老年人維生素D缺乏與認知功能障礙關系的研究進展

馬 利，周曉輝

由于醫(yī)療技術的進步、公共衛(wèi)生水平的提升及社會福利政策的推行，老年人口占全球人口的比例加速升高，人口老齡化問題已經成為全社會關注的焦點[1]。維生素D缺乏與認知功能障礙在老年人中普遍存在，近年來國外開始研究老年人維生素D缺乏與認知功能障礙的關系，大部分研究提出了兩者存在相關關系的結論[2-7]，更有研究提出兩者存在因果關系[8]，但國內研究較少。本文對老年人維生素D缺乏與認知功能障礙關系的研究進展做一綜述，現報道如下。

1 老年人認知功能障礙的現狀

老年人由于衰老而引發(fā)的認知功能障礙不容忽視。Logsdon等[9]報道芬蘭60～76歲老年人群中認知功能障礙的患病率為6.5%。Ravaglia等[10]對意大利一個自治市1 016名年齡為65歲以上的居民的調查發(fā)現，認知功能障礙患病率達7.7%。國內湯哲等[11]抽樣調查北京城鄉(xiāng)社區(qū)60歲以上老年人1 865例，結果顯示認知功能障礙的患病率為8.19%。一項針對2 666名老年人(65～98歲)的調查結果顯示，65～74歲、75～84歲、85～98歲各年齡組認知功能障礙的患病率分別為14.49%(134/925)、33.78%(356/1 054)、42.50%(292/687)，可見隨著年齡的增長認知功能障礙的患病率有逐年上升的趨勢[12]。

2 老年人維生素D缺乏的現狀

美國內分泌學會第93屆年會上，美國內分泌學會公布了維生素D缺乏評估、治療和預防的臨床實踐指南，指南認為外周血血漿25-羥維生素D〔25(OH)D〕水平低于20 ng/ml者應被診斷為維生素D缺乏[13]?！吨袊箨懢用窬S生素D狀況調查》指出：我國從高緯度到低緯度的各個地區(qū)、各個年齡段的居民普遍缺乏維生素D[14]；針對老年人專門提到，老年人皮膚合成維生素D的效率為青年人的1/4[15-16]。隨著我國人群老齡化的加速，25(OH)D引起了人們的關注，目前沒有任何研究顯示平均25(OH)D水平大于50 nmol/L(20 ng/ml)。我國兩次大規(guī)模的老年人維生素D現狀調查結果顯示：高達70%～90%的老年人血25(OH)D水平小于50 nmol/L(20 ng/ml)[17-18]。針對1 460名居住在上海市的老年人的調查顯示，應用美國健康及營養(yǎng)狀況調查-Ⅲ(NHANES-Ⅲ)標準，僅有3.9%的老年人25(OH)D大于75 nmol/L[19]。盡管目前共同的觀點是日常生活中通過飲食、補充及日光暴露很容易獲得維生素D，但是大范圍人群中維生素D的缺乏仍是非常普遍的[20-22]。

3 老年人維生素D缺乏與認知功能障礙的研究進展

3.1 老年人維生素D缺乏與認知功能的關系 Buell等[23]進行了一項具有代表性的調查，研究25(OH)D水平與認知功能的相關關系，研究納入了377名黑人和703名非黑人(主要是白種人)，年齡基本在65～99歲。參與者進行一個全面的神經心理學測試及血漿25(OH)D水平的測定，超過65%的老年人維生素D水平未達到標準，大約18%的老年人維生素D水平處于缺乏狀態(tài)，通過對年齡、性別、體質指數、受教育程度等一系列混雜因素以及對目前研究較多的與認知有關的危險因素包括同型半胱氨酸、ApoE基因、多種維生素的調整，得出高的維生素D水平與好的認知表現的關系，從而得出25(OH)D水平肯定與認知表現有關的結論。我國張榮偉等[24]針對老年神經內科98名認知功能障礙患者進行的一項研究表明：認知功能障礙患者的血漿25(OH)D水平明顯低于對照組〔(20.03±5.54)ng/ml vs.(32.19±8.01)ng/ml，P<0.01〕，血漿25(OH)D水平與簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)及蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分呈正相關(r=0.411，P=0.025；r=0.612，P=0.001)，得出了維生素D缺乏可能導致老年人認知功能障礙的結論。Lapid等[25]進行的長達10年(2000年11月—2010年11月)的回顧性病例研究結果顯示，未發(fā)現MMSE得分與25(OH)D水平有關系的證據(Spearman相關系數=0.058，P=0.49)，得出了維生素D與總的認知無顯著關系的結論。Annweiler等[26]對過去30年中關于老年人維生素D水平與認知表現的相關關系進行循證醫(yī)學研究，共有99個相關的研究，5個觀察性研究符合選擇標準，最終被納入分析，沒有發(fā)現前瞻性群組研究，研究對象為社區(qū)居住的老年人(總數32～9 556例，45%～65%為女性)，從這5個觀察性研究中可看到25(OH)D水平與總的認知功能有4個顯著的積極關系和11個非顯著關系，因此該循證醫(yī)學結果表明，25(OH)D水平和認知表現之間的關系目前還沒有明確。

