經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融治療頑固性高血壓臨床研究進(jìn)展

高澤燕 陳旭東

(深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東 深圳 518000)

2013年6月14日發(fā)布的ESH/ESC最新版的高血壓治療指南中〔1〕，首次提出了“推薦藥物治療無效可以考慮RDN”，推薦級別：Ⅱb，證據(jù)水平：C，這充分說明了經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融術(shù)(RDN)的重要性，這項(xiàng)技術(shù)充滿了無限的挑戰(zhàn)及前景，需要不斷研究及探索。

1 頑固性高血壓定義及流行病學(xué)特點(diǎn)

高血壓是“全球死亡風(fēng)險最高的疾病”〔2〕，歐洲約有30%～45%的人患有高血壓〔3〕，預(yù)計到2025年全球?qū)⒂?.5億人診斷為高血壓〔4〕。約12.7%高血壓患者對藥物治療抵抗〔5〕，即同時服用包括1種利尿劑在內(nèi)的、足夠劑量而且搭配合理的≥3種不同種類降壓藥，血壓>140/90 mmHg，糖尿病患者>130～139 mm Hg/80～85 mm Hg，慢性腎病患者>130/80 mmHg，老年單純收縮期高血壓患者收縮壓(SBP)>160 mmHg，稱之為頑固性高血壓(Resistant Hypertension,RH)〔1〕，其會加速靶器官損害，增加主要心血管事件風(fēng)險〔6～9〕。多藥聯(lián)用的依從性影響著頑固性高血壓穩(wěn)定達(dá)標(biāo)，RDN作為一種安全、有效、創(chuàng)傷性小、介入治療的降壓方法應(yīng)運(yùn)而生〔10,11〕。

2 腎交感神經(jīng)與高血壓病理生理學(xué)

腎交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活在高血壓發(fā)病和長期維持中起著重要作用。腎交感神經(jīng)上起第10胸椎，下至第1腰椎，分為傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)；傳出神經(jīng)過度激活產(chǎn)生和分泌過多的去甲腎上腺素〔12〕，使腎血管收縮，腎血流量減少，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管收縮、水鈉重吸收增多；傳入神經(jīng)的過度激活可通過中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)使全身交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，引起腎臟、心臟和血管等靶器官的結(jié)構(gòu)與功能改變，導(dǎo)致高血壓加劇和充血性心力衰竭等〔13〕。

3 腎去交感神經(jīng)治療頑固性高血壓的發(fā)展史

非藥物治療頑固性高血壓手段依次經(jīng)歷了完全的交感神經(jīng)切除術(shù)、內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)及RDN三個歷史階段。完全的交感神經(jīng)切除術(shù)切除胸腔和腰部全部交感神經(jīng)、內(nèi)臟交感神經(jīng)及腹腔神經(jīng)節(jié)，難被人們接受。內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)只切除內(nèi)臟附近交感神經(jīng)，Smithwick等〔14,15〕的研究發(fā)現(xiàn)約一半患者血壓下降，但部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)：直立性低血壓、心悸、呼吸困難、胃腸功能紊亂等，因此被棄用。

普利斯頓Baptist醫(yī)學(xué)中心Mendelsohn教授發(fā)現(xiàn)90.5%的交感神經(jīng)分布在距離腎動脈管腔2.0 mm以內(nèi)的動脈壁漿膜面內(nèi)，從腎動脈近段至遠(yuǎn)段分布數(shù)量呈增多趨勢，以藤繞樹式經(jīng)動脈外膜進(jìn)出腎臟。于是可通過經(jīng)皮插入腎動脈的射頻導(dǎo)管釋放能量，透過腎動脈內(nèi)、中膜選擇性毀壞外膜的傳出和傳入交感神經(jīng)，降低腎臟局部及全身的交感神經(jīng)活性，達(dá)到降壓目的〔16～20〕，即RDN。具體操作過程是：常規(guī)股動脈穿刺，在指引導(dǎo)管幫助下將消融導(dǎo)管送至腹主動脈，先造影排除腎動脈狹窄或雙支腎動脈或其他腎動脈畸形，隨后將消融導(dǎo)管送至腎動脈主干遠(yuǎn)段第一分叉處作為起始點(diǎn)開始射頻消融，在透視下由遠(yuǎn)及近緩慢旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管頂端沿動脈壁行環(huán)形消融，射頻能量為6～8 W，每次持續(xù)2 min，消融溫度控制在45℃～60℃之間，隨后導(dǎo)管后撤1～2 cm再次作環(huán)形旋轉(zhuǎn)消融，直至腎動脈開口，平均約取4～6個消融點(diǎn)〔男性腎動脈長度左(27.6±10.9)mm、右(46.5±18.4)mm，管徑左(6.0±2.4)mm、右(6.7±2.6)mm；女性長度左(19.3±11.1)mm、右(32.5±18.8)mm，管徑左(4.2±2.4)mm、右(4.6±2.2)mm，每次消融面積平均為2.0 mm×2.0 mm〕，對側(cè)腎動脈重復(fù)此操作過程。

