心房顫動時心房肌結構重構和電重構的作用及意義

丁紹祥

心房顫動時心房肌結構重構和電重構的作用及意義

丁紹祥

心房顫動（房顫）是最常見的持續(xù)性室上性心律失常，隨年齡增大其發(fā)病率逐漸增加[1]。目前我國人群的平均患病率為0.77%，隨老年人口數(shù)量的增多，患病率有增加的趨勢[2]。目前，盡管對房顫發(fā)病機制的理解比以往更深入，但對其結構重構和電重構在房顫發(fā)生和維持中的作用和意義仍存在爭議，本文從心肌電生理角度出發(fā)，在探討房顫發(fā)病機制基礎上行進一步闡述。

心律失常；心房顫動；離子流；電重構

1 心房顫動的發(fā)病機制

心房顫動（房顫）發(fā)病機制目前尚未完全清楚，早在1914年，就有心房內(nèi)異位自律灶假說，但該學說過于簡單，不被實驗支持。1920年，Lewis提出折返激動學說，由于受當時實驗條件所限，未被證實。目前主要有“多子波假說”和“局灶機制假說”。前者于1959年由Moe等人根據(jù)犬迷走神經(jīng)介導房顫模型所提出，認為房顫發(fā)生依賴于心房內(nèi)一定數(shù)量（至少3～5個）折返子波，子波存在時間和空間上的不確定性，相互碰撞后出現(xiàn)融合、湮滅、分裂，從而導致子波數(shù)量和形態(tài)大小不斷發(fā)生變化。后者于1947年由Scherf等人用烏頭堿誘發(fā)兔房顫模型而提出，認為房顫源于心房局灶高頻電激動，以肺靜脈與心房交界處等部位為常見局灶起源點。動物實驗已觀察到部分肌袖細胞存在自律性[3]；在人類，左心房肺靜脈肌袖細胞的電生理正日益受到人們的關注[4]。但房顫時，心房肌心肌電的變化是無序的，在激動與被激動的基礎上，還取決于當時心房肌細胞的興奮性與傳導功能，是特定時空上心房肌所有離子流的總和反應，不僅有心房肌異質(zhì)性致心肌除復極非同步起源的存在，且需合適的基質(zhì)予以維持[5]。

房顫促房顫是wijffels等于1995年提出，其本質(zhì)是隨著房顫持續(xù)時間延長，心房肌有效不應期（AERP）縮短，利于心房肌興奮頻率的增加，使房顫易于發(fā)生和維持。近年來，人們認識到心房的結構重構和心房肌電重構是房顫發(fā)生和維持的重要基礎[6]。但房顫時，心房肌電重構可能并非像結構重構一樣促進房顫的發(fā)生和維持，兩者在房顫時心房肌生理功能轉(zhuǎn)歸中的作用和意義也不盡相同：因臟器結構的改變是對其功能需求和所處狀態(tài)的反映，它雖來自臟器功能的需要，但決定臟器的即時功能；臟器的功能總是對機體當時生理機能的最佳適應，它雖能誘導相應臟器結構改變并與之相適應，但受制于臟器即時的結構特征，即臟器的結構決定并服務其功能，功能反應并誘導其結構。

2 心房顫動時心房肌結構重構的意義

心房結構重構是指心肌間質(zhì)組織增生或纖維化增多，細胞膜穩(wěn)定性下降，部分細胞器的結構、形態(tài)及數(shù)量出現(xiàn)改變。雖房顫易致心房結構重構，但相對于心室，心房自身的結構存在較多的移行區(qū)，且心肌較薄、代償功能低下，特別是環(huán)肺靜脈口肌袖細胞存在自律性[7]及眾多腔口和界脊的存在，且心房并沒有明確分化的神經(jīng)傳導系統(tǒng)，為心房受損時，房顫的起源和維持提供了基礎；年齡增大加重心臟異質(zhì)性，間質(zhì)的纖維化和實質(zhì)細胞功能的減退降低心肌代償儲備，為心肌電碎裂提供了基礎，進而為房顫的發(fā)生和維持提供了可能[8]。

