多烯磷脂酰膽堿治療原發(fā)性肝癌經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞相關(guān)性肝損傷的臨床研究

賀冬林，吳孝雄，羅 明

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer,PLC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，臨床上多數(shù)PLC 病例在確診時已屬中晚期[1-2]，并且多合并肝硬化，喪失了手術(shù)機會。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是無法施行外科切除術(shù)的PLC 患者的首選治療手段[3-4]，最適合的治療候選者為肝功能良好、無癥狀的多結(jié)節(jié)性腫瘤、無血管侵犯和無肝外播散的患者[5]。常規(guī)TACE 治療有時會出現(xiàn)靶病灶栓塞不完全及非靶病灶誤栓情況，從而導(dǎo)致治療不全及肝損傷加重[6-7]，進而影響患者的治療效果和生存期[8]，重復(fù)TACE 治療可能造成肝功能惡化及不良事件的發(fā)生，進而導(dǎo)致患者不再適合后續(xù)的TACE 治療[9]。為了有效預(yù)防和減輕PLC 患者TACE 相關(guān)性肝損傷，解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科于2011年4月—2012年6月應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿進行防治，取得了較好臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇PLC 患者66例，隨機分為治療組和對照組，每組各33例。治療組中，男26例，女7例；年齡40～80 歲，中位年齡54 歲。對照組中，男27例，女6例；年齡37～74 歲，中位年齡56 歲。2 組患者入院后次日均抽血檢測TBIL、前白蛋白（PA）、ALT 和AST 水平，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。2 組在年齡和性別等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

表1 2 組TACE 治療前肝功能指標(biāo)比較（±s）Table1 Comparison of liver function indicators before TACE between the two groups （±s）

表1 2 組TACE 治療前肝功能指標(biāo)比較（±s）Table1 Comparison of liver function indicators before TACE between the two groups （±s）

項目治療組對照組t 值P 值n 33 33 TBIL（mmol/L）18.03±7.79 19.42±7.87 0.722 0.473 PA（mg/L）165.33±64.13 147.21±83.12 0.992 0.325 ALT（U/L）40.42±24.83 44.58±25.19 0.677 0.501 AST（U/L）58.56±37.23 57.66±29.02 0.109 0.914

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 66例均符合第8 屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議通過的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”[10]：①甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者；②AFP＜400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并且2 種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變或有2 種肝癌標(biāo)志物（脫-γ-羧基凝血酶原、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ、α-L-巖藻糖苷酶和糖類抗原19-9 等）陽性及1 種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者；③有肝癌的臨床表現(xiàn)及肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞），并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。

1.3 治療方法

1.3.1 一般治療 2 組均在TACE 治療前2 天開始接受藥物治療。對照組接受谷胱甘肽、維生素B 和維生素C 等常規(guī)保肝藥物治療；治療組在接受對照組藥物治療的基礎(chǔ)上，加用多烯磷脂酰膽堿靜脈滴注，930 mg/d。

1.3.2 TACE 治療 采用Seldinger 方法，經(jīng)右股動脈穿刺插管，導(dǎo)管置于腹腔干動脈造影，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及動脈供血情況后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)給予灌注化療栓塞劑碘化油5～10 ml，以及化療藥物吡柔比星20～40 mg（TBIL＞18.2 μmol/L 者用20 mg，其余患者用40 mg），羥基喜樹堿10 mg，奧沙利鉑50～100 mg（TBIL＞18.2 μmol/L 者用50 mg，其余患者用100 mg）。從TACE 治療當(dāng)天開始，常規(guī)水化處理。

1.4 觀察指標(biāo) 在TACE 治療后第3 天檢測2 組患者的TBIL、PA、ALT 和AST 水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用CHISS 2005 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布，以±s 表示，組間比較用成組t 檢驗。2 組指標(biāo)變化幅度（差值d）不完全呈正態(tài)分布，用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較用Wilcoxon 秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2 組患者的TBIL、ALT 和AST 水平在TACE 治療后均上升，PA 水平均下降。加用多烯磷脂酰膽堿治療的治療組，在TACE 治療后第3 天，TBIL、ALT和AST 水平上升幅度較對照組小（P 均＜0.05），PA水平下降幅度2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

3 討 論

PLC 中大多數(shù)是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC），約占90%。肝臟基礎(chǔ)疾病和腫瘤的異質(zhì)性使HCC 的系統(tǒng)化療困難重重，我國現(xiàn)階段介入治療在HCC 所有分期中均是重要的治療方式[11]。HCC 的血供主要來自肝動脈，其供血部分主要是腫瘤的中心。栓塞肝動脈可以抑制腫瘤的生長，使其缺血壞死，達到治療腫瘤的目的。經(jīng)肝動脈灌注化療藥物后，可使肝臟藥物濃度高于全身濃度的100～400 倍，肝癌組織部位藥物濃度為正常肝組織的4～5 倍[12]。TACE 治療既能顯著提高腫瘤部位藥物的有效濃度，增強療效，又能避免全身靜脈用藥的諸多不足。薈萃分析顯示，TACE 治療可改善HCC 患者的臨床結(jié)局[13]。但是腫瘤供血血管栓塞及動脈給予細胞毒性藥物將會導(dǎo)致肝組織局部強烈的細胞毒性和缺血[6]，因此正常肝細胞也會受到化療藥物和栓塞劑的損傷，引起肝功能下降，甚至發(fā)生肝衰竭，失去繼續(xù)抗腫瘤治療的機會。

表2 2 組TACE 治療前后肝功能指標(biāo)變化幅度比較Table2 Comparison of the variations of liver function indicators before and after TACE between the two groups

多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性磷脂一致，并以完整的分子與肝細胞膜和細胞器膜相結(jié)合，起到穩(wěn)定細胞膜的作用。本研究中66例行TACE 治療后ALT 和AST 水平均明顯升高，考慮與化療藥物的選擇和術(shù)后復(fù)查時間有一定關(guān)系。治療組ALT和AST 水平升高程度明顯低于對照組，表明多烯磷脂酰膽堿能穩(wěn)定細胞膜，對肝細胞有一定的保護作用。

多烯磷脂酰膽堿為肝臟提供了大量的高能量合成性重要磷脂，對已破壞的肝細胞膜進行生理性修復(fù)，使細胞膜的流動性增加，促使肝功能和酶活力由損傷恢復(fù)正常，并使肝臟的能量失調(diào)得以緩解，從而促進肝細胞的再生[14]。多烯磷脂酰膽堿注射液中的其他成分如維生素E 等對修復(fù)損傷的肝細胞具有增強作用。治療組33例行TACE 治療后的TBIL 水平低于對照組，表明多烯磷脂酰膽堿能有效減輕TACE 相關(guān)性肝損傷，加強肝臟對有害物質(zhì)的耐受性。張紀(jì)良等[15]運用多烯磷脂酰膽堿治療腫瘤患者化療后的肝功能異常，效果確切。本研究中TACE 治療后2 組患者的PA 水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

總之，本研究顯示多烯磷脂酰膽堿能有效預(yù)防和減輕TACE 相關(guān)性肝損傷，促進術(shù)后恢復(fù)，提高生存質(zhì)量，增加后續(xù)治療機會。

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