目前歐洲經(jīng)CE標(biāo)志批準(zhǔn)的腎去交感神經(jīng)導(dǎo)管系統(tǒng)共有5種：Symplicity(美敦力)、EnligHTN(圣猶達(dá)醫(yī)療)、Vessix V2(波士頓科學(xué))、OneShot(柯慧醫(yī)療)、Paradise(ReCor醫(yī)療)。其他新的方法包括藥物消融型、體外放射療法、超聲波腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)等，可能為更安全、可靠、有效的治療帶來新希望〔21〕。

4 RDN治療頑固性高血壓的臨床研究證據(jù)

Symplicity HTN-1〔16〕試驗(yàn)是首個在人體進(jìn)行的驗(yàn)證性研究，主要目的是評價RDN治療遠(yuǎn)期安全性及有效性。2009年至此共納入153例頑固性高血壓患者，平均(57±11)歲，39%為女性，31%伴2型糖尿病，22%伴冠心病，68%伴高血脂癥，腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平(83±20)ml·min-1/1.73 m-2，術(shù)前血壓(176/98±17/15)mmHg，心率(73±13)次/min，平均服用(5.0±1.4)種降壓藥物〔17〕。ACC2012年會上公布了3年隨訪數(shù)據(jù)〔22〕,RDN術(shù)后12、24、36個月時診室血壓分別降低26/13，33/15，33/19 mmHg，所有病例血壓下降幅度均>10 mmHg(有反應(yīng))，在不同亞組中一致，包括老年人、糖尿病患者和腎損傷患者，老年人受益明顯。

Symplicity HTN-2〔18〕是一項(xiàng)多中心、前瞻性的隨機(jī)對照研究，目的是驗(yàn)證RDN降壓的有效性。共納入106例頑固性高血壓患者，入選與排除標(biāo)準(zhǔn)與Symplicity HTN-1相似，隨機(jī)分入RDN組52例；對照組54例，有46例維持原藥物治療方案6個月后轉(zhuǎn)入RDN組。第12個月時，47例原RDN組患者診室血壓降低28/10 mmHg，37例后轉(zhuǎn)入RDN組患者診室血壓降低24/8 mmHg。大約12%患者低應(yīng)答，原因不明。

Symplicity HTN-3〔23〕是一項(xiàng)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的多中心、前瞻性、單盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在評估Symplicity導(dǎo)管系統(tǒng)行RDN治療的安全性和有效性，解答安慰劑效應(yīng)是否對RDN結(jié)果產(chǎn)生偏倚。截至2013年5月29日招募的530例患者，研究的主要終點(diǎn)為RDN術(shù)后6個月患者診室血壓變化和術(shù)后1個月主要心血管事件(術(shù)后6個月腎動脈狹窄)的發(fā)生率，次要終點(diǎn)是ABPM改變；預(yù)計2014年1月將得出相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果。

Symplicity HTN-4〔24〕也是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)，主要是研究RDN針對中度高血壓的療效。至少525例患者被隨機(jī)分為治療組和對照組，入選標(biāo)準(zhǔn)是：SBP在140～160 mmHg之間，ABPM監(jiān)測平均血壓≥130 mmHg，最大穩(wěn)定的藥物治療，目前還在進(jìn)行研究中，結(jié)果還未公布。

5 腎交感神經(jīng)消融治療頑固性高血壓的臨床評價

5.1有效性 Symplicity 研究發(fā)現(xiàn)RDN顯著降低了診室血壓，術(shù)后1、24、36個月分別下降14/10(P=0.026)、32/14(P=0.001)〔17〕、33/19 mmHg(P<0.01,n=34)〔22〕。32例亞組患者家庭自測血壓降低20/12 mmHg(P<0.000 1)，40例對照組患者血壓降低2/0 mmHg。ABPM下降程度與預(yù)期一樣，比診室血壓小(11/7 mmHg,P=0.007,n=20)。隨著時間延長療效越來越明顯，有效患者比例越來越多。RDN在降壓基礎(chǔ)上能減少部分降壓藥，但不能治愈高血壓。

