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    卵巢癌的免疫學(xué)病因研究進(jìn)展

    2014-01-26 11:37:22趙雪春黃海波廣西腦科醫(yī)院婦產(chǎn)科柳州545005
    中國免疫學(xué)雜志 2014年6期
    關(guān)鍵詞:卵巢癌生長因子抗原

    趙雪春 黃海波(廣西腦科醫(yī)院婦產(chǎn)科,柳州 545005)

    近年來,隨著對卵巢癌病因認(rèn)識的加深和免疫技術(shù)的發(fā)展,人們對于卵巢癌的發(fā)病過程有了更深刻的了解。許多研究表明,卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能失調(diào)密切相關(guān),卵巢癌的免疫機(jī)制研究日益受到重視。現(xiàn)將近年來對卵巢癌免疫學(xué)病因的新認(rèn)識綜述如下。

    1 卵巢癌與細(xì)胞免疫

    免疫細(xì)胞可以說是人體的健康衛(wèi)士,對外來不好的物質(zhì)或自身產(chǎn)生的變異或死亡的細(xì)胞有吞噬作用,始終站在體內(nèi)抗癌的一線上。當(dāng)機(jī)體免疫力下降,免疫細(xì)胞減少不足以吞噬癌細(xì)胞,使得癌細(xì)胞有機(jī)會不斷繁殖生長和轉(zhuǎn)移。

    1.1 固有免疫細(xì)胞 主要包括中性粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK-T細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。固有免疫細(xì)胞主要是發(fā)揮非特異性抗感染效應(yīng),是機(jī)體在長期進(jìn)化中形成的防御細(xì)胞,能對侵入的病原體迅速產(chǎn)生免疫應(yīng)答,能清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞[1]。

    1.2 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是一類重要的免疫細(xì)胞,廣泛參與免疫應(yīng)答、免疫效應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的浸潤與腫瘤的預(yù)后不良明顯相關(guān)。在腫瘤組織中,TAM浸潤密度越高,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)越呈升高趨勢,這類以CD25為標(biāo)記的Treg細(xì)胞主要司職免疫抑制作用,可抑制CD4和CD8反應(yīng)性T細(xì)胞的活化及增殖,CD25調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞增多;并通過分泌免疫抑制性細(xì)胞因子(IL-10、IL-4、TGF-β 等)進(jìn)一步降低免疫效能[2,3]。

    1.3 T細(xì)胞 T細(xì)胞主要功能是介導(dǎo)細(xì)胞免疫 根據(jù)功能分為幾個(gè)不同亞群,如輔助性T細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。T細(xì)胞的活化需要雙信號的刺激,第一信號來自T細(xì)胞受體(TCR)與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用;第二信號來自抗原提呈細(xì)胞(APC)上的B7家族分子與其在T細(xì)胞上的配體CD28家族分子相結(jié)合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號。只有雙信號共同刺激才能有效地激活T細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的免疫功能。若缺乏第二信號的輔助功能,T細(xì)胞將處于克隆無能或無應(yīng)答狀態(tài),無法有效地殺傷腫瘤細(xì)胞,使腫瘤細(xì)胞得以發(fā)生發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移[4]。激活的CD4+T細(xì)胞分泌兩類截然不同、具有拮抗性質(zhì)的細(xì)胞因子,一是促炎特性的細(xì)胞因子輔助性T細(xì)胞質(zhì)(Th1型),包括干擾素(IFN-γ)和白細(xì)胞介素(IL-2)。二是抗炎特性的細(xì)胞因子(Th2型),如IL-4和IL-10。卵巢癌T細(xì)胞免疫功能處于持續(xù)抑制狀態(tài),并呈現(xiàn)偏向Th2型免疫反應(yīng)的分化,使機(jī)體對病原體的易感性明顯增加,進(jìn)一步促進(jìn)了卵巢癌的發(fā)展。

    1.4 自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞) NK細(xì)胞作為一類無須致敏而具有細(xì)胞毒性的淋巴細(xì)胞,在機(jī)體的抗腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要的免疫監(jiān)視作用。卵巢癌患者外周血NK細(xì)胞活性顯著降低,致腫瘤細(xì)胞廣泛播散,與病變嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。

