百令膠囊治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病療效的系統(tǒng)評價

孟海陽，陳 杰，吳海燕，任 斌（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510080）

百令膠囊治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病療效的系統(tǒng)評價

孟海陽＊，陳 杰，吳海燕，任 斌#（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510080）

目的：系統(tǒng)評價百令膠囊治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）的療效。方法：計算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，收集百令膠囊治療穩(wěn)定期COPD的隨機(jī)對照試驗（RCT），對入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件對提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入6項RCT，共588例患者。Meta分析結(jié)果顯示，百令膠囊能改善穩(wěn)定期COPD患者第一秒用力呼氣容積[MD＝0.14，95%CI（0.04，0.25），P＝0.006]、動脈血氧分壓[MD＝3.59，95%CI（1.50，5.68），P＝0.001]、動脈二氧化碳分壓[MD＝－2.38，95%CI（－4.12，－0.63），P＝0.008]和6m in步行距離[MD＝49.59，95%CI（32.29，66.89），P＜0.000]，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：百令膠囊可以改善穩(wěn)定期COPD患者的動脈血?dú)庵笜?biāo)、肺功能指標(biāo)和運(yùn)動耐量水平。因本文納入研究較少，質(zhì)量不高，此結(jié)論還需要更多大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT證實(shí)。

百令膠囊；慢性阻塞性肺疾??；Meta分析；系統(tǒng)評價

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：mhy_m@qq.com

#通信作者：主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：renbinsys@sina.com

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及肺臟，但也可以引起全身的不良反應(yīng)效應(yīng)。COPD嚴(yán)重危害人類健康，影響患者的生命質(zhì)量，病死率較高，并給患者及其家庭以及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。COPD的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激、氧化/抗氧化失衡、氣道和肺部炎癥、感染、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及免疫失衡有關(guān)，其中炎癥是主要的發(fā)病機(jī)制[2]。百令膠囊主要成分是經(jīng)人工培養(yǎng)真菌菌種發(fā)酵而得到的冬蟲夏草，與天然蟲草有相似的化學(xué)成分。2005年版《中國藥典》記載，冬蟲夏草“補(bǔ)肺益腎，止血化痰；用于久咳虛喘，咳嗽咯血”，強(qiáng)調(diào)其在保肺益腎方面可起到重要作用。國外研究證明，百令膠囊能抑制大鼠脂多糖（LPS）/干擾素（INF）-γ誘導(dǎo)的炎癥模型中血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-12的表達(dá)，并對致敏大鼠肺灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞增多有明顯抑制作用[3]。也有臨床研究表明，百令膠囊可以降低穩(wěn)定期COPD患者血清TNF-α、IL-8、人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的水平[4]。但是，目前這類研究規(guī)模較小，循證證據(jù)不足[5]。因此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，評價百令膠囊治療穩(wěn)定期COPD患者的療效，以為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 單用或者聯(lián)用百令膠囊治療穩(wěn)定期COPD患者的隨機(jī)對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏方案或盲法，排除無對照組的研究。

1.1.2研究對象 符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007修訂版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)的處于穩(wěn)定期的COPD患者。排除合并其他基礎(chǔ)疾病的COPD患者。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用霧化吸入激素或支氣管擴(kuò)張劑、口服茶堿等常規(guī)治療，治療組使用百令膠囊+常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 含1個或1個以上下列指標(biāo)：①肺功能[第一秒用力呼氣容積（FEV1）]；②血?dú)夥治鯷動脈血氧分壓pbt（O2）、動脈血二氧化碳分壓pbt（CO2）]；③運(yùn)動耐量（6m in步行距離）。1.1.5 文獻(xiàn)語種 僅限中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“百令膠囊”等；英文檢索詞：“Bailing capsule”“Pulmonary disease”“Chronic obstructive pulmonary disease”等。檢索年限從建庫之日起至2013年9月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立閱讀所得文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否納入。由兩位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果，當(dāng)有分歧而難以確定時通過討論或由第三方介入決定是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane Handbook 5.0手冊推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否實(shí)施分配方案隱藏；（3）是否采用盲法；（4）是否存在缺失數(shù)據(jù)所致偏倚；（5）是否存在選擇性報道所致偏倚；（6）是否存在其他類型的偏倚。每條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按達(dá)到情況劃分為“是”“否”“不清楚”。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。如果各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析。否則，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源時，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；如果存在明顯的臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全，不能進(jìn)行Meta分析時，則進(jìn)行描述性分析。對連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，對分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究篩選結(jié)果

初檢出97篇文獻(xiàn)，通過閱讀文章題目、摘要以及全文，排除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)高度相似的文獻(xiàn)，最終納入6項RCT[6-11]，均為中文，合計588例患者，其中試驗組295例，對照組293例。

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評價

納入研究基本信息詳見表1；質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV1 5項研究報道了FEV1的改善情況，共計508例患者[6-10]，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.001，I2＝79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.14，95%CI（0.04，0.25），P＝0.006]，表明百令膠囊可以顯著改善穩(wěn)定期COPD患者FEV1水平。