5.2安全性 在Symplicity 研究中，98%(201/209)RDN患者沒有出現(xiàn)主要并發(fā)癥〔16～18〕。64例患者隨訪12個月eGFR仍然穩(wěn)定，10例患者24個月時eGFR降低了16 ml·min-1·1.73 m-2〔25〕，這被認(rèn)為與調(diào)整利尿劑治療相關(guān)。2例術(shù)后腎動脈狹窄出現(xiàn)血壓繼發(fā)性升高〔26,27〕，尚不清楚是否由于消融手術(shù)和或?qū)Ч懿僮髡T發(fā)或促進(jìn)。最新一項(xiàng)對24例頑固性高血壓和慢性腎病患者RDN治療后180天隨訪記錄〔28〕，明顯降壓的同時eGFR從基線(64.4±23.9)升至(85.4±34.9)ml·min-1·1.73 m-2，蛋白尿也減少了。也有顯示RDN對中重度慢性腎病患者也是安全有效的〔29〕。RDN不影響生理性心肺功能，不損傷機(jī)體對應(yīng)激的反應(yīng)能力〔30〕；術(shù)后也未出現(xiàn)直立體位性低血壓〔31〕。

5.3局限性 (1)目前仍缺乏相關(guān)參數(shù)來預(yù)測RDN可能出現(xiàn)的反應(yīng)和是否完全成功，基線SBP和服用中樞抗交感神經(jīng)藥物已被看做是預(yù)測因素；(2)RDN降壓的確切機(jī)制還不完全明確；測量腓神經(jīng)中交感神經(jīng)通路顯示RDN術(shù)后全身交感活性降低〔32〕，可能是降低了傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)輸入；還出現(xiàn)輕微的多單位肌交感神經(jīng)激活(MSNA)和顯著的單位MSNA降低〔33〕；但也有研究顯示術(shù)后全身血壓并無明顯降低，肌交感神經(jīng)活性也無變化；(3)RDN的降壓效應(yīng)是否會超過36個月〔22〕仍不確定，因?yàn)閯游镅芯亢鸵浦苍囼?yàn)證明腎交感神經(jīng)有再生能力〔34～36〕，因此RDN遠(yuǎn)期效果不確定；(4)2013年ESH科學(xué)會議提到ABPM降幅相當(dāng)小，是診室血壓的1/3，RDN對于日間、夜間和平均血壓的影響還是很有限；(5)還沒有RDN對心腦血管疾病死亡和全因死亡率產(chǎn)生影響的研究，其治療作用有待證實(shí)；(6)RDN多采用血管內(nèi)膜螺旋狀非連續(xù)性消融，可能會遺留一些交感神經(jīng)；腎交感神經(jīng)損傷后中遠(yuǎn)期效應(yīng)未知；RDN射頻可造成動脈壁損傷，出現(xiàn)腎動脈介入相關(guān)并發(fā)癥，如夾層、穿孔、狹窄及閉塞等；(7)RDN治療費(fèi)用較高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相對重，預(yù)計每一質(zhì)量調(diào)整生命年成本效益價為4 424美元〔37〕。

6 RDN的臨床適應(yīng)證

2013年4月25日發(fā)表的ESC共識聲明〔38〕列出了合適的篩選手段和患者術(shù)前應(yīng)遵循的標(biāo)準(zhǔn)：SBP≥160 mmHg(≥150 mmHg 2型糖尿病患者)；≥3種降壓藥，包括利尿劑；生活方式改變；排除繼發(fā)性高血壓；使用ABPM排除假性高血壓(平均血壓>130 mmHg或平均日間血壓>135 mmHg〔39〕)；eGFR≥45 ml·min-1·1.73 m-2；無腎動脈狹窄、未接受過腎動脈介入治療、無副腎動脈。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往行腎動脈球囊血管成形術(shù)或支架植入術(shù)，腎動脈硬化(腎動脈狹窄>50%)，多支腎動脈主干或腎動脈主干直徑<4 mm或長度<20 mm等；eGFR<45 ml·min-1/1.73 m-2；服用降壓藥經(jīng)常出現(xiàn)不良反應(yīng)者；患有增加出血風(fēng)險的疾病，如血小板減少、嚴(yán)重貧血；1型糖尿?。荒挲g<18歲；孕婦等。

