動脈粥樣硬化性心血管疾病防治中的誤區(qū)

史旭波，胡大一

觀點

動脈粥樣硬化性心血管疾病防治中的誤區(qū)

史旭波，胡大一

心血管疾病是目前影響人類健康的最重大慢性疾病，就慢性疾病而言，全球近50%的人口死于心血管疾病。2010年北京市居民心血管疾病死亡已占總死亡的48.2%，與國際水平相近。動脈粥樣硬化是心血管疾病的最主要病因，如何抑制動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展，降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)生率和死亡率成為全球醫(yī)務(wù)工作者所面臨的最重大課題。

國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS）是全球動脈粥樣硬化疾病防治領(lǐng)域最具權(quán)威性的組織之一，2013年8月IAS在其官訪網(wǎng)站（www.athero.org）上發(fā)布了一項全球性的血脂異常管理指導(dǎo)性文件《國際動脈粥樣硬化學(xué)會立場報告：全球血脂異常診治建議》，該建議的出臺將對全球尤其中國動脈粥樣硬化防治領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。本文結(jié)合該建議對目前動脈粥樣硬化性疾病防治領(lǐng)域存在的一些認(rèn)知誤區(qū)進行闡述。

1 過分倚重藥物而忽視生活方式干預(yù)的重要性

動脈粥樣硬化在很大程度上屬于生活方式疾病，證據(jù)主要來自流行病學(xué)研究。由于隨機對照臨床試驗?zāi)軌驒z測單個變量（通常為藥物治療）的效應(yīng),這使得絕大多數(shù)的指南工作組優(yōu)先選擇隨機對照臨床試驗結(jié)果,而非其他研究證據(jù)來制定指南，隨機對照臨床試驗對指南的制定發(fā)揮著決定性作用。然而，隨機對照臨床試驗多為藥物試驗，單獨根據(jù)藥物隨機對照臨床試驗結(jié)果制定ASCVD防治指南存在很大偏差，使藥品干預(yù)成為不良生活方式的解決方案。多數(shù)隨機對照臨床試驗未能夠在不同種族群體間開展，參加隨機對照臨床試驗的志愿者通常不能夠完全代表大規(guī)模人群。而且絕大多數(shù)隨機臨床試驗研究的初衷是幫助藥品獲得注冊，而并非以解決某些關(guān)鍵的臨床問題為目的。我們要重視隨機對照臨床試驗所提供的大量有價值的信息，但同時應(yīng)考慮流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)。藥物治療在二級預(yù)防中有重要作用，但也同時該重視不良生活方式干預(yù)，而藥物并不是一級預(yù)防的最佳選擇，我們應(yīng)大力提倡將生活方式干預(yù)作為防治動脈粥樣硬化疾病最核心的策略，藥物只是生活方式改變不能夠達(dá)標(biāo)的一種輔助治療手段。

2 對低密度脂蛋白致動脈粥樣硬化的核心作用認(rèn)識不足

體內(nèi)低密度脂蛋白（LDL）等脂蛋白顆粒水平增高是導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成以及ASCVD發(fā)生的必要條件[1]。在致動脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒中，LDL約占75%，其余為富含甘油三酯的脂蛋白殘粒，如乳糜微粒殘粒及極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒。乳糜微粒及VLDL顆粒體積較大，進入內(nèi)皮下的能力較弱，致動脈粥樣硬化的能力也較弱，但乳糜微粒殘粒及VLDL殘粒體積變小，致動脈粥樣硬化能力增強，尤其在高甘油三酯血癥的患者（乳糜微粒、VLDL及其殘粒數(shù)量明顯升高）。但體積更小的LDL是致動脈粥樣硬化的最主要脂蛋白顆粒，當(dāng)LDL滲透入動脈壁后，便開始了促進動脈粥樣硬化的形成過程。實際上，僅LDL升高便可導(dǎo)致ASCVD。家族性高膽固醇血癥（FH）是顯示膽固醇作用的最好例證。即使在無其他危險因素存在的情況下，F(xiàn)H患者也可能出現(xiàn)早發(fā)動脈粥樣硬化及ASCVD。除膽固醇外，其他危險因素均無法做到這一點。在LDL水平較低的人群中，其他危險因素（吸煙、高血壓、低HDL或糖尿?。┎⒉粫?dǎo)致早發(fā)ASCVD[2]。當(dāng)體內(nèi)LDL水平足以啟動動脈粥樣硬化時，上述危險因素則具有促進動脈粥樣硬化的作用。因此，ASCVD預(yù)防最核心策略應(yīng)該為降低體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平并終身維持。