    1.5 B7-H4 B7-H4對T細(xì)胞增殖的抑制作用可能是通過減少其IL-2分泌來實(shí)現(xiàn),而負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。機(jī)體抗腫瘤免疫的主力是細(xì)胞免疫,其中以CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)為主要方式。卵巢癌的腫瘤相關(guān)T細(xì)胞促使巨噬細(xì)胞分泌IL-6和IL-10。通過自分泌和(或)旁分泌的形式刺激抗原提呈細(xì)胞B7-H4表達(dá),同時(shí)T細(xì)胞數(shù)目和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞B7-H4的強(qiáng)度與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[4]。

    1.6 B淋巴細(xì)胞 主要功能是產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和提呈可溶性抗原。IL-6誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化,產(chǎn)生抗體。

    1.7 紅細(xì)胞 紅細(xì)胞具有許多免疫活性物質(zhì),在抗腫瘤、抗疾病中有著重要的作用。紅細(xì)胞膜上具有免疫黏附活性的C受體(CR1),是紅細(xì)胞最重要的免疫物質(zhì)。卵巢癌患者的紅細(xì)胞免疫黏附能力低下,攜帶免疫復(fù)合物至網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬銷毀的能力下降[5]。

    1.8 內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞是一類在炎癥時(shí)高表達(dá)的黏附細(xì)胞,能與血液中單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面黏附分子相互作用,介導(dǎo)白細(xì)胞穿過血管壁,引發(fā)炎癥效應(yīng)。而腫瘤細(xì)胞局部的缺氧及炎性狀態(tài)都能吸引內(nèi)皮細(xì)胞定向募集于腫瘤細(xì)胞的表面,通過自身以及巨噬細(xì)胞信號傳導(dǎo)等途徑,其表面受體與VEGF結(jié)合表達(dá),共同作用于腫瘤細(xì)胞,促血管新生及原有血管修復(fù)重建,使得腫瘤惡性進(jìn)展程度加劇。

    1.9 免疫無反應(yīng)性 無反應(yīng)性是一種對抗原的無反應(yīng)狀態(tài),即T淋巴細(xì)胞對特異性抗原不能產(chǎn)生增殖反應(yīng)或分泌細(xì)胞因子。T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)無反應(yīng)可能的機(jī)制是,免疫應(yīng)激引起內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的釋放,造成大量淋巴細(xì)胞和胃腸道上皮細(xì)胞的凋亡,從而觸發(fā)T細(xì)胞無反應(yīng)性或抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,損害機(jī)體對抗原的反應(yīng)。

    1.10 免疫細(xì)胞的凋亡 有資料證實(shí),卵巢癌可造成嚴(yán)重的、進(jìn)行性和凋亡介導(dǎo)的免疫細(xì)胞丟失。盡管CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞或巨噬細(xì)胞沒有損失,但卵巢癌能顯著降低B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和濾泡樣樹突狀細(xì)胞的水平[2]。淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)的缺失尤為重要,B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和DC的缺失能減少抗體的產(chǎn)生、下調(diào)巨噬細(xì)胞激活和抗原提呈能力。凋亡T淋巴細(xì)胞與外周血單核細(xì)胞相作用時(shí),單核細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子水平顯著增加而促炎細(xì)胞因子的生成明顯減少,提示凋亡的淋巴細(xì)胞影響了機(jī)體促炎和抗炎反應(yīng)平衡,嚴(yán)重?fù)p害了機(jī)體免疫系統(tǒng)對病原體的反應(yīng)能力。

    1.11 免疫細(xì)胞功能的改變 DC是最重要的抗原提呈細(xì)胞,在連接宿主對微生物的固有性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。卵巢癌時(shí),循環(huán)中單核細(xì)胞和DC發(fā)生持續(xù)性功能失活,除了外周血DC數(shù)目減少外,抗原提呈細(xì)胞的功能性受損也將造成機(jī)體防御能力的削弱。卵巢癌癥早期,血中DC的減少程度與疾病嚴(yán)重性、病死率上升密切相關(guān)。卵巢癌能引起骨髓、脾臟和淋巴結(jié)Gr-1+CD11b+細(xì)胞大量擴(kuò)增,并表達(dá)IL-10和其他細(xì)胞因子。Gr-1+細(xì)胞的擴(kuò)增是通過IFN-γ的抑制作用,使CD8+T細(xì)胞耐受,引起卵巢癌時(shí)機(jī)體免疫反應(yīng)向Th2功能性分化,從而介導(dǎo)免疫應(yīng)答低下[5]。