房顫易致心房肌缺血缺氧進而誘導炎癥因子及抑炎因子失調(diào)加重其結構重構，故每次發(fā)作都會對心房肌造成一定程度的損害，其持續(xù)時間越長，損害程度越重。且炎癥因子及抑炎因子失調(diào)對房顫預后有重要意義[9]，調(diào)節(jié)兩者間平衡利于減輕心房結構重構而抑制房顫[10]。由于機體有一定的代償儲備功能，對其代償范圍內(nèi)的損傷能進行有效的終止和修復，這也是房顫初期呈陣發(fā)性并能自行終止的原因所在。但在慢性及反復損傷過程中，機體的代償儲備功能逐漸減低，損傷的累積效應最終使相應臟器對損傷從可逆性生理改變轉(zhuǎn)為不可逆性病理改變而最終出現(xiàn)失代償，加重機體生理機能的紊亂。

3 心房顫動時心房肌電重構的意義

心房肌電重構是指與生理條件比較，相應離子通道的數(shù)目表現(xiàn)為上調(diào)或下降，與離子通道更新的周期改變有關，而離子通道的結構和功能并不發(fā)生明顯的改變。房顫時，心房肌電重構使AERP縮短，可興奮間期延長，但細胞膜上不同離子流改變并不一致，且心肌電紊亂持續(xù)時間不同其變化也不盡相同，這種心肌電重構并非是促進房顫，而是機體自身生理適應性需要并抑制房顫形成。

慢性房顫時心房肌細胞膜鈉離子流（INa）峰值明顯降低，使進入細胞內(nèi)Na+減少[11]。而房顫易致心房肌缺血缺氧，細胞膜穩(wěn)定性下降，Na+-K+泵活性下降，細胞內(nèi)Na+濃度升高，故這種改變是維持細胞內(nèi)外合適的Na+濃度平衡，為心肌細胞自身恢復生理功能的調(diào)整，而非適應病理功能的變化。

慢性房顫時，瞬時外向鉀通道相應離子通道蛋白密度表達均下調(diào)[12]，使1相持續(xù)時間相應延長，并延長AERP，不利于折返的形成。而房顫時心房肌2相相應離子通道電重構既有機體生理適應性改變，也有抑制房顫折返形成：因該間期內(nèi)，心房肌細胞膜上主要內(nèi)向離子流包括晚鈉電流（INaL）、鈣離子流（ICa）；外向離子流主要為延遲整流鉀離子流（IK），包括緩慢延遲整流鉀電流（IKs）、快速延遲整流鉀電流（IKr）和超速延遲整流鉀電流（IKur）。慢性房顫時，INaL內(nèi)流增強[11]，延長AERP，不利于房顫折返形成；ICa內(nèi)流明顯減少，相應通道蛋白表達下降，這種改變可能是房顫時AERP縮短的主要原因。但從其生理功能分析，由于房顫時心房肌細胞膜穩(wěn)定性下降，出現(xiàn)細胞內(nèi)Ca2+超載，肌質(zhì)網(wǎng)鈣掌控異常，易致鈣促鈣釋放，進一步增加細胞內(nèi)Ca2+濃度而出現(xiàn)細胞內(nèi)外離子平衡失調(diào)[13]；且細胞內(nèi)Ca2+濃度增加使Na+-Ca2+交換增多，由于鈉、鈣交換比例為3:1，故出現(xiàn)凈內(nèi)向電流，易出現(xiàn)遲后除極而誘發(fā)心肌電紊亂。相對于其縮短心房肌動作電位時程（ADP）而使其可興奮間期延長而言，鈣掌控異常和遲后除極均可導致更為嚴重的心律失常。故房顫時，心房肌細胞膜Ca2+通道蛋白表達下調(diào)使內(nèi)流Ca2+減少，利于細胞穩(wěn)態(tài)的保持及生理功能的穩(wěn)定，避免誘導心肌電進一步紊亂，并非為促進房顫發(fā)生和維持的適應性改變。另外，其細胞膜IKur離子通道蛋白表達明顯下調(diào)[14]，相應K+外流減少，延長AERP，也不利于房顫折返形成；且作為2相主要外向電流的IKr、IKs，于房顫時其細胞膜相應離子通道蛋白表達也明顯下調(diào)，抑制房顫折返形成[15]。

