血糖控制與心血管事件

盧飛舟

中國(guó)人民解放軍第155中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475003

綜述

血糖控制與心血管事件

盧飛舟

中國(guó)人民解放軍第155中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475003

目的探討血糖控制與心血管事件之間的關(guān)系。方法通過(guò)分析ACCORD、ADVANCE和CREDIT研究，探討血糖控制與心血管事件之間的關(guān)系。結(jié)果（1）ACCORD項(xiàng)目數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)化血糖控制組的死亡人數(shù)多于常規(guī)治療組，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加22%，二者存在顯著差異；（2）ADVANCE研究結(jié)果顯示：強(qiáng)化治療組的患者主要大血管和主要微血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)降低了10%，腎病的發(fā)生減少了21%，同時(shí)蛋白尿也減少了30%。強(qiáng)化治療組對(duì)比常規(guī)治療組，腎臟的保護(hù)作用更強(qiáng)，兩組存在顯著差異。在降低心腦血管并發(fā)癥和全死亡率方面，兩組沒(méi)有顯著差異。而強(qiáng)化治療組在降低心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出有益的方面，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（3）CREDIT研究發(fā)現(xiàn)：HbA1c超過(guò)平均值1%，首次卒中風(fēng)險(xiǎn)增加36%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加31%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加5%。結(jié)論嚴(yán)格“控糖”導(dǎo)致死亡率升高（ACCORD研究），降糖保護(hù)腎臟，無(wú)助心臟（ADVANCE研究）良好血糖控制有助于降低心血管事件。

血糖控制；心血管事件

調(diào)查顯示，糖尿病人多數(shù)并發(fā)心腦血管疾病，最后約7成以上因并發(fā)癥死亡。糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，不但加重了糖尿病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。所以，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的形勢(shì)異常嚴(yán)峻。即便是這樣的形勢(shì)，還是沒(méi)有引起全社會(huì)的重視與關(guān)注。

隨機(jī)臨床試驗(yàn)中關(guān)于血糖控制和心血管事件的發(fā)生仍具有爭(zhēng)議，因此，真實(shí)世界中對(duì)患者的非干預(yù)性、觀察性研究或許可以提高更好的視角。

1 嚴(yán)格血糖控制無(wú)助于降低心血管事件

最近來(lái)自美國(guó)（ACCORD）和澳大利亞（ADVANCE）的兩項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示出，對(duì)于2型糖尿病患者，嚴(yán)格的進(jìn)行血糖控制，并沒(méi)有使死亡率明顯降低。

1.1 嚴(yán)格“控糖”導(dǎo)致死亡率升高（ACCORD研究）［1］

對(duì)于已有心血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者和有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，如果嚴(yán)格控制血糖是否能預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，醫(yī)學(xué)界一直存在著爭(zhēng)論。為此，美國(guó)國(guó)立心肺及血液研究院發(fā)起了一項(xiàng)ACCORD研究，上述爭(zhēng)論是其目的之一。分別來(lái)自美國(guó)和加拿大的10251名受試者參與了這項(xiàng)研究，強(qiáng)化血糖控制組以糖化血紅蛋白不高于6.0%為強(qiáng)化目標(biāo)，常規(guī)治療組則按常規(guī)方法治療，不強(qiáng)調(diào)糖化血紅蛋白的目標(biāo)值。結(jié)果顯示強(qiáng)化治療組的患者死亡率明顯高于常規(guī)治療組，基于這樣的結(jié)論，ACCORD的此項(xiàng)研究提前終止。

隨后該項(xiàng)目的分析監(jiān)控委員會(huì)對(duì)結(jié)果進(jìn)行了仔細(xì)的分析，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療組相對(duì)于常規(guī)治療組，不但死亡率顯著升高，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也同時(shí)增加了22%。這樣的結(jié)果，使得該項(xiàng)研究不得不提前終止，但其他方面的研究，比如血壓和血脂等方面的控制繼續(xù)進(jìn)行。

此項(xiàng)研究的提前終止，并不能導(dǎo)出強(qiáng)化血糖治療是有害的這樣的結(jié)論，這一點(diǎn)必須清醒地認(rèn)識(shí)到。至于為什么會(huì)出現(xiàn)這樣的結(jié)果，目前還不能確定確切的原因。對(duì)于高齡、高危的2型糖尿病患者，強(qiáng)化血糖治療未必能夠使患者受益，甚至可能增加風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)要在以后的臨床治療中高度重視。

