激素性股骨頭缺血壞死病理機(jī)制的研究進(jìn)展

郭自強(qiáng) 劉萬(wàn)林

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

激素性股骨頭缺血壞死（SANFH）是指由于激素使用過(guò)量引起的骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及骨髓造血細(xì)胞壞死的病理過(guò)程，股骨頭壞死會(huì)造成患者永久性的關(guān)節(jié)塌陷及骨變形，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1-2]。目前關(guān)于SANFH 發(fā)病機(jī)理的研究尚未完全明確，相關(guān)學(xué)說(shuō)較多，基于此該研究對(duì)激素性股骨頭缺血壞死的病理機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 誘導(dǎo)性細(xì)胞凋亡

誘導(dǎo)性細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是激素性股骨頭缺血壞死的重要發(fā)病機(jī)理之一，國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)表明，取激素性股骨頭缺血患者的骨組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)其TUNEL 陽(yáng)性細(xì)胞的比例數(shù)明顯提升，證明股骨頭缺血壞死與骨細(xì)胞的凋亡存在密切的聯(lián)系[3-4]。在宋奕等人[5]的對(duì)該學(xué)說(shuō)的研究中，將糖皮質(zhì)的激素受體（GR）認(rèn)為是引起激素性骨細(xì)胞凋亡的介導(dǎo)者，GR 對(duì)骨樣細(xì)胞成骨分化活動(dòng)具有抑制作用，其中MC3T3-E1 骨樣細(xì)胞的凋亡與具較高濃度的地塞米松有一定聯(lián)系。綜合文獻(xiàn)可以得到，骨細(xì)胞凋亡與激素的誘導(dǎo)作用具有相關(guān)性，激素的使用會(huì)刺激骨細(xì)胞凋亡，同時(shí)若SANFH情況加重，骨細(xì)胞的凋亡率也會(huì)持續(xù)升高，表現(xiàn)為凋亡小體出現(xiàn)率隨時(shí)間推移而提升，最終導(dǎo)致股骨頭壞死[6]。

激素誘導(dǎo)性細(xì)胞凋亡的機(jī)理是在骨組織中，主要包含骨細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞，骨細(xì)胞的凋亡則主要發(fā)生在成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞中，在破骨細(xì)胞的凋亡也非常少見(jiàn)，原因在于激素能夠?qū)Τ晒羌?xì)胞、骨細(xì)胞產(chǎn)生直接性的作用，抑制其細(xì)胞前體的合成，從而刺激其細(xì)胞凋亡，但破骨細(xì)胞則未受到激素影響。成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞的凋亡會(huì)引起骨量的減少與流失，造成股骨頭的壞死?，F(xiàn)階段關(guān)于SANFH 骨細(xì)胞的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究包括線粒體的通路研究與死亡受體的通路研究，通過(guò)分析細(xì)胞內(nèi)部接收到的細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能夠觀察到靶分子激活所帶來(lái)的細(xì)胞效應(yīng)，幫助明確SANFH 中骨細(xì)胞凋零的確切原因[7]。

2 誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松

激素的過(guò)量或長(zhǎng)期使用易延緩人體骨生成的速度，增加骨組織的吸收量，臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松。原因在于激素能夠增加骨髓中的破骨細(xì)胞的數(shù)量，中斷或破壞骨小梁結(jié)構(gòu)，造成骨質(zhì)嚴(yán)重流失，引起骨組織生物力學(xué)能力的降低。北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的張學(xué)武[8]對(duì)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)進(jìn)行了探討，認(rèn)為骨質(zhì)疏松發(fā)生的首要因素即為糖皮質(zhì)激素的使用，且骨折的發(fā)生率與激素的使用劑量呈正相關(guān)，其研究發(fā)現(xiàn)，口服3～6 個(gè)月激素后骨折的風(fēng)險(xiǎn)性開(kāi)始增加，以強(qiáng)的松為例，若其每日用量≤5 mg，髖部及椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)性可達(dá)20%，若每日用量≥20 mg，風(fēng)險(xiǎn)性則提升到60%，此時(shí)若繼續(xù)增加激素的使用劑量，還會(huì)提升其他部位的骨折發(fā)生率。

在骨組織中，成骨細(xì)胞是用來(lái)生成基質(zhì)或骨質(zhì)的細(xì)胞，而激素的使用會(huì)對(duì)成骨細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，從而減少了骨質(zhì)及基質(zhì)的產(chǎn)生。另外激素還會(huì)刺激患者骨髓基質(zhì)中的干細(xì)胞，增強(qiáng)其對(duì)破骨細(xì)胞的分化能力，此時(shí)破骨細(xì)胞的分化速度開(kāi)始明顯快于成骨細(xì)胞的分化速度，從而造成股骨頭的塌陷、壞死[9]。在骨質(zhì)的含鈣量方面，促卵泡成熟激素受激素影響，其對(duì)睪丸酮與雌激素的生成能力受到抑制，其中雌激素水平的降低會(huì)引起鈣素水平的降低，造成骨質(zhì)疏松與骨質(zhì)流失。骨質(zhì)疏松被認(rèn)為是激素性股骨頭缺血壞死的中間環(huán)節(jié)，由上述誘導(dǎo)機(jī)理可知，長(zhǎng)期或過(guò)量使用激素會(huì)導(dǎo)致骨生成的速度降低，在塌陷區(qū)還會(huì)出現(xiàn)受壓縮的毛細(xì)血管與骨髓細(xì)胞，導(dǎo)致股骨頭缺血壞死。

3 激素影響血液流變學(xué)

