個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的倫理問題

Ruth Chadwick（著），王 臻，楊同衛(wèi)（譯），姚晚俠（校）

（1 Cesagen，Cardiff University，6 Museum Place，CARDIFF，CF10 3BG，Wales，UK.E-mail：ChadwickR1@cardiff.ac.uk；2第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院超聲診斷科，陜西 西安 710038；3山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；4西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院預(yù)防保健科，陜西 西安 710061）

個(gè)體化醫(yī)療

個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的倫理問題

Ruth Chadwick1（著），王 臻2，楊同衛(wèi)3（譯），姚晚俠4（校）

（1 Cesagen，Cardiff University，6 Museum Place，CARDIFF，CF10 3BG，Wales，UK.E-mail：ChadwickR1@cardiff.ac.uk；2第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院超聲診斷科，陜西 西安 710038；3山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；4西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院預(yù)防保健科，陜西 西安 710061）

對于個(gè)體化醫(yī)學(xué)的研究已經(jīng)不是一個(gè)新現(xiàn)象了，但前期僅僅建立在遺傳學(xué)知識尤其是藥物基因組學(xué)的發(fā)展之上，而“個(gè)體化工程”代表了一種提升健康水平的寬廣視角下的現(xiàn)實(shí)選擇。盡管已經(jīng)取得進(jìn)展，但是大肆宣傳的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，這一點(diǎn)可以從直接面向消費(fèi)者的基因檢測中涉及的許諾和主張看出。個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展可能會改變醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)資源的分配，從而對某些社會背景下的患者帶來不利影響。伴隨個(gè)體化醫(yī)學(xué)的日益積累的健康數(shù)據(jù)也存在風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)研究已經(jīng)能夠從儲存的基因數(shù)據(jù)中識別出參與實(shí)驗(yàn)的個(gè)體。

個(gè)體化；個(gè)體化醫(yī)學(xué)；藥物基因組學(xué)；醫(yī)療衛(wèi)生資源；公眾認(rèn)知；數(shù)據(jù)控制；倫理問題

思考個(gè)體化醫(yī)學(xué)目標(biāo)和實(shí)踐的倫理問題，需要我們想清楚什么是“個(gè)體化”。雖然這個(gè)詞的核心含義伴隨藥物基因組學(xué)的發(fā)展已經(jīng)出現(xiàn)了，但仔細(xì)審視，我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)詞仍揭示了多個(gè)可能的含義。盡管人們在表達(dá)這一概念時(shí)還需要對術(shù)語的選擇（即‘personalization’或‘individualisation’，兩者均為個(gè)體化的意思）思考再三，但是這一概念似乎已經(jīng)植入倫理學(xué)領(lǐng)域，看起來是要加強(qiáng)倫理學(xué)中的個(gè)人主義范式。然而，個(gè)體化這一理念以各種有趣且不同的方式與責(zé)任的概念關(guān)聯(lián)起來，這一點(diǎn)將會變得越來越明確。一方面?zhèn)€體化可被看作是一個(gè)增加對個(gè)體責(zé)任付出的“項(xiàng)目”，［1］個(gè)體化醫(yī)療便融入其中；另一方面，個(gè)體化需要“大數(shù)據(jù)”，那些管理數(shù)據(jù)的人就有了應(yīng)有的責(zé)任。

1 什么是個(gè)體化？

雖然個(gè)體化醫(yī)學(xué)的概念已經(jīng)在相當(dāng)大的程度上與基因組學(xué)相關(guān)，但仍需謹(jǐn)記關(guān)于個(gè)體化廣泛意義的爭辯經(jīng)歷了很長的時(shí)間。例如：把患者看作一個(gè)有信念和愿望的人進(jìn)行治療并尊重患者自主權(quán)的爭辯；對病癥進(jìn)行治療和把患者看作一個(gè)整體進(jìn)行治療之間的區(qū)別；把以醫(yī)療實(shí)踐作為專業(yè)化的判斷在每一個(gè)個(gè)體上的應(yīng)用等，以上種種均是對于個(gè)體化的解讀。［2］