1.2 強(qiáng)化血糖治療能夠保護(hù)腎臟，但無(wú)助于心臟的保護(hù)（ADVANCE研究）［2］

基于上述強(qiáng)化治療與常規(guī)治療降低心腦血管并發(fā)癥的疑慮，澳大利亞國(guó)際健康喬治學(xué)院的醫(yī)師設(shè)計(jì)并發(fā)起了ADVANCE研究，解除上述疑慮是其目的之一。來(lái)自20個(gè)國(guó)家214個(gè)中心的2型糖尿病患者納入研究對(duì)象，接受治療并隨訪5～6年時(shí)間，強(qiáng)化血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白水平為6.5%。

中期結(jié)果顯示：強(qiáng)化治療組的患者主要大血管和主要微血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)降低了10%，腎病的發(fā)生減少了21%，同時(shí)蛋白尿也減少了30%。強(qiáng)化治療組對(duì)比常規(guī)治療組，腎臟的保護(hù)作用更強(qiáng)，兩組存在顯著差異。與ACCORD研究不同的是，在降低心腦血管并發(fā)癥和全死亡率方面，兩組沒(méi)有顯著差異。而強(qiáng)化治療組在降低心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出有益的方面，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 怎樣看待兩個(gè)結(jié)論之間的差異？

ACCORD和ADVANCE研究均是大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究的目的之一極其相似，但并沒(méi)有得出相同的結(jié)論，出現(xiàn)這樣的顯著差異孰是孰非？問(wèn)題出在哪里？怎樣看待？

在大型試驗(yàn)研究出現(xiàn)顯著差異時(shí)，我們不能簡(jiǎn)單地判斷孰是孰非，應(yīng)該依照科學(xué)的態(tài)度，縝密分析。受試對(duì)象不同，可能是導(dǎo)致出現(xiàn)這種顯著差異的原因之一。不能由此武斷地認(rèn)為兩個(gè)大型的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)論互斥。

循證醫(yī)學(xué)的研究目的就是為了解除疑慮，使真相得以顯示。不同的研究必然存在受試對(duì)象選擇方面的差異，這種差異導(dǎo)致最后結(jié)論的不同也在情理之中，不能由此去簡(jiǎn)單地推翻某一個(gè)研究。

這兩項(xiàng)研究結(jié)論的一個(gè)共同點(diǎn)是：它們都沒(méi)能證實(shí)，對(duì)高危2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，如果采用強(qiáng)化血糖治療的方法嚴(yán)格控制血糖，就可以減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。對(duì)高?；颊邅?lái)說(shuō)，強(qiáng)化血糖控制的益處是有限的，而之前，它可能被寄予了過(guò)高的期望。接受降糖治療剛開(kāi)始的緩慢的適應(yīng)過(guò)程是非常必要且重要的。過(guò)激的治療方式會(huì)增加疾病的不穩(wěn)定性。

1.4 是否還需要強(qiáng)化血糖控制?

從ACCORD和ADVANCE的結(jié)論不能推導(dǎo)出“強(qiáng)化血糖控制沒(méi)有意義”的結(jié)論?！熬?xì)降糖、安全達(dá)標(biāo)”的強(qiáng)化治療策略仍然有非常積極的意義。

雖然ACCORD和ADVANCE的結(jié)論，不能證明強(qiáng)化血糖控制可以顯著減少2型糖尿病患者的心血管疾病的發(fā)生率和/或死亡率，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，強(qiáng)化血糖治療可以顯著減少糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，包括糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變等。最近的ADVANCE試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，強(qiáng)化血糖治療將腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，將發(fā)展為蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)降低了30%。即使是ACCORD試驗(yàn)也顯示，強(qiáng)化血糖控制組中，非致死性心血管事件的發(fā)生率確實(shí)有所下降。這些都說(shuō)明，2型糖尿病患者仍然可以從嚴(yán)格控制血糖中受益。但對(duì)于整體情況較差的老年2型糖尿病患者，控制血糖則不能太激進(jìn)。

2 良好血糖控制有助于降低心血管事件（CREDIT研究）［3］

CREDIT研究由Freemantle教授在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2014年科學(xué)會(huì)議上以海報(bào)的形式展示。

研究第一作者、倫敦大學(xué)學(xué)院臨床流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授Nick Freemantle說(shuō)：“過(guò)去數(shù)年來(lái)，諸如ACCORD研究和ADVANCE研究等臨床試驗(yàn)為我們帶來(lái)了一些矛盾信息，而本觀察性研究則基于臨床實(shí)踐——發(fā)現(xiàn)血糖控制與心血管結(jié)局有非常強(qiáng)的關(guān)系”。

Freemantle解釋說(shuō)，隨機(jī)臨床試驗(yàn)中關(guān)于血糖控制和心血管事件的發(fā)現(xiàn)仍具有爭(zhēng)議，因此，真實(shí)世界中對(duì)患者的非干預(yù)性、觀察性研究或許可以提高更好的視角。CREDIT試驗(yàn)正是這樣一項(xiàng)研究，該試驗(yàn)評(píng)估了接受胰島素治療的2型糖尿病患者血糖控制與心血管事件的關(guān)系。