    2 卵巢癌與細(xì)胞因子

    細(xì)胞因子:是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì),為生物信息分子,具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,促進(jìn)造血,以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。

    2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1) 卵巢癌患者腹腔液及異位病灶組織中MCP-L的含量增加,它可通過募集并激活外周血單核細(xì)胞進(jìn)入腹腔,導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量及活性增加,參與卵巢癌的發(fā)病過程。

    2.2 白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素(IL)在腫瘤細(xì)胞的增生及惡性進(jìn)展過程中起反向抑制的調(diào)節(jié)作用,IL在抗腫瘤機(jī)制中起的作用還與其本身能誘導(dǎo)一氧化氮(NO)的產(chǎn)生有關(guān)。IL-8作為腫瘤細(xì)胞自分泌的生長因子誘導(dǎo)自身增殖,促進(jìn)腫瘤的生長,促使白細(xì)胞趨化進(jìn)入腫瘤組織并引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成血管,從而加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。IL-8可能通過膠原酶Ⅳ的活性表達(dá)黏附分子等途徑促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

    2.3 表皮生長因子受體(EGFR)是重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路蛋白 EGFR及其下游信號通路蛋白可引起細(xì)胞核內(nèi)一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯,促進(jìn)癌細(xì)胞生長,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的表型,與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。因此,阻斷這一信號通路對腫瘤的治療起重要作用[6]。

    2.4 吲哚胺 2,3-二氧酶 吲哚胺 2,3-二氧酶(IDO)抑制TIL細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤組織的滲入作用,提示IDO在體內(nèi)對卵巢癌的促進(jìn)作用是通過抑制機(jī)體抗腫瘤免疫實(shí)現(xiàn)的。IDO在腫瘤細(xì)胞和腫瘤引流淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致腫瘤對機(jī)體免疫系統(tǒng)耐受,發(fā)生免疫逃逸[7]。

    2.5 免疫球蛋白超家族 癌胚抗原(CEA)存在于胚胎、胃腸黏膜上皮與一些惡性組織的細(xì)胞表面。甲胎蛋白(AFP)不僅是原發(fā)性肝癌的較為敏感的腫瘤標(biāo)志物,而且對生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤也有一定的診斷價(jià)值。糖類抗原CA125是一種卵巢相關(guān)抗原,CA125的升高水平與卵巢癌的惡性程度有明顯的相關(guān)性,對卵巢癌的診斷具有重要的作用[8]。

    2.6 附睪上皮分泌蛋白4 附睪上皮分泌蛋白4(HE4)在卵巢惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào),在癌組織中HE4的mRNA表達(dá)亦很高,并且在卵巢癌的早期組織中表達(dá)有上升的趨勢。HE4是卵巢癌的相關(guān)基因,可以作為一種有效的卵巢腫瘤標(biāo)志物,HE4基因的啟動(dòng)子對卵巢癌的靶向性基因治療起主要的作用。

    2.7 發(fā)育及DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因1(REDD1)REDD1可能通過影響mTOR活動(dòng)從而涉及缺氧依賴的腫瘤抑制途徑。REED1通過促進(jìn)增殖,上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bc1-xL等的表達(dá),抑制細(xì)胞的凋亡活性,從而涉及卵巢癌的發(fā)生[9]。

    2.8 血清鐵蛋白(SF) 卵巢癌患者SF水平較卵巢良性腫瘤和正?;颊呙黠@增高。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的合成SF異構(gòu)體的能力,當(dāng)機(jī)體發(fā)生惡性腫瘤時(shí),癌細(xì)胞迅速作擴(kuò)增,引起組織細(xì)胞壞死,導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞增生活躍,誘導(dǎo)SF合成增高,而且SF增高的水平與惡性腫瘤的部位、大小和性質(zhì)等因素有關(guān),與腫瘤病變進(jìn)展有關(guān)[10]。