心肌3相K+外流增大利于細胞膜內(nèi)外極性的維持，提高興奮閾值，改善傳導，縮短低常期。實際上，心房肌ADP并沒有明確的2、3相之分，但各離子通道的開放需在相應的細胞內(nèi)外電壓差值下達最大峰值，對心房肌ADP分期是沿用心室肌ADP以便于理解。正常心房肌3相內(nèi)向整流鉀離子流（IKir）為IK1，也是維持靜息電位時主要外向K+流。該通道于-60 mV左右激活，且為正反饋機制。房顫時，由于心房肌細胞缺血、缺氧，致IKAch、IKATP通道激活并參與復極完成，而IKAch為心房肌所特有。慢性房顫時，心房肌細胞膜IK1通道蛋白密度表達上調(diào)[16]，其所介導的內(nèi)向整流K+外流明顯增強，使心房肌ADP縮短，可興奮間期延長，可致心房快頻率。但這種改變也并非為離子通道電重構所致房顫適應性改變，其原因在于：其一，K+外流增強在縮短ADP同時，也明顯縮短心肌低常期，而在心肌電紊亂時，低常期延長往往可導致致命性心律失常，包括微折返、2相折返及反折等，基本都發(fā)生于低常期[17]。故房顫時低常期縮短是心肌電一種自我保護機制，避免更嚴重的心律失常；其二，房顫時，由于細胞膜完整性下降，內(nèi)外極性發(fā)生改變，細胞內(nèi)陽離子總和相應增多。K+外流增強的意義不僅在于盡可能維持細胞內(nèi)外正常的極性，恢復其生理功能，同時，于心肌細胞受損其內(nèi)陽離子濃度下降對增大0相動作電位幅度，改善心肌電傳導有著重要意義。其三，K+外流增強增加心房肌舒張電位，增大心肌閾值，降低心肌興奮性，抑制心律失常。因此，盡管其電重構有雙重意義，但更多的是維持心肌細胞生理功能需要，而不是進一步促進心肌電紊亂。

另外，房顫時，IKAch外流增強，其相應離子通道蛋白表達也上調(diào)[18]；同時，由于房顫心房肌缺血、缺氧，IKATP通道開放，K+外流明顯增強[19]。同IK1外流增強一樣，這種改變均為機體自身的代償機制，利于機體生理平衡的恢復，而不是促進房顫的發(fā)生和維持。

因此，房顫時心房肌細胞膜心肌電重構并非為適應房顫，相反，更可能是機體的一種代償機制以適應生理功能而抑制房顫，只是抑制心律失常在某種程度上也能導致心律失常，它取決于臟器受累的病變程度及機體自身代償范圍。

4 心房顫動時心房肌結構重構與電重構的關系

心房結構重構易誘導心肌電的紊亂，導致持續(xù)性或永久性房顫[20]。因特定組織的功能總是與其結構相適應，組織結構的特點決定其相應功能；同樣，心房肌的結構決定其心肌電表達，即心肌電的改變是繼發(fā)于心房組織結構的變化而適應機體臟器的生理功能需要[21]，且心肌電重構是由離子通道數(shù)量所決定，故可認為心肌電重構是結構重構的微觀改變。房顫急性期出現(xiàn)電重構的關鍵因素仍取決于心臟自主神經(jīng)的功能和作用[22]，慢性期為結構的適應性改變而出現(xiàn)相應功能的變化，均提示其電重構是一種繼發(fā)性改變。