3 對他汀類藥物安全性認(rèn)知有誤區(qū)

許多患者甚至醫(yī)生對他汀類藥物的不良反應(yīng)過分擔(dān)心而影響了其臨床應(yīng)用。他汀類藥物具有強大的降LDL-C作用。在肝臟中，他汀能夠阻斷膽固醇合成，并增加肝臟表面LDL受體數(shù)目，從而有助于清除血液循環(huán)中的LDL顆粒。他汀也可降低另一種致動脈粥樣硬化性脂蛋白，即VLDL的水平。他汀類藥物可使LDL-C降低25%～55%。大量隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，無論在一級預(yù)防還是二級預(yù)防中，他汀均顯著降低ASCVD風(fēng)險[3]。他汀類藥物服用5年可使ASCVD風(fēng)險降低達(dá)25%～45%；預(yù)計更長期應(yīng)用可進一步降低ASCVD風(fēng)險。對于一級預(yù)防和二級預(yù)防，他汀都屬于一線治療藥物。

大量的研究數(shù)據(jù)表明，他汀藥物具有良好的安全性。他汀不會增加白內(nèi)障或出血性卒中的發(fā)生率。服用他汀的部分患者主訴肌肉疼痛、無力或其他相關(guān)癥狀[4]，因此不能或不愿繼續(xù)服藥。但肌痛的發(fā)生在多大程度上與服用他汀有關(guān)仍存在爭議[5]。對于主訴肌痛的他汀服用者，需換用其他治療手段包括最大限度改善生活方式或服用其他降脂藥物，以控制體內(nèi)LDL-C水平。他汀引起致死性橫紋肌溶解癥罕見[1/10（萬人.年）]，其特征為肌酸激酶升高、橫紋肌溶解、血紅蛋白尿和急性腎衰竭。這種情況多見于合并多種疾病和/或服用多種藥物的患者。與此類不良反應(yīng)相關(guān)的藥品包括環(huán)孢菌素、貝特類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及某些抗真菌藥物。與非諾貝特相比，吉非羅齊與他汀類聯(lián)合應(yīng)用更易導(dǎo)致肌病發(fā)生。

在部分患者中，他汀可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶水平輕度增高，這并非肝毒性表現(xiàn)，他汀導(dǎo)致肝功能衰竭死亡的病例極其罕見，發(fā)生率低于1/100（萬人.年）。近來他汀被報道可能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險[6]，這種危險性很小，其臨床意義尚不十分明確，與之相比，他汀降低ASCVD風(fēng)險所帶來的益處要大得多。多數(shù)新發(fā)糖尿病病例在服他汀前血糖就已達(dá)臨界水平。

