瘦素與非酒精性脂肪肝的研究進展

張 宏

（河南洛陽軍分區(qū)后勤部衛(wèi)生所，河南 洛陽 471000）

瘦素與非酒精性脂肪肝的研究進展

張 宏

（河南洛陽軍分區(qū)后勤部衛(wèi)生所，河南 洛陽 471000）

瘦素（Leptin）是一種肥胖基因的多肽激素編碼，通過結(jié)合到其特異性受體，發(fā)揮其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的生物效應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)瘦素參與了非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程。因此，闡釋瘦素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系和可能機制，對疾病的防治和預(yù)后具有重要意義。本文綜述了瘦素及其受體的分布、瘦素在肝組織中的生理作用以及瘦素與非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展。

瘦素；非酒精性脂肪肝

瘦素是一種多肽激素由肥胖基因編碼，起著抑制食欲的作用，調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、生長、繁殖、免疫反應(yīng)等[1]。體內(nèi)瘦素是由脂肪組織分泌，在血液循環(huán)中表現(xiàn)為游離和結(jié)合兩種形式，游離具有生物活性。通過結(jié)合瘦素調(diào)節(jié)其游離型/結(jié)合型的比值，結(jié)合比穩(wěn)定型血瘦素結(jié)合蛋白，清除率與相關(guān)的血的生物活性的調(diào)節(jié)。瘦素主要是從腎小球濾過，降解后會在尿液中排出。

血漿中的瘦素水平受多種因素調(diào)節(jié)，具有廣泛的生理作用，與多種疾病密切相關(guān)。本文就瘦素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系進行綜述。

1 瘦素及瘦素受體

1.1 瘦素及其生理作用

人的瘦素基因位于7號染色體的長臂（7q31.3），大約有15000個堿基構(gòu)成，包括3個外顯子和2個內(nèi)含子。其分子是由146的氨基酸組成的分子量為16 kD的分泌型蛋白。瘦素分泌調(diào)節(jié)主要通過進食。通常來說進食可以增加瘦素的分泌；空腹低瘦素水平，營養(yǎng)消費過程是伴隨著短暫上升的ob基因的表達。此外，瘦素的分泌也受到其他因素的影響，如胰島素，糖皮質(zhì)激素，卵巢性類固醇激素，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細胞介素1和白血病抑制因子可以刺激瘦素的分泌；感染和膿毒癥，瘦素水平較高；睪酮可以抑制瘦素的表達。

不同于急性炎癥，慢性炎癥導(dǎo)致的瘦素水平下降。此外，OB基因啟動子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子如HIF影響1能誘導(dǎo)ob基因啟動子的表達，和過氧化物酶體生長激活受體γ（PPARγ）的摻雜，抑制該啟動子的表達。瘦素基因缺陷可能導(dǎo)致瘦素的功能喪失，表明體質(zhì)量增加，甲狀腺功能亢進的食欲和能量代謝的失衡和低的基礎(chǔ)代謝率。外源性瘦素可以扭轉(zhuǎn)性能。此外，瘦素代謝，還參與其他的生理反應(yīng)，如免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)[2-3]。

1.2 瘦素受體

瘦素必須與相應(yīng)受體（ob-R）結(jié)合才能發(fā)揮作用。瘦素受體基因位于人類染色體1p31。ob-R屬于 I 類細胞因子受體家族，目前發(fā)現(xiàn)的受體有a、b、c、d、e、f6種亞型。Ob-R包含3個區(qū)域：細胞外地區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)C終端。根據(jù)不同的C末端結(jié)構(gòu)ob-R被分成三類：①長形式ob-Rb受體，激活Janus蛋白激酶-STAT信號通路（JAK-STAT）；②短受體ob-Ra ob-Rc，ob-Rd ob-Rf，瘦素及其結(jié)合主要激活蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的有絲分裂原激活。Ob-Ra和ob-Rc瘦素，瘦素可以通過血腦屏障進入腦脊液運輸。ob-Rd的功能尚不清楚。③ob-Re可溶性受體亞型，沒有跨膜結(jié)構(gòu)域，形成一個復(fù)雜的循環(huán)瘦素。通過調(diào)節(jié)游離與結(jié)合的瘦素比例可改變其生物學(xué)活性。瘦素受體的基因在許多組織器官內(nèi)均有表達，如胰島β細胞、腎上腺皮質(zhì)細胞、甲狀腺濾泡上皮細胞、睪丸間質(zhì)細胞核卵巢濾泡細胞等[4]。

2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史，表現(xiàn)為彌漫性肝細胞微小脂肪為主要特點的臨床綜合征。病理進程包括簡單的脂肪變性、脂肪肝炎和脂肪肝肝纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化和肝癌。非酒精性脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展與許多因素有關(guān)的基因，環(huán)境和生活方式，與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病等，被認為是代謝綜合征的一部分。近年來，隨著人民生活水平的提高，生活方式的變化，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率明顯增加，這一趨勢是發(fā)病人群越來越年輕。有研究顯示，非酒精性脂肪肝已成為僅次于病毒性肝炎的第二個肝臟疾病。非酒精性脂肪肝的主要發(fā)病機制還不完全清楚，目前許多理論停留在假設(shè)階段，“二次打擊”理論被認為是最非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制成熟的理論。胰島素抵抗是最關(guān)鍵環(huán)節(jié)導(dǎo)致肝脂肪變性，肝脂肪沉積，作為第一個在非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制。并在此基礎(chǔ)上，在線粒體活性氧氧化應(yīng)激和脂質(zhì)在肝臟氧化損傷的核心是非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制的“二次打擊”理論[5]。但肝臟炎癥持續(xù)、全面的功能以及細胞因子和其他因素，導(dǎo)致炎癥發(fā)展為肝組織壞死和纖維化等。