一般心房的結構重構恢復較難，而電重構在一定程度上又依賴于心房的結構改變。其原理在于：心肌細胞膜上離子通道絕大多數(shù)為電壓門控式，即在一定范圍的細胞膜內(nèi)外電壓差值下出現(xiàn)激活、失活、去激活和失活的恢復，而細胞內(nèi)外電位差的維持有賴于細胞膜的完整性。也就是說，心肌電活動從其起始到結束是一個連續(xù)的、獨立的過程，0期除極的速度和幅度決定其后系列離子通道開啟的數(shù)量和持續(xù)時間，進而影響整個動作電位進程。決定細胞膜特定時空上離子流的性狀是其前離子流活動的結果，故0期所產(chǎn)生的細胞膜內(nèi)外電壓差的改變規(guī)定了其后整個動作電位離子流的變化。而心房的結構重構直接關系到心房肌細胞膜結構的完整性，影響到0期相應離子通道的開啟。

5 結語

在生物漫長進化過程中，一切臟器結構改變總是與其功能需求相適應。同樣，基因調(diào)控相應蛋白的表達也是為機體臟器恢復生理平衡而存在，只是在臟器損傷程度超過其代償范圍時，出現(xiàn)的不可逆性病理性改變。其長期適應的結果是耗竭相應臟器的代償儲備功能而最終走向衰竭。在房顫的發(fā)生機制中，盡管有學者認為需包括觸發(fā)因素和必要的基質(zhì)[23]，但在慢性房顫中，心房肌特定的結構改變是其維持的基礎，而心房肌細胞的電重構及其興奮的非同步性只是在心房肌結構重構基礎上房顫發(fā)生和維持的最直接外在表現(xiàn)。

房顫的發(fā)病機制復雜，它是心房肌激動與被激動所形成的紊亂的心肌電總和，由機體復雜的生理和病理因素所決定[24]。不僅有個體及種族的差異[25]，也有易感基因[26]和基因突變的存在[27]，而更多的是心房自身受累的結果[28]。房顫時心房肌離子通道重構雖在一定程度和范圍內(nèi)改變了其ADP，有利于房顫折返的中斷，但也相應增大心房肌的異質(zhì)性。從心肌電傳導的角度考慮，可能會進一步加重心肌電紊亂。因此，心肌細胞膜上任何離子流的改變均應在一定的范圍內(nèi)進行，否則，不利于臟器生理功能的維持。盡管這種變化是抑制其他因素對相應臟器造成的進一步損傷，也不利于機體自身臟器生理平衡的調(diào)節(jié)。

[1] Ball J, Carrington MJ, McMurray JJ, et al. Atrial fibrillation: profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Cardiol, 2013, 167: 1807-1824.

[2] 黃從新, 張澍, 馬長生, 等. 心房顫動: 目前的認識和治療建議—2012. 中華心律失常學雜志, 2012, 16: 246-289.

[3] He XZ, Wang HY, Shen Y, et al. Cardiomyocyte progenitors in a canine pulmonary vein model of persistent atrial fibrillation. J Cardiol, 2012, 60: 242-247.

[4] Namekata I, Tsuneoka Y, Tanaka H. Electrophysiological and pharmacological properties of the pulmonary vein myocardium. Biol Pharm Bull, 2013, 36: 2-7.

[5] Hatem S. Biology of the substrate of atrial fibrillation. Biol Aujourdhui, 2012, 206: 5-9.

[6] Xu Y, Sharma D, Li G, et al. Atrial remodeling: New pathophysiological mechanism of atrial fibrillation. Med Hypotheses, 2013, 80: 53-56.

[7] Sasaki N, Okumura Y, Watanabe I, et al. Pulmonary vein remnant as a trigger site for atrial fibrillation. Circ J, 2013, 77: 494-496.

[8] Medi C, Kalman JM, Ling LH, et al. Atrial electrical and structural remodeling associated with longstanding pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy in humans. J Cardiovasc Electrophysiol, 2012, 23: 614-620.

[9] 吳鋼, 顧永偉, 程冕, 等. 血漿轉(zhuǎn)化生長因子β1水平與心房顫動導管消融后復發(fā)的關系研究. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 40-43.