但是，隨著對藥物基因組學(xué)的興趣的提升，個(gè)體化在技術(shù)層面上已經(jīng)非常成功。盡管20世紀(jì)中葉以來藥物基因組學(xué)已經(jīng)得到一定程度的實(shí)施，個(gè)體化直到上世紀(jì)90年代末才成為引人關(guān)注的問題。因個(gè)體間基因組成的差異而影響處方，這一藥物基因組學(xué)的核心思想引發(fā)了一個(gè)特殊意義上的個(gè)體化：實(shí)際上，個(gè)體化即基因化。所謂道德責(zé)任的驅(qū)使，已通過關(guān)于降低死亡的發(fā)生率和藥物不良反應(yīng)造成的死亡的辯論得到支持。應(yīng)當(dāng)指出的是，雖然個(gè)體化可以為個(gè)體避免傷害和增加受益，仍有關(guān)于公共健康的爭論存在。個(gè)體化處方的基因影響不僅與藥物選擇有關(guān)，也與藥物劑量有關(guān)。但是正如文獻(xiàn)中指出的那樣，把個(gè)體化方案稱為“分層”方案更為準(zhǔn)確一些，［3］那就是將人群分為不同群體，例如反應(yīng)良好者和不良反應(yīng)者。

雖然從道德角度來看這樣的患者分層很重要，結(jié)果也很令人滿意，迄今為止作為醫(yī)療干預(yù)的結(jié)果它帶來了更小的傷害和更大的受益，但當(dāng)在解釋“個(gè)體化”的涵義時(shí)，這一點(diǎn)就顯得似乎有點(diǎn)尷尬。

隨著全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）的出現(xiàn)和發(fā)展，對于一個(gè)個(gè)體，其一生醫(yī)療咨詢和醫(yī)學(xué)治療的“量身定制”原則上是可以實(shí)現(xiàn)的，盡管“量身定制”這個(gè)詞是在WGS初露端倪之前由英國衛(wèi)生部門于2003年命名的。［4］根據(jù)這一設(shè)想，個(gè)體間的所有的變異都可被考慮在內(nèi)。使用量身定制這個(gè)比喻很有趣。在服裝行業(yè)里，個(gè)人量身定做的服裝當(dāng)然與那些大眾市場服裝有區(qū)別，這個(gè)比喻或許能夠使人聯(lián)想到個(gè)體化定制的藥物與大眾化藥物之間的區(qū)別。然而，定制服裝中也有“定制”和“量身定做”之間的區(qū)別?！岸ㄖ啤钡囊路侵笩o需使用一個(gè)預(yù)先存在的款式，“量身定做”是指對已有的標(biāo)準(zhǔn)六號款式進(jìn)行修改以適應(yīng)顧客身材。從基因檢測到WGS這一過程就相當(dāng)于從“量身定做”到“定制”。在這里需要明白一點(diǎn)，“定制”這個(gè)單詞來自于詞語“預(yù)示著（bespeak）”，這就表明個(gè)體在整個(gè)過程中處于可控狀態(tài)。這種情況可能在個(gè)體化醫(yī)療不能與量體裁衣類比時(shí)，以及當(dāng)我們討論個(gè)體化醫(yī)學(xué)的實(shí)施時(shí)會出現(xiàn)。

不可忽視的重要一點(diǎn)是，雖然對個(gè)性化醫(yī)學(xué)的倫理辯護(hù)最初是防止不良反應(yīng)發(fā)生，從這個(gè)角度看，它已無需爭論，但一旦這種高端的量體定制模式運(yùn)轉(zhuǎn)開來，將會不可避免地帶來許多益處。那么問題就不僅僅包括“我們?nèi)绾尾拍鼙苊鈧@個(gè)人”，還包括“我們?nèi)绾尾拍塬@得最大的收益?”當(dāng)必須做出分配的決定時(shí)，這種情況會變得越來越復(fù)雜。［5］