3.2 維生素D受體基因多態(tài)性與認知功能的關系 通過維生素D受體基因多態(tài)性影響認知功能的相關報告來了解維生素D與認知功能的關系。Kuningas等[27]針對85歲以上老年女性進行了一項以人群為基礎的進展性研究，研究目的為檢測是否維生素D受體基因多態(tài)性與認知功能有關，研究對象總數為563例，主要研究維生素D受體基因Cdx-2、FokI、BsmI、ApaI及TaqI 5種多態(tài)性，研究數據表明存在BsmI(P=0.013)和TaqI(P=0.004)兩種基因型的個體表現出更差的認知表現，相反ApaI的個體認知表現較好，得出了維生素D受體基因變異影響與年齡相關的認知功能。Gezen-AK等[28]針對維生素D受體基因多態(tài)性的研究結果顯示：基因型為Aa較基因型為AA的個體發(fā)展為阿爾茨海默病的風險增加2～3倍，這項研究同時還檢測了維生素D受體基因的配體結合部位的兩個多態(tài)性位點TaqI和ApaI與遲發(fā)型阿爾茨海默病的關系，發(fā)現ApaI多態(tài)性與阿爾茨海默病具有高度的相關性，相反TaqI與阿爾茨海默病沒有相關性。Gezen-AK等[29]進行了一項關于維生素D受體基因單倍體與阿爾茨海默病的相關關系的研究，研究包括108例阿爾茨海默病患者和115個年齡匹配的對照者，研究結果發(fā)現每一個多態(tài)性位點BsmI、FokI、Tru9I在病例組與對照組之間未見顯著區(qū)別，然而同時分析5種多態(tài)性位點等位基因出現的頻率TaubF(包括先前的研究的兩個位點TaqI和ApaI)病例組顯著高于對照組，提出了這種單倍體是阿爾茨海默病的危險因素。維生素D缺乏和維生素D受體基因多態(tài)性兩者均會降低維生素D對維生素D受體的親和力[30-31]，從而影響患者的認知功能。

3.3 維生素D缺乏影響認知功能的可能機制

3.3.1 通過對促炎狀態(tài)的調節(jié)及降低淀粉樣蛋白 Briones等[32]進行了一項大鼠試驗，研究采用20個月和6個月的大鼠，采用水上迷宮、自發(fā)的目標識別能力、量化的白介素-1β及白介素-10來評估認知表現及炎性狀態(tài)，同時包括β-淀粉樣蛋白清除和負荷測量。實驗結果顯示：對于20個月的大鼠通過維生素D的補充可降低促炎性細胞因子水平，升高抗炎性細胞因子水平、增加β-淀粉樣蛋白的清除，從而改善其記憶及學習能力。很多文獻中已明確提出大鼠和人類在各個方面的相似性[33-35]，因此維生素D缺乏對老年人認知功能的影響機制考慮與炎性狀態(tài)有關。

3.3.2 維生素D缺乏導致神經系統化學物質的改變 Groves等[36]針對10周齡的雄性C57BLV6J和BALBVc大鼠進行了關于維生素D缺乏與輕度認知功能障礙的研究，其中一組為對照組，一組給予10周的維生素D缺乏飲食，檢測腦組織興奮性神經遞質和抑制性神經遞質，研究結果提示：維生素D缺乏組(BALBVc)腦組織中GAD65V67水平降低，谷氨酸、谷氨酰胺水平下降，γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸水平增加，相反C57BLV6J小鼠腦組織中可看到絲氨酸、高香草酸、5-羥吲哚乙酸顯著升高，結果提示：維生素D缺乏組腦內抑制性神經遞質顯著增加，維生素D在腦功能中具有重要的作用，而這項研究是目前為止關于維生素D缺乏與腦組織神經化學顯著改變的初步研究。