[10] 徐晤, 王志榮, 李思召, 等. 豬實驗性心房顫動模型心房重構及替米沙坦干預的影響. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 144-147.

[11] Sossalla S, Kallmeyer B, Wagner S, et al. Altered Na+ currents in atrial fibrillation effects of ranolazine on arrhythmias and contractility in human atrial myocardium. J Am Coll Cardiol, 2010, 55: 2330-2342.

[12] Caballero R, de la Fuente MG, Gómez R, et al. In humans, chronic atrial fibrillation decreases the transient outward current and ultrarapid component of the delayed rectifier current differentially on each atria and increases the slow component of the delayed rectifier current in both. J Am Coll Cardiol, 2010, 55: 2346-2354.

[13] Voigt N, Li N, Wang Q, et al. Enhanced sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak and increased Na+-Ca2+exchanger function underlie delayed afterdepolarizations in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation, 2012, 125: 2059-2070.

[14] Oh S, Kim KB, Ahn H, et al. Remodeling of ion channel expression in patients with chronic atrial fibrillation and mitral valvular heart disease. Korean J Intern Med, 2010, 25: 377-385.

[15] Lai LP, Su MJ, Lin JL, et al. Changes in the mRNA levels of delayed rectifier potassium channels in human atrial fibrillation. Cardiology, 1999, 92: 248-255.

[16] Girmatsion Z, Biliczki P, Bonauer A, et al. Changes in microRNA-1 expression and IK1 up-regulation in human atrial fibrillation. Heart Rhythm, 2009, 6: 1802-1809.

[17] 丁紹祥. J波和2相折返形成離子流機制研究進展. 中國老年學雜志, 2012, 32: 2676-2678.

[18] Machida T, Hashimoto N, Kuwahara I, et al. Effects of a highly selective acetylcholine-activated K+ channel blocker on experimental atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2011, 4: 94-102.

[19] Terzic A, Alekseev AE, Yamada S, et al. Advances in cardiac ATP-sensitive K+ channelopathies from molecules to populations. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2011, 4: 577-585.

[20] Park JH, Pak HN, Lee S, et al. The clinical significance of the atrial subendocardial smooth muscle layer and cardiac myofibroblasts in human atrial tissue with valvular atrial fibrillation. Cardiovasc Pathol, 2013, 22: 58-64.

[21] Chimenti C, Russo MA, Carpi A, et al. Histological substrate of human atrial fibrillation. Biomed Pharmacother, 2010, 64: 177-183.

[22] Lu Z, Scherlag BJ, Lin J, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: autonomic mechanism for atrial electrical remodeling induced by short-term rapid atrial pacing. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2008, 1: 184-192.

[23] Sánchez-Quintana D, López-Mínguez JR, Pizarro G, et al. Triggers and anatomical substrates in the genesis and perpetuation of atrial fibrillation. Curr Cardiol Rev, 2012, 8: 310-326.

[24] Trovato GM, Pace P, Cangemi E, et al. Gender, lifestyles, illness perception and stress in stable atrial fibrillation. Clin Ter, 2012, 163: 281-286.

[25] Lipworth L, Okafor H, Mumma MT, et al. Race-specific impact of atrial fibrillation risk factors in blacks and whites in the southern community cohort study. Am J Cardiol, 2012, 110: 1637-1642.

[26] Ellinor PT, Lunetta KL, Albert CM, et al. Meta-analysis identifies six new susceptibility loci for atrial fibrillation. Nat Genet, 2012, 44: 670-675.

[27] Mahida S, Ellinor PT. New advances in the genetic basis of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2012, 23: 1400-1406.

[28] Lardizabal JA, Deedwania PC. Atrial fibrillation in heart failure. Med Clin North Am, 2012, 96: 987-1000.

2013-11-11）

（編輯：常文靜）

810006 西寧市，青海省康樂醫(yī)院 心內(nèi)科

丁紹祥 副主任醫(yī)師 碩士 研究方向為心臟起搏與電生理 Email:dingsx001@sina.com

R541.7

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1000-3614（2014）02-0155-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.020