最近出現(xiàn)了個(gè)性化的一種新形式，與其說是基因信息發(fā)生變異的患者本身影響藥物反應(yīng)，不如說是該患者的疾病類型影響了藥物的反應(yīng)。研究評估腫瘤內(nèi)起作用的特定遺傳因素的結(jié)果顯示，以“乳腺癌”或以其他類型的腫瘤為例，其實(shí)并不是同一種腫瘤：它具有許多的亞型。因此，分析患者腫瘤的基因組成時(shí)也會將患者群體分成不同的類群，這是根據(jù)其自身的基因情況劃分而不是根據(jù)影響腫瘤易感性或反應(yīng)性的因素。

2 大肆宣傳的問題

遺傳學(xué)的發(fā)展歷史提供了先例，新的技術(shù)發(fā)展帶來了很多承諾，至少是在初期階段，但結(jié)果卻令人失望?；蛑委煹姆N種問題就是一個(gè)鮮活的例子。同樣，也存在一種擔(dān)憂，個(gè)體化醫(yī)學(xué)或許不會像預(yù)期的那樣成功，至少很長一段時(shí)間不會。個(gè)體化醫(yī)學(xué)，或許會經(jīng)歷比期初預(yù)期的更多的曲折。

人們越來越清晰地認(rèn)識到，我們對于影響基因表達(dá)的因素的了解還有很多不足。表觀遺傳學(xué)和代謝組學(xué)正在研究關(guān)于個(gè)體的基因組與飲食、生活習(xí)慣等環(huán)境誘因之間的交互影響。［6］在談及人類代謝組重建模型時(shí)，研究者之一的佩德羅·門德斯（Pedro Mendes）曾評價(jià)說：“研究結(jié)果提供了一個(gè)框架，這將使我們更好地了解一個(gè)人的生活方式，如飲食或某種藥物，是怎樣根據(jù)他們的遺傳特性來影響他們的。該模型帶領(lǐng)我們向‘個(gè)體化醫(yī)療’邁出重要的一步，即根據(jù)病人的遺傳信息制定治療方案。［7］”

3 醫(yī)療衛(wèi)生資源分配的問題

醫(yī)療衛(wèi)生資源的分配問題對于國內(nèi)外來說都是一個(gè)棘手的問題。Singer和Daar的有關(guān)藥物基因組學(xué)和基因譜系［8］方面的經(jīng)典論著雄辯地駁斥了這樣一種論斷：個(gè)體化醫(yī)學(xué)的好處不僅增強(qiáng)了一種個(gè)人健康保健的“精品風(fēng)格”模式，還對欠發(fā)達(dá)國家不利。他們舉了一個(gè)案例進(jìn)行反駁，那就是 “藥物重啟”的可能好處，雖然某些藥物及產(chǎn)品在西方已經(jīng)退出市場，但其有可能在擁有不同遺傳因子的人群中是有效的。

社會中資源的分配一直是非常棘手的問題，這一問題有可能被個(gè)體化醫(yī)學(xué)所加重。Fleck等人探討了最近新出現(xiàn)的一些涉及到此類問題的信息，與一種非常昂貴的抗癌藥處方有關(guān)，這種藥用于一些人可能總共就維持幾個(gè)星期的生命，但用于另外一些人可能會延長兩年的生命。［9］在這種情形下，很難說清楚什么樣的分配標(biāo)準(zhǔn)才是合理的。

從一方面來看，有人會爭辯說盡管有受益上的差別，但每個(gè)人都有權(quán)利得到該藥品；從另一方面來看，也有人會爭辯說開處方應(yīng)該依照受益最大化的原則。McClellan等研究者卻認(rèn)為，由于目前醫(yī)學(xué)手段的固有缺陷，依賴把個(gè)體基因信息納入醫(yī)學(xué)決策制定的做法，還不能解決目前存在的這種情況。［5］

這一進(jìn)展對個(gè)體化醫(yī)療所展示的整個(gè)積極方面提出挑戰(zhàn)，顯得通過減少副作用來降低傷害，從而獲益像是“無腦者”所為。一旦我們超越了對傷害的預(yù)防而獲得正面的利益，隨后，有關(guān)公正的問題就出現(xiàn)了。