總之，他汀類藥物的安全性非常高，是目前最有效的改善ASCVD患者預(yù)后的藥物，其臨床獲益遠(yuǎn)高于不良反應(yīng)風(fēng)險。

4 調(diào)脂治療應(yīng)以目標(biāo)為導(dǎo)向，而不應(yīng)以劑量為導(dǎo)向

近期歐美國家有些學(xué)者認(rèn)為，目前多數(shù)有關(guān)調(diào)脂治療的臨床試驗均采用固定劑量他汀，缺乏針對不同目標(biāo)值的隨機對照臨床試驗證據(jù)，反對臨床采用LDL-C水平為達(dá)標(biāo)值[7]。他們認(rèn)為LDL-C目標(biāo)水平應(yīng)當(dāng)被淘汰，降脂治療強度應(yīng)完全取決于患者風(fēng)險水平，即ASCVD極高?；颊卟捎么髣┝克?，中高?；颊卟捎贸Ｒ?guī)劑量他汀，不考慮患者基線LDL-C水平，也不用隨訪LDL-C是否達(dá)標(biāo)。在動脈粥樣硬化研究領(lǐng)域，多數(shù)學(xué)者并不接受這一觀點。

他汀可能通過多種效應(yīng)降低患者心血管事件的風(fēng)險[8]，但他汀類藥物臨床獲益的最主要歸因于降低血LDL-C及其他致動脈粥樣硬化性脂蛋白膽固醇水平。他汀類藥物隨機對照研究表明，ASCVD風(fēng)險降低程度與LDL-C降低程度成正比。他汀藥物的作用與其他降低LDL-C的手段相似。其他手段使LDL-C降低一定程度，也可相應(yīng)降低患者心血管事件風(fēng)險。LDL-C降低程度與ASCVD風(fēng)險降低之間存在明確相關(guān)性，這種相關(guān)性也表明以LDL-C水平反映治療效果的合理性。

對于已患ASCVD的患者，豐富的隨機對照研究證據(jù)顯示，他汀類藥物治療可以降低心血管事件的復(fù)發(fā)[9]。早期他汀類藥物的隨機對照研究顯示，LDL-C降低到100～125 mg/dl能夠大幅減少心血管事件的風(fēng)險。更多最近的隨機對照研究顯示，進一步降低LDL-C至70～80 mg/dl可使心血管事件風(fēng)險進一步下降，LDL-C的基線水平低于100 mg/dl的急性冠狀動脈綜合征患者，接受他汀類藥物治療仍然有效。這些試驗中并沒有發(fā)現(xiàn)非常低的LDL-C水平產(chǎn)生不良事件的證據(jù)。

雖然目前多數(shù)調(diào)脂治療臨床研究并沒有以達(dá)到某一特定LDL-C目標(biāo)值來設(shè)計治療方案，但通過對目前已經(jīng)結(jié)束的隨機對照研究及其亞組數(shù)據(jù)進行分析，仍可得出規(guī)律性的結(jié)果，對已經(jīng)發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊的患者將LDL-C降至70 mg/dl或以下是合理的目標(biāo)值，并非普遍使用某一種他汀的最大劑量。

5 對吸煙致動脈粥樣硬化作用認(rèn)識不足

吸煙是ASCVD的主要危險因素，而且有許多其他不良影響（肺癌、慢性阻塞性肺疾病和其他癌癥）。每年約6百萬人死于煙草。世界上大約有10億吸煙者，并且大多生活在中低收入國家。煙草的使用在世界各地增加。因此，心血管風(fēng)險干預(yù)必須強調(diào)戒煙或杜絕煙草使用。戒煙應(yīng)該是最大化生活方式干預(yù)不可分割的部分。