    2.9 溶血磷脂酸(LPA) LPA可刺激體內(nèi)外卵巢癌細(xì)胞的生長及增殖,尤其是與卵巢惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。LPA能增加卵巢癌細(xì)胞的增殖能力;卵巢上皮癌患者血漿LPA水平與腫瘤的進(jìn)展有相關(guān),與卵巢癌的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移過程相關(guān)[11]。

    2.10 堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF) 具有促進(jìn)腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡等活性,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12],與腫瘤的生物學(xué)行為、治療的敏感性等因素密切相關(guān)[13]。它能較客觀地反映卵巢腫瘤的惡性程度,并與腫瘤的血管形成密切相關(guān)[14]。

    2.11 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) 是一種多功能蛋白質(zhì),參與分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長,TGF-β1是TGF-β的主要存在形式,可與相應(yīng)受體結(jié)合后阻止c-myc基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖[15]。TGF伴隨腫瘤的發(fā)展,腫瘤細(xì)胞自分泌大量TGF因子,這些因子在腫瘤進(jìn)展、浸潤及轉(zhuǎn)移等方面起重要作用[16]。

    2.12 骨橋蛋白 骨橋蛋白是在骨基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的分泌型鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白。骨橋蛋白同卵巢惡性腫瘤的分期、分化、有無轉(zhuǎn)移及患者生存期等因素密切相關(guān)[17]。

    2.13 E-cad E-cad是多種腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的抑制因素 E-cad基因表達(dá)的恢復(fù)有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附能力,抑制癌細(xì)胞的種植轉(zhuǎn)移,對卵巢癌的增殖、轉(zhuǎn)移起到了重要的抑制作用[18]。E-cad在晚期低分化卵巢癌中的表達(dá)明顯低于早期高分化卵巢癌,且E-cad和DNMT1的表達(dá)與上皮性卵巢癌的惡性程度有關(guān)[19]。

    2.14 上皮型鈣黏連蛋白(E-鈣黏連蛋白,E-cadherin) E-cadherin參與了多種腫瘤的發(fā)生[20],在腫瘤的早期發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移中均起著重要作用,其表達(dá)與卵巢癌的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。血清可溶性E-鈣黏連蛋白(sEC)高表達(dá)與多種惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)[20]。E-cadherin在卵巢癌原發(fā)灶的表達(dá)分別和卵巢癌的分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),在卵巢癌原發(fā)灶的表達(dá)均低于轉(zhuǎn)移灶[21]。血清sEC的表達(dá)濃度與卵巢癌的國際婦產(chǎn)科協(xié)會(FIGO)分期呈正相關(guān),高分期的卵巢癌患者血清sEC的表達(dá)濃度顯著升高[22]。

    2.15 癌干細(xì)胞(CSC)能自我更新、多樣分化、擴(kuò)增、促進(jìn)腫瘤生長[23]。卵巢癌CSC細(xì)胞表面標(biāo)記CD44是細(xì)胞外基質(zhì)黏附性分子,CD44在淋巴細(xì)胞歸巢、細(xì)胞基質(zhì)黏附、存活、血管生成、細(xì)胞增殖分化、死亡和遷移過程中作用重大[24]。

    2.16 表皮生長因子 表皮生長因子受體在70%的癌癥患者中過度表達(dá),這可能與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展及抗藥有關(guān)。生長因子受體作用機(jī)制是通過激活細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶影響細(xì)胞的生長和分化。

    2.17 腫瘤壞死因子(TNF) TNF促進(jìn)T細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類抗原(MHCⅠ)的表達(dá),而腫瘤細(xì)胞中常有MHCⅠ的缺乏,使腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原無法提呈,導(dǎo)致CD8細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)無法識別,殺傷腫瘤細(xì)胞。TNF的放大信號作用恰恰能彌補(bǔ)抗原表達(dá)的缺失,增強(qiáng)CD8細(xì)胞對腫瘤殺傷的能力。TNF可引起卵巢表面上皮細(xì)胞生長,降低卵巢癌細(xì)胞生長,可使約40%的腫瘤MHCⅠ、腫瘤抗原提呈蛋白表達(dá)增強(qiáng)。TNF在卵巢癌病人的發(fā)病機(jī)理和病理損傷過程中起了舉足輕重的作用,是患者的腫瘤導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)激活巨噬細(xì)胞的結(jié)果[25]。