4 公眾認(rèn)知的問題

當(dāng)一項(xiàng)新的技術(shù)被引入，總會伴隨有很多的問題，不僅有新生倫理問題是否存在的問題，還有公眾的認(rèn)識是否受到挑戰(zhàn)的問題個(gè)體化醫(yī)學(xué)亦不例外。

5 實(shí)現(xiàn)的問題

一些關(guān)于個(gè)體化醫(yī)療的擔(dān)憂與它的實(shí)施有關(guān)。例如，越來越多的公司能直接給消費(fèi)者進(jìn)行基因檢測，這就導(dǎo)致對有關(guān)結(jié)果如何被解釋、傳達(dá)甚至濫用的批評。還有其他令人擔(dān)心的方面，比如能提供什么樣的檢測，以及在什么時(shí)間段進(jìn)行檢測?雖然對于有自主權(quán)的成年人來說，決定進(jìn)行基因檢測是可以接受的，但為了個(gè)體化預(yù)測用藥的目的就在出生時(shí)甚至出生前進(jìn)行全基因測序，這能否被接受?［10］有人提出產(chǎn)前基因檢測將成為醫(yī)學(xué)處理的標(biāo)準(zhǔn)。［11］然而，大概在過去的15年里，個(gè)人有權(quán)利不去了解自己的基因信息的提法得到進(jìn)一步的認(rèn)同和支持，其理由是這些信息有可能改變某人對未來生活的看法，從而導(dǎo)致未來更加糟糕。如果普遍的基因測序成為常態(tài)，繼續(xù)忽視這些信息可能不再是一種選擇，但我們并不一定認(rèn)為知識在這里帶來了更大的自主權(quán)。［12］有時(shí)候會出現(xiàn)這種情況，一個(gè)人應(yīng)有的檢測結(jié)果卻與他所做的結(jié)果不一致。此外，還有一些問題，就是預(yù)測的遺傳信息能夠多大程度上變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，或者把這種預(yù)測作為一種消費(fèi)模式是否合理。［13］

對于那些確實(shí)想做基因檢測并愿意為它付費(fèi)的人，價(jià)格下降可以緩解檢測途徑方面的一些顧慮，然而，盡管如此，對結(jié)論數(shù)據(jù)的控制問題，依然需要關(guān)注。

6 數(shù)據(jù)控制的問題

個(gè)體化的實(shí)現(xiàn)必然會涉及“大數(shù)據(jù)”。這種個(gè)體數(shù)據(jù)的收集和累積就像Facebook那樣的社會媒體大公司收集公眾信息那樣，然后把個(gè)體化的信息和廣告前景提供給用戶。這些例子也說明大數(shù)據(jù)也伴隨著大責(zé)任。［14］人們越來越關(guān)注是否需要外部規(guī)范的問題，就像歐洲數(shù)據(jù)保護(hù)新辦法建議的那樣，或者是否需要開發(fā)某種產(chǎn)品使個(gè)人能夠更有力地掌控他們的信息。

7 結(jié)論

個(gè)體化醫(yī)學(xué)的許諾還普遍處于理論層面，實(shí)施起來會復(fù)雜得多，一方面是由于大眾信息越來越復(fù)雜；另一方面則是由于對于實(shí)施的顧慮太多。這些許諾將來是帶來更多的希望呢還是只是夸大的廣告，現(xiàn)在評判還為時(shí)過早。［15］人們已經(jīng)開始對患者信息數(shù)據(jù)安全性的維護(hù)表示關(guān)切。［16］可以預(yù)見，數(shù)據(jù)的來源會增加，不僅僅是因?yàn)榛驕y序技術(shù)的發(fā)展，還有生物樣本庫帶來的強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)效能，另外還有像智能手機(jī)這樣能夠更好地聯(lián)系個(gè)人的新技術(shù)的應(yīng)用。個(gè)體化醫(yī)學(xué)目前仍處于其初始階段。

［1］Food Ethics Council Getting Personal：Shifting Responsibilities for Dietary Health Food Ethics Council［Z］.Food Ethics Council，2005.