該試驗(yàn)于2006年～2008年納入了加拿大、日本、歐洲10國(guó)共313個(gè)中心40歲以上的2型糖尿病患者。參與患者既往1～12個(gè)月接受胰島素治療。要求醫(yī)生每6個(gè)月更新一次患者的數(shù)據(jù)。研究的主要復(fù)合終點(diǎn)為非致命性卒中、心肌梗死或心血管死亡。

患者平均年齡為61歲，一半為女性，基線期中位體重指數(shù)（BMI）為28.6，平均患病年限接近10年，盡管服用3種降糖藥物，但中位HbA1c仍為9.3%（四分位間距8.1%～10.7%）。接受胰島素治療后，患者口服藥比例為雙胍類（66.3%）、磺脲類（8.1%）、格列奈類（8.1%）、噻唑烷二酮類（21.2%）、α-糖苷酶抑制劑（11.1%）。

一半以上患者胰島素治療為單一基礎(chǔ)胰島素（52%），其余患者為單一預(yù)混胰島素（23.1%）、基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素（14.0%）、單一餐時(shí)胰島素（7.5%））或其它胰島素（3.4%）。胰島素初始劑量為中位0.20 U/kg體重，按需給予。

Freemantle教授指出，患者從血糖控制中收獲頗豐，第一年中位HbA1c降到了7.4%，并且在隨后3年中均維持在此水平左右。隨訪期間，出現(xiàn)44例非致命性心肌梗死、57例非致命性卒中及60例心血管死亡。全因死亡患者為148例。

研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c超過(guò)平均值1%，首次卒中風(fēng)險(xiǎn)增加36%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加31%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加5%. Freemantle指出，由于風(fēng)險(xiǎn)比的可信區(qū)間過(guò)大，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)尚未明顯增加很可能是由于機(jī)會(huì)性所造成的。約有53.7%的患者報(bào)告1次或以上的有癥狀低血糖事件，6.6%的患者報(bào)告1次或以上的嚴(yán)重低血糖事件，但患者隨訪期心血管死亡或全因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)并未升高。

研究強(qiáng)化了良好血糖控制的需求：“研究結(jié)果證實(shí)了血糖控制好的患者具有較好的心血管結(jié)局，并且發(fā)現(xiàn)使用胰島素維持良好的血糖在中期內(nèi)具有優(yōu)勢(shì)，使用低劑量胰島素聯(lián)合其它藥物降低糖化血紅蛋白是安全的，并且有益于降低心血管事件”。盡管該研究并非前瞻性對(duì)照研究，但它進(jìn)一步證實(shí)控制好血糖對(duì)心血管預(yù)防至關(guān)重要。

［1］The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus［J］. N Engl J Med，2010，362：1563-1574.

［2］ Shurraw S1， Tonelli M. Intensive glycemic control in type 2 diabetics at high cardiovascular risk: do the benefits justify the risks?［J］.Kidney Int. 2013，83（3）：346-8.

［3］ Marlene Busko. Improved Glycemic Control in Diabetes Cuts CV Risk: CREDIT. Medscape，July 02，2014.

Glycemic Control and Cardiovascular Events

LU Feizhou Department of Cardiovascular Medicine，People's liberation army No．155 hospital，Kaifeng Henan 475003，China

ObjectiveTo investigate the relationship between blood glucose control and cardiovascular events．MethodsThrough the analysis of ACCORD， ADVANCE and CREDIT research，to explore the relationship between blood glucose control and cardiovascular events．Results（1）The ACCORD project data analysis found that: strengthening the death toll of glycemic control group than in the conventional treatment group，the relative risk increased 22%，there was significant difference between the two． （2）Metaphase ADVANCE research results announced，intensive glucose control，the HbA1c level of 6．5%，reduce the combined endpoint of 10% major vascular and microvascular events， reduces the occurrence of 21% kidney， 30% reduction in proteinuria． Intensive blood glucose control and routine treatment group compared，although can effectively protect the kidney，but for major vascular events，cardiovascular death and all-cause mortality were not significant difference; （3）The CREDIT study found that: HbA1c more than the average value of 1%， the first time a 36% increased risk of stroke，cardiovascular death risk increased by 31%，the risk of myocardial infarction increased 5%．ConclusionIntensive glycolic control can lead to increased mortality （ACCORD study），protect the kidney but helpless heart （ADVANCE study）and help to reduce cardiovascular events （the CREDIT study）．

Glycemic control，Cardiovascular events

R587．1

B

1674-9316（2014）23-0184-03

10．3969/J．ISSN．1674-9316．2014．23．109