激素對(duì)血液流變學(xué)的影響具體包括提升血黏度、損害微血管以及阻礙血管再生，當(dāng)血液黏度提升，血液供應(yīng)量減少，或血管結(jié)構(gòu)遭到破壞且無(wú)法進(jìn)行再生時(shí)，骨組織自我修復(fù)能力會(huì)受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致股骨頭缺血壞死。相關(guān)研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)毛細(xì)血管中的血細(xì)胞凝聚具有刺激作用，造成血液黏度提升，血漿蛋白及血脂水平增高，血流速度降低[10]。楊雨潤(rùn)等人[11]關(guān)于激素?fù)p害微血管的研究認(rèn)為在使用糖皮質(zhì)激素后，血管中的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生氧化的應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)生成活性氧簇（ROS），ROS 會(huì)對(duì)內(nèi)部細(xì)胞造成損害，從而損傷微血管。綜合相關(guān)研究可得，激素的使用對(duì)軟骨下部的間質(zhì)水腫、靜脈淤血及小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)造成破壞，損傷內(nèi)彈力膜的完整性，最終阻礙股骨頭的血液供應(yīng)，導(dǎo)致股骨頭缺血壞死。

糖皮質(zhì)激素能夠降低紅細(xì)胞間存有的靜電排斥與可變性，使之出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，增加了血液微循環(huán)的阻力，造成血液流動(dòng)的速度減緩，血液的粘稠度增加。另外，股骨頭壞死與微血管損傷之間存在密切關(guān)系，骨壞死會(huì)導(dǎo)致股骨頭中的微血管出現(xiàn)栓塞，最終壞死，而微血管的損傷又將進(jìn)一步加重股骨頭的壞死程度，形成惡性循環(huán)，因此，對(duì)股骨頭壞死患者使用激素應(yīng)非常謹(jǐn)慎[12]。在血管生成方面，內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）是促成血管再生的重要因子，但激素的使用明顯阻礙骨髓組織與骨細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，使得股骨頭內(nèi)的再生血管與血運(yùn)量明顯減少，影響血液流變水平，從而造成股骨頭缺血壞死。

4 討論

通過(guò)了解激素性股骨頭缺血壞死的病理機(jī)制的相關(guān)學(xué)說(shuō)及研究，可以明確其中的機(jī)制與誘導(dǎo)原因具有一定復(fù)雜性，不同的研究與學(xué)說(shuō)均是對(duì)其中一點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)觀察與探究，但各病理機(jī)制間并非獨(dú)立存在，而是相互聯(lián)系的，激素的長(zhǎng)期或過(guò)量使用會(huì)誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋零、引起骨質(zhì)疏松、影響血液流變學(xué)，多種因素共同作用下導(dǎo)致股骨頭缺血壞死。目前關(guān)于激素性股骨頭缺血壞死的研究缺少統(tǒng)一定論，要促進(jìn)激素性股骨頭缺血壞死研究的發(fā)展，首先需探索出標(biāo)準(zhǔn)的造模法，動(dòng)物模型對(duì)股骨頭的早期壞死到后期的塌陷演變的模仿，難以達(dá)到實(shí)驗(yàn)與研究的需求，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)所得結(jié)論不能全面、完整、客觀地反應(yīng)該病的病理變化過(guò)程。另外還需進(jìn)一步對(duì)造成股骨頭壞死的誘導(dǎo)因素進(jìn)行更加全面的分析；從而提升疾病發(fā)現(xiàn)與治療的及時(shí)性，盡早控制病情，提升激素性股骨頭缺血壞死的治療效果。

[1]邵陽(yáng).激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2012,20(8):88-90.

[2]可歆.磁共振彌散成像對(duì)早期激素性股骨頭壞死的診斷價(jià)值[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,7(13):322-323.

[3]Kamiya,N.Shafer,S.Oxendine,I.Mortlock,D.P.Chandler,R.L.Oxburgh,L.Kim,H.K.W.Acute BMP2 upregulation following induction of ischemic osteonecrosis in immature femoral head[J].Bone,2013,23(1):529-531.

[4]Li H,Qian W,Weng X.Glucocorticoid receptor and sequential P53 activation by dexamethasone mediates apoptosis and cell cycle arrest of osteoblastic MC3T3-E1 cells[J].PLoS One,2012,29(37):303-306.

[5]宋奕.細(xì)胞凋亡在激素性股骨頭壞死機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)矯形外科雜志,2013,21(21):2163-2165.

[6]李挺松,肖增明,詹新立,等.激素性兔股骨頭壞死骨形態(tài)學(xué)及細(xì)胞凋亡變化[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2010,26(5):69-71.

[7]焦慶豐.激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床骨科雜志,2010,3(6):103-104.

[8]張學(xué)武.糖皮質(zhì)激素可引起骨量減少,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松：糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2012,32(45):42.

[9]李平,郭小波,劉宇強(qiáng),等.體外沖擊波療法對(duì)激素性股骨頭缺血壞死中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及骨形態(tài)發(fā)生蛋白的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2014,29(13):537-531.

[10]高吉建,李彪,龔躍昆.激素性股骨頭壞死與他汀類(lèi)藥物的修復(fù)治療作用[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2011,23(43):327-329.

[11]楊雨潤(rùn).糖皮質(zhì)激素對(duì)骨髓微血管內(nèi)皮細(xì)胞活性氧代謝影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)修復(fù)重建外科雜志,2011,25(5):533-537.

[12]王文選.細(xì)胞凋亡與自噬在激素性股骨頭缺血壞死中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].臨床小兒外科雜志,2013,19(2):237-239.