有研究發(fā)現(xiàn)RDN對糖代謝與胰島素抵抗〔40〕、睡眠呼吸暫停綜合征〔41〕、左心室肥厚〔42〕、慢性心力衰竭等疾病有改善作用，而且可能不依賴血壓的降低。最近Reach研究初步結(jié)果顯示慢性心力衰竭患者RDN治療后6個月6分鐘步行距離顯著改善，不伴血壓改變，無顯著并發(fā)癥〔43〕。另外，有一些小樣本研究提示RDN對慢性腎功能不全〔29〕、肺動脈高壓以及房顫、交感電風(fēng)暴等心律失?！?4〕有益，也許它還有新的適應(yīng)證。

7 展 望

據(jù)了解，國內(nèi)有企業(yè)在進(jìn)行單級的射頻消融臨床前期試驗(yàn)，正在積極從事此方面研究，希望能早日得到臨床的驗(yàn)證；2013年ESH科學(xué)會議上英國Queen Marry醫(yī)學(xué)院的Mark J.Caulfield教授指出，盡管目前一些數(shù)據(jù)結(jié)果良好，但ESH對RDN仍保持保守態(tài)度，需要更多的證據(jù)。ESH/ESC最新版的高血壓治療指南〔1〕中提到，仍需要通過合理的設(shè)計方案進(jìn)行更大規(guī)模、更長隨訪時間的多中心臨床試驗(yàn)，從而獲得充分的更長期的安全性和有效性(包括對心腦腎并發(fā)癥的預(yù)防作用)的數(shù)據(jù)；掌握RDN有效及無效(患者個體特點(diǎn)或難以去除腎交感神經(jīng))對于避免無謂的治療同樣是重要的；對于手術(shù)細(xì)節(jié)方面仍然需要進(jìn)一步探討。

8 參考文獻(xiàn)

12013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC)〔J〕.J Hypertens, 2013;31(7):1281-357.

2Global Health Risks〔R〕. World Health Organisation,2009.

3Banegas JR, Graciani A, de la Cruz-Troca JJ,etal. Achievement of cardiometabolic targets in aware hypertensive patients in Spain: a nationwide population-based study〔J〕.Hypertension,2012;60:898-905.

4Perkovic V, Huxley R, Wu Y,etal. The burden of blood pressure-related disease: a neglected priority for global health〔J〕. Hypertension, 2007;50(6):991-7.

5Kumbhani DJ,Steg PG,Cannon CP,etal. Resistant hypertension: a frequent and ominous finding among hypertensive patients with atherothrombosis〔J〕. Eur Heart J,2013;34:1204-14.

6Fagard RH. Resistant hypertension〔J〕.Heart,2012;98:254-61.

7Dela Sierra A, Segura J, Banegas JR,etal. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring〔J〕.Hypertension,2011;57:171-4.

8Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ,etal. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients〔J〕. Circulation,2012;125:1635-42.

9Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008〔J〕.Hypertension,2011;57:1076-80.

10Messerli FH,Bangalore S.Treatment-resistant hypertension: another Cinderella story〔J〕. Eur Heart J,2013;34 (16):1175-7.

11Ukena C, Mahfoud F, Ewen S,etal..Renal denervation in the treatment of hypertension〔J〕.Curr Hypertens Rep,2013 Aug;15(4):363-9.

12Esler M. The sympathetic system and hypertension〔J〕. Am J Hypertens, 2000;13(6 Pt 2):99S-105S.

13Sobotka PA,Mahfoud F,Schlaich MP,etal.Sympatho-renal axis in chronic diease 〔J〕. Clin Res Cardiol,2011;100(12):1049-57.

14White PD. Severe hypertension: study of one hundred patients with cardiovascular complications, follow-up results in fifty controls and fifty patients subjected to Smithwick’s lumbodorsal sympathectomy, 1941 to 1946〔J〕. JAMA, 1956;160(12):1027-8.

15Mcgregor AL. Essential hypertension, a five-year follow-up of operated cases〔J〕. S Afr Med J, 1952;26(10):177-81.

16Krum H, Schlaich M, Whitbourn R,etal. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study〔J〕.Lancet,2009;373:1275-81.

17Simplicity HTN-1 Investigators .Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months〔J〕.Hypertension,2011;57:911-7.

18Simplicity HTN-Investigators. Renal sympathetic denervation in patients withtreatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial〔J〕.Lancet,2010;376:1903-9.