3 瘦素與非酒精性脂肪肝

肝細胞有多種形式，最多的肝細胞，除此之外，還有還有肝血竇內(nèi)皮細胞、肝巨噬細胞等多種。有研究表明，通常情況下正常肝臟組織不表達瘦素，但有瘦素受體的表達發(fā)現(xiàn)。

3.1 瘦素在肝臟中的生理作用

瘦素可以激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated kinase）減少脂肪沉積，還可以特異性抑制肝臟的硬酯酰輔酶A去飽和酶（steamyl-CoA desaturase），使肝臟極低密度脂蛋白生產(chǎn)和脂肪沉積減少[6]，敲除肝臟瘦素受體基因的小鼠雖體質(zhì)量、體脂含量、血糖及胰島素含量癥狀。但當與高脂肪飲食喂養(yǎng)6周和16周，對照組肝臟脂質(zhì)沉積的顯著增加瘦素信號正常，肝臟瘦素信號的功能是防止脂質(zhì)沉積[7]。

3.2 瘦素抵抗與非酒精性脂肪肝

在肥胖人群中，盡管血清游離瘦素水平增高，但由于瘦素不能發(fā)揮相應(yīng)的作用，引起瘦素抵抗[8]。研究認為，血漿瘦素水平均明顯升高的非酒精性脂肪肝患者，瘦素肝脂肪變性程度是一個獨立的先兆因素，在一定層面上可以提示瘦素和脂肪變性的肝衰竭的關(guān)系[9]。體質(zhì)量控制內(nèi)生肥胖患者瘦素水平不僅無助，也會導(dǎo)致胰島素抵抗，刺激分泌TNF-α，促進肝星狀細胞分化和內(nèi)臟脂肪積累[10]。用高脂肪食物喂養(yǎng)不同年齡階段的小鼠24周，口服葡萄糖耐量試驗，發(fā)現(xiàn)瘦素受體在肝特定基因敲除小鼠糖耐量顯著高于對照組，表明肝缺乏瘦素信號可以提高高脂肪或衰老小鼠的糖耐量受損。通過進一步測定肝缺乏瘦素信號可以顯著提高血漿葡萄糖刺激胰島素分泌，表明瘦素在肝臟代謝調(diào)控胰島素是發(fā)揮一種重要的監(jiān)管作用[11]。瘦素的作用可能是通過瘦素受體在CD95酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)。湯姆基因誘變育種利用LepRb-Tyr985突變小鼠，發(fā)現(xiàn)突變小鼠肝和外圍胰島素敏感性顯著高于野生型對照組[12]。

4 結(jié) 語

非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制復(fù)雜，與瘦素在內(nèi)的多種因素有關(guān)，隨著科技水平的提高和對其研究的深入，非酒精性脂肪肝與其影響因素的關(guān)系亦更加明確，但是瘦素抵抗機制的研究尚需深入，這些問題的解決將為非酒精性脂肪肝的診治開辟一條嶄新的途徑。

[1] Friedman SL.Hepatic stellate cells:protean,multifunctional,and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev,2008,88(1):125-172.

[2] Bertolani C,Marra F,The role of adipokines in liver fibrosis[J]. Pathophysiology,2008,15(2):91-101.

[3] Marra F,Bertolani C,Adipokines in liver disesases[J].Hepatology, 2009,50(3):957-969.

[4] Bertolani C,Marra F.The role of adipokines in liver fibrosis[J]. Pathophysiology,2008,15(2) :91-101.

[5] 沈紅,柳濤,張莉,等.非酒精性脂肪肝細胞損傷敏感性的機制[J].世界華人消化雜志,2010,18(7);685-688.

[6] Ding X,Saxena NK,Lin S,et al.The roles of leptin and adiponerctin: a novel paradigm in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology[J].Am J Pathol,2005,166:1655-1669.

[7] Cohen P,Zhao C,Cai X,et al.Selective deletion of leptin receptor in neurons leads to obesity[J].J Clin Invest,2001,108(8):1113-1121.

[8] Martin SS,Qasin A,Resistance a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(15):1201-1210.

[9] Chitturi S,Farrell G,Frost L,et al.Serum Leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fribrosis: a manifestation of lipotoxieity[J].Heptology,2002,36(2):403-409.

[10] Uygun A,Kadayifci A,Yesilova Z,et al.Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis [J].Gastroentrol,200,95(12):3584-3589.

[11] Huynh FK,Levi J,Denroche HC,et al.Disruption of hepatic leptin signaling protects mice from age-and diet-related glucose intolerance[J].Diabetes,2010,59(12):3032-3040.

[12] Tom RZ,Sjgren RJ,Vieira E,et al.Increased hepatic insulin sensitivity in mice lacking inhibitory leptin receptor signals[J]. Endocrinlolgy,2011,152(6):2237-2246.

R575.5

A

1671-8194（2014）14-0061-02