑，即將前列地爾包封于0.2 μm的脂微球載體中,由于脂微球的包裹,前列地爾不易失活，降低了前列地爾的滅活率,減少了給藥劑量,延長(zhǎng)了藥效的持續(xù)時(shí)間,降低了對(duì)局部血管的刺激作用。由于前列地爾脂微球的保護(hù),減少了其在肺臟中的失活,從而延長(zhǎng)了藥效持續(xù)時(shí)間,最大限度地減輕了其對(duì)注射部位的刺激作用[11]。同時(shí)由于脂微球在體內(nèi)的定位效果,與普通前列腺素E1相比,藥效明顯增強(qiáng)。前列地爾脂微球注射液具有以下作用:能直接舒張血管平滑肌和抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素作用,降低外周血管阻力，調(diào)節(jié)前列環(huán)素(PGI2)和血栓素的平衡[12]；對(duì)全身的動(dòng)脈、靜脈的血管床都有擴(kuò)張作用；還可使阻塞性血管病變區(qū)域的血流增加。用該藥治療雷諾綜合征主要是針對(duì)其擴(kuò)張指和趾的動(dòng)靜脈，改善發(fā)作的指或趾區(qū)缺血區(qū)的血液供應(yīng)等作用。同時(shí)前列地爾脂微球注射液是一種溫和的血小板聚集抑制劑,前列地爾與阿司匹林相似機(jī)制通過(guò)抑制血小板釋放血栓烷A2，降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集性，改善微循環(huán)，防止動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)斑形成和改善神經(jīng)損害等作用[13]。有臨床研究中證實(shí)前列地爾有抑制血小板聚集，降低血液黏度、紅細(xì)胞聚集性，改善其變形能力從而改善血液流變學(xué)的作用,對(duì)末梢缺血明顯改善[13]。以上這些作用影響流體力學(xué)、有助于降低血管的外周阻力。另外，前列地爾除擴(kuò)張血管外，還有減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特殊保護(hù)功能[13]。前列地爾與阿司匹林、硝苯地平聯(lián)合使用能改善缺血指或趾的血流速度,改善末梢缺血區(qū)的血液供應(yīng)。

綜上所述，前列地爾、阿司匹林和硝苯地平聯(lián)合用藥治療雷諾綜合征能明顯改善指趾末梢的缺血癥狀，減輕患者痛苦，改善血流速度和多種血液黏度指標(biāo)，與單用硝苯地平比較，有顯著優(yōu)勢(shì)，且無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣。由于本研究樣本量有限以及對(duì)治療后長(zhǎng)期如3年乃至數(shù)年復(fù)發(fā)率組間比較數(shù)據(jù)尚未能得到，因此遠(yuǎn)期有待進(jìn)一步的研究。

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