3.3.3 維生素D受體基因多態(tài)性影響認知功能的可能機制 維生素D受體基因多態(tài)性影響認知功能的機制，不同的限制性酶切位點機制不盡相同。Uitterlinden等[37]進行的一項關于維生素D受體的基因及生物學多態(tài)性的研究中提到：基因多態(tài)性可能導致維生素D與維生素D受體通路改變，例如FokI、BsmI、TaqI、ApaI、Tru9I，在維生素D受體基因2號外顯子FokI的基因多態(tài)性改變了維生素D受體的蛋白結構(形成額外多出3個氨基酸的細長結構)，在8號內含子的ApaI、BsmI、Tru9I基因多態(tài)性，9號外顯子的TaqI、內含子基因多態(tài)性在3′轉錄起始有著強烈的連鎖不平衡，與維生素D受體基因表達的調控有關。

3.4 活性維生素D在認知功能障礙治療方面的應用 Masoumi等[38]研究應用活性維生素D結合姜黃素治療阿爾茨海默病，活性維生素D能夠通過自身免疫系統激活患者體內巨噬細胞的吞噬作用，達到清除β-淀粉樣蛋白的效果，阻止神經細胞凋亡，改善認知功能，這就提示維生素D可以部分通過調節(jié)自身免疫系統治療阿爾茨海默病。Macpherson等[39]對社區(qū)56名老年女性的隨機對照雙盲試驗研究結果表明：通過16周的多種維生素(其中包括維生素D)及礦物質的補充可以減少老年女性對空間記憶功能的反應時間，這種空間記憶功能是最容易受年齡影響的。Annweiler等[40]針對120名阿爾茨海默病及相關認知紊亂患者進行的隨機雙盲、對照試驗〔阿爾茨海默病及認知紊亂主要表現為：MMSE得分10～20分，血漿25(OH)D水平小于30 ng/ml，血清鈣小于2.65 mmol/L〕，試驗中患者均已給予美金剛治療，隨機分配到兩組，其中一組通過24周維生素D的補充，觀察認知功能表現的改變，結果通過認知得分評估量表、MMSE及日?；顒?、步態(tài)等觀察，結果顯示：美金剛聯合維生素D代表了一種新的多靶向治療阿爾茨海默病及相關認知功能紊亂疾病，在美金剛聯合維生素D治療阿爾茨海默病及認知紊亂相關疾病的試驗中，該療法試圖尋找限制認知下降的有力證據。因為目前維生素替代在認知損害方面的價值仍然非?？梢?，因此應該開始相關針對輕度認知功能障礙患者給予維生素D補充的安慰劑隨機對照試驗[41]。Annweiler等[42]針對5 596名社區(qū)居住的老年女性〔平均年齡(80.5±0.1)歲〕進行了一項橫斷面調查研究，研究對象隨機分為兩組，分別給予維生素D補充(<35 μg/周或者≥35 μg/周)，認知損害被定義為簡易操作智力狀態(tài)問卷(SPMSQ)得分小于8分，結果顯示：與每周≥35 μg維生素D補充的老年女性相比，<35 μg每周維生素D補充的老年女性的SPMSQ得分較低，更多的得分小于8分，因此得出這樣一個結論，即通過每周飲食補充維生素D與老年女性認知功能表現有關。

4 結語

本文主要闡述了老年人維生素D缺乏與認知功能障礙的相關關系。近幾年國外有較多的關于維生素D缺乏與老年人認知功能狀態(tài)的相關研究及循證醫(yī)學的相關證據，但國內研究較少，從文獻研究結果來看，目前還沒有非常明確的關系。近幾年越來越多的研究集中在維生素D受體基因多態(tài)性與認知功能的關系以及補充維生素D是否可以預防認知功能下降[41,43-45]這兩方面，而且日常生活中通過飲食、補充及日光暴露很容易獲得維生素D，因此糾正維生素D缺乏是一種容易的、便宜的、安全的方式。因此我們下一步的研究應該進一步明確補充維生素D在預防認知功能下降中的作用。

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