6 重視糖尿病患者的降糖治療而忽視調(diào)脂治療

糖尿病是公認(rèn)的ASCVD的主要危險因素。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，目前有3.47億人患有糖尿病，2004年有340萬人死于此病。大多數(shù)糖尿病發(fā)生在中低收入國家；但高收入國家近幾年肥胖的發(fā)生率在升高，糖尿病的發(fā)生率也有顯著增高的趨勢。世界衛(wèi)生組織預(yù)測未來20年糖尿病患病人數(shù)將增加2/3。血糖升高誘發(fā)微血管病變，特別是腎功能衰竭和失明，但有大量證據(jù)表明，高血糖加速動脈粥樣硬化進展或ASCVD發(fā)生。大多數(shù)糖尿病為2型，常伴有其他心血管危險因素。高血糖和其他危險因素的并存通常被定義為ASCVD事件的高危狀況。某些人群中，2型糖尿病患者的ASCVD風(fēng)險與明確患有ASCVD的患者風(fēng)險相當(dāng)，因此糖尿病一直被看做冠心病的等危癥。但在全世界不同人群中，糖尿病與ASCVD的關(guān)系是復(fù)雜的。迄今為止，表明治療高血糖對降低大血管ASCVD風(fēng)險的證據(jù)有限[10]。即便如此，控制高血糖會降低微血管病變。但降低糖尿病患者ASCVD事件最有效的手段是使用降LDL-C藥物[11]，尤其是他汀類藥物。

7 過分渲染調(diào)脂外作用，忽視他汀帶來臨床獲益的根本所在

為達(dá)到LDL-C的目標(biāo)值，《美國國家膽固醇教育計劃（NECP）》的成人專家組的第三個報告（簡稱ATP Ⅲ指南）建議可采用他汀或膽酸螯合劑或煙酸治療，將他汀、膽酸螯合劑及煙酸類藥物放在同一個級別推薦，但近10年他汀類藥物積累了大量臨床研究證據(jù)，反觀膽酸螯合劑及煙酸類藥物臨床試驗證據(jù)乏善可陳，他汀類藥物的地位將更加突出。他汀類藥物通過抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，除可降低循環(huán)中脂蛋白顆粒濃度，還可減少異戊二烯類的合成而發(fā)揮一些降脂外的作用。但他汀調(diào)脂以外作用是否能夠為臨床帶來獲益及帶來多大獲益尚存爭議，目前認(rèn)為他汀調(diào)脂外作用在其臨床獲益中所占比例較小。近期連續(xù)發(fā)表的一系列Meta分析，否定了他汀在預(yù)防心房顫動發(fā)作、減少室性心律失常、減少靜脈血栓事件等方面的作用，結(jié)合前期他汀治療心力衰竭及老年退行性心臟瓣膜病研究的失敗，大大降低了人們對他汀調(diào)脂外作用獲益的預(yù)期。他汀類藥物降低循環(huán)中致動脈硬化的脂蛋白顆粒濃度是其臨床獲益的根本，臨床上處方他汀主要用于降低LDL-C水平。

[1] De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J, 2003, 24: 1601-1610.

[2] Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G, et al. Coronary heart disease in high-risk populations: lessons from Finland. Eur Heart J, 1990, 11: 462-471.

[3] Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: metaanalysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet, 2012, 380: 581-590.

[4] Rosenbaum D, Dallongeville J, Sabouret P, et al. Discontinuation of statin therapy due to muscular side effects: A survey in real life. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2013, 23: 871-875.

[5] Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation, 2013, 127: 96-103

[6] Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta- analysis of randomised statin trials. Lancet, 2010, 375: 735-742.

[7] Hayward RA, Hofer TP, Vijan S. Narrative review: lack of evidence for recommended low- density lipoprotein treatment targets: a solvable problem. Ann Intern Med, 2006, 145: 520-530.

[8] Davignon J. Pleiotropic effects of pitavastatin. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73: 518-513.

[9] Smith SC Jr, Benjamin EJ, Bonow RO, et al. World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association. AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients with Coronary and other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation, 2011, 124: 2458-2473.

[10] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care, 2009, 32: 187-192.

[11] Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, et al. American Association of Clinical Endocrinologists' guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endocr Pract, 2012, 18: 1-78.

2013-10-31）

（助理編輯：許菁）

100044 北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院 心內(nèi)科（胡大一）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 心血管中心（史旭波）

史旭波 教授 主任醫(yī)師 博士 主要從事心血管病學(xué)研究 Email: shixubo@vip.sina.com 通訊作者：胡大一 Email: dayi.hu@medmail.com.cn

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1000-3614（2014）02-0158-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.021