2.3.2pbt（O2） 2項研究報道了pbt（O2）的改善情況，共計170例患者[10-11]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.65，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝3.59，95%CI（1.50，5.68），P＝0.001]，表明百令膠囊可以顯著改善穩(wěn)定期COPD患者的pbt（O2）水平。

圖1 兩組患者FEV1水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest p lot of Meta-analysis of FEV1 in 2 groups

圖2 兩組患者pbt（O2）水平的M eta分析森林圖Fig 2 Forest p lot of M eta-analysis of pbt（O2）in 2 groups

2.3.3pbt（CO2） 2項研究報道了pbt（CO2）的改善情況，共計170例患者[10-11]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.24，I2＝26%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－2.38，95%CI（－4.12，－0.63），P＝0.008]，表明百令膠囊可以顯著改善穩(wěn)定期COPD患者的pbt（CO2）水平。

圖3 兩組患者pbt（CO2）水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of M eta-analysis of pbt（CO2）in 2 groups

2.3.4 6min步行距離 2項研究報道了6min步行距離的改善情況，共計198例患者[8-9]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.22，I2＝33%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝49.59，95%CI（32.29，66.89），P＜0.000]，表明百令膠囊可以顯著改善穩(wěn)定期COPD患者運(yùn)動耐量。

圖4 兩組患者6m in步行距離的Meta分析森林圖Fig 4 Forest p lot of M eta-analysis of 6-m in walking distance in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚

在以FEV1為結(jié)局指標(biāo)的5項研究中，以治療后FEV1的MD值為橫坐標(biāo)，以SE（MD）為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，發(fā)現(xiàn)圖形（略）存在不對稱性，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究納入6項RCT，共計588例患者。本研究采用Meta分析方法對6項RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果表明，百令膠囊能改善穩(wěn)定期COPD患者FEV1、pbt（O2）和pbt（CO2）水平，即提高穩(wěn)定期COPD患者動脈血?dú)夂头喂δ?，增加患者的運(yùn)動耐量，這與之前的報道結(jié)果相似。有研究證實(shí)，冬蟲夏草有顯著的免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗菌、抗炎等功效[12]。百令膠囊改善COPD患者肺功能和臨床癥狀可能與以下因素有關(guān)：（1）百令膠囊具有抗炎、抗氧化、止咳化痰、舒張支氣管平滑肌的作用，可以改善患者的肺功能和臨床癥狀；（2）百令膠囊含有氨基酸、核苷酸、多糖、維生素等多種成分，可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)患者的免疫力。

在本研究中，F(xiàn)EV1合并分析存在異質(zhì)性，這可能與患者的年齡、體育鍛煉、營養(yǎng)條件、感染和控制情況、疾病發(fā)展情況以及數(shù)據(jù)獲得的方法、儀器等因素有關(guān)。另外，本研究尚存在一定的缺陷：首先，納入的研究太少，且納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，存在較高的偏倚風(fēng)險。其次，數(shù)據(jù)的獲得可能存在測量偏倚。此外，各研究觀察時間點(diǎn)不一樣，這也可能對結(jié)果造成一定的影響。COPD病情復(fù)雜，影響病情的因素有很多，也可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

目前，關(guān)于百令膠囊的研究總體質(zhì)量不高，今后臨床研究應(yīng)采用大樣本、正確的隨機(jī)方法和分配隱藏設(shè)計，以提高方法學(xué)質(zhì)量，從而得到更加真實(shí)、可靠的結(jié)果。同時，本研究納入的試驗均未詳細(xì)報道百令膠囊相關(guān)的不良反應(yīng)，鑒于中成藥成分復(fù)雜性和患者的個體差異性，百令膠囊的安全性問題也應(yīng)是以后同類的臨床研究中應(yīng)該注重的方面。

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Therapeutic Efficacy of Bailing Capsule for Stable COPD：Systematic Review

MENG Hai-yang，CHEN Jie，WU Hai-yan，REN Bin（The First A ffiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China）

OBJECTIVE：To evaluate the therapeutic efficacy of Bailing capsule for stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMbase，CNKI，CBM，Wanfang database and VIP database，RCTs about Bailing capsule in the treatment of stable COPD were included；the quality of selected literatures was evaluated and Meta-analysis was conducted using Rev Man 5.2 software.RESULTS：A total of 6 studies were included，involving 588 patients.Meta-analysis demonstrated that Bailing capsule could improve FEV1[MD＝0.14，95%CI（0.04，0.25），P＝0.006]，pbt（O2）[MD＝3.59，95%CI（1.50，5.68），P＝0.001]，pbt（CO2）[MD＝－2.38，95%CI（－4.12，－0.63），P＝0.008]and 6-m in walking distance[MD＝49.59，95%CI（32.29，66.89），P＜0.000]in patients w ith stable COPD；there were statistically differences.CONCLUSIONS：Bailing capsule could improve arterial blood gas index，pulmonary function index and exercise tolerance in patients w ith stable COPD；butmore large-scale and high-quality RCTs are required due to few and low quality included studies.

Bailing capsule；COPD；Meta-analysis；Systematic review

R563.3；R979.5

A

1001-0408（2014）12-1115-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.21

2013-09-25

2014-01-17）

·基本藥物檢定·