19Krum H, Barman N, Schlaich M,etal. Long-term follow up of catheterbased renal sympathetic denervation for resistant hypertension confirms durableblood pressure reduction〔J〕.J Am Coll Cardiol,2012;59(13s1):E1704.

20Geisler BP, Egan BM, Cohen JT,etal.Cost-effectiveness and clinical effectiveness of catheter-based renal denervationfor resistant hypertension〔J〕.J Am Coll Cardiol,2012;60:1271-7.

21Mahfoud F, Kjeldsen SE. Catheter-based renal denervation: a word of caution〔J〕.Eur Interven,2013;8:1

22Krum H, Schlaich M, Sobotka PA,etal. TCT-12 long-term follow-up of catheter-based renal denervation for resistant hypertension confirms durable blood pressure reduction〔J〕. J Am Coll Cardiol,2012;60: doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.017.

23Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension (SYMPLICITY HTN-3)(ARSENAL)〔R〕.Clinical Trialsgov.NCTO1418261.

24Vaclavik J,Sedlak R,Plachy M,etal.Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension(ASPIRANT):a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial〔J〕.Hypertension,2011;57:1069-75.

25Petidis K, Anyfanti P, Doumas M. Renal sympathetic denervation: renal function concerns〔J〕.Hypertension,2011;58:e19.

26Vonend O, Antoch G, Rump LC,etal. Secondary rise in blood pressure after renal denervation〔J〕.Lancet,2012;380:778.

27Kaltenbach B, Id D, Franke JC,etal. Renal artery stenosis after renal sympathetic denervation〔J〕. J Am Coll Cardiol,2012;60: 2694-5.

28Kiuchi MG, George-Luiz M, Maria A,etal.Effects of renal denervation with a standard irrigated cardiac ablation catheter on blood pressure and renal function in patients with chronic kidney disease and resistant hypertension〔J〕.Eur Heart J,2013;34(28): 2114-21.

29Hering D, Mahfoud F, Walton AS,etal. Renal denervation in moderate to severe CKD〔J〕.J Am Soc Nephrol,2012;23:1250-7.

30Ukena C, Mahfoud F, Kindermann I,etal. Cardiorespiratory response to exerciseafter renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension〔J〕.J Am Coll Cardiol,2011;58:1176-82.

31Mahfoud F, Lenski M, Ukena C,etal. Influence of renal sympathetic denervation on orthostatic function in patients with resistant hypertension〔J〕.Circulation,2012;126:A17201.

32Mahfoud F, Cremers B, Janker J,etal. Renal hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension〔J〕. Hypertension,2012;60: 419-24.

33Hering D, Lambert EA, Marusic P,etal. Substantial reduction in single sympathetic nerve firing after renal denervation in patients with resistant hypertension〔J〕.Hypertension,2013;61:457-64.

34Mulder J, Hokfelt T, Knuepfer MM,etal. Renal sensory and sympathetic nerves reinnervate the kidney in a similar time dependent fashion following renal denervation in rats〔J〕. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013;DOI10.1152/ajpregu.00599.2012.

35Grisk O, Grone HJ, Rose HJ,etal. Sympathetic reinnervation of rat kidney grafts〔J〕.Transplantation,2001;72:1153-5.

36Kline RL, Mercer PF. Functional reinnervation and development of supersensitivity to NE after renal denervation in rats〔J〕.Am J Physiol,1980;238:R353-R358.

37Dorenkamp M,Bonaventura K, Leber AW,etal.Potential lifetime cost-effectiveness of catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension〔J〕.Eur Heart J,2013;34:451-61.

38Mahfoud F,Lüscher TF, Andersson B,etal.Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation〔J〕. Eur Heart J,2013;34(28): 2149-57.

39de la Sierra A, Segura J, Banegas JR,etal. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring〔J〕.Hypertension,2011;57:898-902.

40Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I,etal. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study〔J〕. Circulation, 2011; 123: 1940-4.

41Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea〔J〕. Hypertension,2011; 58: 559-65.

42Brandt MC, Mahfoud F, Reda S,etal. Renalsympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension〔J〕.J Am Coll Cardiol,2012;59:901-9.

43Davies JE, Manisty CH, Petraco R,etal. First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure:primary outcome from REACH Pilot study〔J〕.Int J Cardiol,2013;162:189-92.

44Pokushalov E, Romanov A, Corbucci G,etal. A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension〔J〕.J Am Coll Cardiol,2012;60:1163-70.