    2.18 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF參與了卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程,與卵巢癌的診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)。VEGF在卵巢癌中的功能主要是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的變形、移動(dòng),使其進(jìn)入膠原,形成新生血管;使微靜脈、小靜脈的通透性增加,有利于蛋白質(zhì)大分子外滲,形成纖維蛋白原,支持內(nèi)皮細(xì)胞的生長。此外,VEGF還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的移動(dòng),有利于血管形成,有利于腫瘤細(xì)胞的脫落,促進(jìn)卵巢癌的腹腔轉(zhuǎn)移。VEGF能有效控制血管生成因子對淋巴管的刺激增生作用,降低淋巴管的生成速度,改善卵巢癌的預(yù)后[25]。

    2.19 Fas(c/Apo-1) Fas(c/Apo-1)是腫瘤壞死因子(TNF)-神經(jīng)生長因子(NGF)受體超家族成員,在調(diào)控細(xì)胞凋亡方面起重要作用。膜型Fas(mFas)接受凋亡信號,是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的開關(guān),誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡;無跨膜部分可中和細(xì)胞外周的FasL,抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,從而使癌細(xì)胞獲得免疫逃避能力,促使其不斷生長。可溶型Fas(sFas)基因在各類卵巢腫瘤組織中均有高頻表達(dá),并且具有可以分泌到體液中的特點(diǎn),故sFas可作為卵巢腫瘤檢測和預(yù)后監(jiān)測的一個(gè)候選基因[26]。

    2.20 間皮素 間皮素在正常組織中幾乎不表達(dá),但是當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變時(shí),其含量會大大增加,在惡性間皮瘤、卵巢癌和胰腺癌等惡性腫瘤中呈高表達(dá),故間皮素具有監(jiān)測某些腫瘤的作用。

    2.21 腫瘤特異性生長因子 腫瘤特異性生長因子在腫瘤形成的早期就會表現(xiàn)出高濃度。能有助于早期診斷卵巢癌,早期評估病情嚴(yán)重程度,監(jiān)測病情進(jìn)展情況和預(yù)測遠(yuǎn)期療效等,是診斷卵巢癌的重要檢測指標(biāo)。

    2.22 卵泡抑素(FS) FS與激活素共同存在、共同表達(dá)構(gòu)成一個(gè)維持卵巢正常生長的平衡系統(tǒng),調(diào)控卵巢排卵和卵巢損傷上皮的修復(fù)與細(xì)胞增殖,其中一項(xiàng)的過度表達(dá)或另一項(xiàng)的減少引起的激活素-FS系統(tǒng)的失衡,伴隨卵巢生理過程的失調(diào)和腫瘤的發(fā)生[27-29]。

    3 卵巢癌與腫瘤微環(huán)境

    腫瘤微環(huán)境是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞等共同構(gòu)成的腫瘤局部的病理環(huán)境,具有組織缺氧、酸中毒、間質(zhì)高壓等特點(diǎn)。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移、預(yù)后都與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)外環(huán)境因素有著密切關(guān)聯(lián)。由于腫瘤細(xì)胞周圍存在局部缺氧環(huán)境,因此腫瘤細(xì)胞需要通過基因表達(dá)的改變,如上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)激活細(xì)胞增殖,促進(jìn)血管新生和下調(diào)細(xì)胞凋亡水平適應(yīng)整個(gè)腫瘤微環(huán)境的變化,使其在缺氧條件下能繼續(xù)存活甚至進(jìn)行增殖[30]。

    總之,免疫機(jī)制在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展各環(huán)節(jié)起著重要的作用。卵巢癌出現(xiàn)一系列的免疫功能紊亂,包括免疫監(jiān)視、抗原提呈細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的廣泛性功能失調(diào)、各種免疫活性細(xì)胞分泌物的增高、免疫細(xì)胞凋亡、促炎/抗炎細(xì)胞因子平衡破壞、單核細(xì)胞失活及巨噬細(xì)胞噬菌作用減弱等,造成宿主對微生物及其毒素的反應(yīng)發(fā)生異常改變,免疫異常對卵巢癌的種植、黏附、增生具有直接或間接作用,從而誘發(fā)卵巢癌的不斷發(fā)展與惡化。

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