［2］Chadwick，R.Personal Genomes：No Bad News？［J］.Bioethics，2011，25（2），62-65.

［3］Webster，A.Integrating pharmacogenetics into society：in search of a model［J］.Nature Reviews Genetics，2004，5（9）：663-669.

［4］Department of Health.Our inheritance our future： realising the potential of genetics in the NHS London［Z］.：Department of Health.2003.

［5］McClellan，K.A.et al.Personalized medicine and access to health care：potential for inequitable access［J］.European Journal of Human Genetics，2013，21（2）：143-147.

［6］Thiele，I.et al.A community-driven global reconstruction of human metabolism［J］.Nature biotechnology，2013.

［7］Study maps human metabolism in health and disease［9］［EB/OL］.http：//www.bbsrc.ac.uk/ news/health/2013/130305-n-study-mapshuman-metabolism.2013/03/05.

［8］Daar，A.S.，Singer，P.A.Pharmacogenetics and geographical ancestry：implications for drug development and global health［J］.Nature Reviews Genetics，2005，6（3）：241-246.

［9］Fleck，L.M.Pharmacogenomics and personalized medicine：wicked problems，ragged edges and ethical precipices［J］.New Biotechnology，2012，29（6），757-768.

［10］New technologies pave way for fetal personalized medicine［J］.American Journal of Medical Genetics，2012，158A（9），vii-viii.

［11］Caplan［EB/OL］.http：//articles.philly.com/ 2013-03-06/news/37503360-1-genetictests-caplan-expectant-parents，2013.

［12］Chadwick，R.Husted，J.Autonomy and a right not to know.In The right to know and the right not to know［J］.Husted（Chadwick，R.et al.，eds.），1997：55-68.

［13］Caulfield，T.，McGuire，A.L.Direct-to-consumer genetic testing：perceptions，problems and policy responses［J］.Annual Review of Medicine，2012，63（1）：23-33.

［14］Kosinski，M.Faceboook likes show big data bring big responsibility［N］.Financial Times，2013-3 -15.

［15］Wald，N.J，Morris，J.K.Personalized medicine：hope or hype［J］.European Heart Journal，2012，33（13）：1553-1554.

［16］Gymrek，M.Identifying personal genomes by surname inference［J］.Science，2013，339（6117）：321-324.

〔修回日期2014-09-25〕

〔編 輯 李恩昌〕

Ethical Issues in Personalized M edicine

Ruth Chadwick1（write），WANG Zhen2，YANG Tongwei3（translate），YAOWanxia4（proofieading）
（1 Cesagen，Cardiff University，6 Museum Place，CARDIFF，CF103BG，Wales，UK.E-mail：ChadwickR1 @cardiff.ac.uk；2 Division of Ultrasound，Tangdu Hospital，the Fourth Military Medical University，Xi'an 710038，China；3 Shangdong University School of Medicine，Jinan 250012，China；4 Prevention and Health Care，The first Affiliated Hospital of Medical school of Xi'an Jiaotong university，Xi'an 710061，China）

The search for personalized medicine is not a new phenomenon，but it is only with developments in genetic knowledge-and pharmacogenomics in particular-that the‘personalization project’stands a realistic chance of improving health on a wide scan.Despite recent advances，the risk of hype is still present，as can be seen by expectations and claims surrounding direct-to-consumer genetic testing.The move towards personalized medicine may disadvantage some patients in some social contexts，by shifting the allocation of resources in the health care system.Risks also surround the increasing accumulation of health data that goes hand in hand with personalized medicine：a study has been able to identify individual research participants from stored genetic data.

Personalized；Personalized Medicine；Pharmacogenomics；Health Care Resources；Public Awareness；Data Control；Ethical Issues

R-052

A

1001-8565（2014）05-0606-03

2014-09-01〕