牛蒡子的研究進(jìn)展

曾曉燕，戴 岳，夏玉鳳*

(中國(guó)藥科大學(xué) 1.中藥分析教研室；2.中藥藥理教研室，江蘇 南京 210009)

牛蒡子為菊科牛蒡?qū)僦参锱］?ArctiumlappaL.)的干燥成熟果實(shí)，為一傳統(tǒng)中藥，歷版藥典均有收載。牛蒡子始載于《本草圖經(jīng)》，味辛苦，性寒，歸肺胃二經(jīng)，具有疏散風(fēng)熱、祛痰止咳、解毒透疹、利咽消腫等功效，用于風(fēng)熱感冒、風(fēng)熱或肺熱咳嗽、咽喉腫痛、斑疹不透、疹出不暢、瘡瘍腫毒及痄腮等[1]。因牛蒡子具有抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病和抗流感病毒等多種藥理活性，近二三十年牛蒡子成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文就牛蒡子的資源分布、化學(xué)成分、藥理活性及其藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究概況進(jìn)行總結(jié)，為其資源的合理利用、研究開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

1 資源分布

牛蒡在我國(guó)分布廣泛，蘊(yùn)藏量豐富，野生和栽培品均有，但以野生獲得居多，有少量的栽培。牛蒡?yàn)樯罡韵卜首魑铮m應(yīng)性較強(qiáng)，耐寒，耐干旱，不耐澇，較耐鹽堿。多見(jiàn)于山坡、山谷、田野、路旁、林緣、村邊、灌木叢中等，低山區(qū)和海拔較低的丘陵地帶最適宜生長(zhǎng)，土壤肥沃之地，長(zhǎng)勢(shì)良好[2]。牛蒡在江蘇、山東、河北等省有大量栽培。牛蒡子依產(chǎn)地而分，有四大源流。東北產(chǎn)區(qū)的稱作“關(guān)大力”，浙江桐鄉(xiāng)產(chǎn)區(qū)的稱作“杜大力”，四川產(chǎn)區(qū)的稱作“川大力”，湖北產(chǎn)區(qū)的稱作“漢大力”或“澤大力”。一般認(rèn)為浙江嘉興桐鄉(xiāng)產(chǎn)的牛蒡子即“杜大力”的質(zhì)量最佳[3]。但資源考察發(fā)現(xiàn)，因牛蒡子價(jià)格低廉，桐鄉(xiāng)未見(jiàn)野生和栽培牛蒡子，該地區(qū)基本不再生產(chǎn)種植本藥材。在實(shí)際資源調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)東北產(chǎn)量最大、質(zhì)量評(píng)價(jià)最好，野生資源的蘊(yùn)藏量最大，并有少量的栽培[2,4]。

許亮[2]采用中藥材產(chǎn)地適宜性分析地理信息系統(tǒng)(TCMGIS)對(duì)牛蒡子藥材適宜產(chǎn)區(qū)區(qū)劃進(jìn)行分析，包括全國(guó)范圍取樣的牛蒡子藥材適宜區(qū)分析、“關(guān)大力”藥材適宜區(qū)分析、“川大力”藥材適宜區(qū)分析，加權(quán)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)運(yùn)算，發(fā)現(xiàn)“關(guān)大力”生態(tài)適宜性最強(qiáng)，分布區(qū)面積最大，符合文獻(xiàn)記載和實(shí)地資源調(diào)查的結(jié)果；其次是川大力、漢大力。還發(fā)現(xiàn)陜西、甘肅等省部分地區(qū)也是適宜產(chǎn)區(qū)，這與實(shí)際的資源調(diào)查相一致。

2 化學(xué)成分

2.1 木脂素類

牛蒡子中木脂素類成分以二芳基丁內(nèi)酯類為主，其主要活性成分為牛蒡子苷和牛蒡子苷元[5]，以及新牛蒡子苷、羅漢松樹(shù)脂酚、羅漢松樹(shù)脂苷、松脂素、落葉松脂素醇、(+)-secoisolariciresinol、(+)-7,8-didehydroaretigenin、8-hydroxypinoresinol、(+)-fraxiresinol[6-8]；多種倍半木脂素成分，如牛蒡酚A、B、C、D、E，異牛蒡酚A、C，牛蒡素A、B、C[9-11]；以及雙木脂素類成分，如：牛蒡素D、E、F、G、H[10]，牛蒡酚F、H[12]，新牛蒡素甲、乙[13]，arctiinoside A、B[14]。

2.2 萜類成分

牛蒡子中還有萜類成分，主要為倍半萜類和三萜類成分，如蜂斗菜酮、蜂斗菜醇酮、蜂斗菜哪螺內(nèi)酯、蛇麻脂醇、α-香樹(shù)脂醇、β-谷甾醇、β-胡蘿卜苷[15]。

2.3 揮發(fā)油和脂肪酸

牛蒡子中含有多種揮發(fā)油和脂肪酸成分。羅永明等[16]應(yīng)用 GC-MS 聯(lián)用分析了牛蒡子揮發(fā)油的化學(xué)成分，含量最多為R-和S-薄荷酮。齊艷明[17]從牛蒡子及牛蒡子花序苞片中分離得到此類成分，如：亞油酸乙酯、亞油酸甘油三酯、月桂酸、硬脂酸甘油酯、正十八烷酸、十八烷酸單甘油酯、9-十八烯酸乙酯、α- 棕桐酸單油脂、咖啡酸乙酯。

2.4 酚酸衍生物

Tezuka Y等[18]從牛蒡子提取物中首次分離得到了酚酸衍生物：綠原酸、3,4-二咖啡?；鼘幩?、3,5-二咖啡酰基奎寧酸和4,5-二咖啡?；鼘幩帷?/p>

此外，牛蒡子還含有多種多聚糖、氨基酸、蛋白質(zhì)和纖維素等成分。

3 藥理作用

3.1 抗腫瘤作用

大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，牛蒡子木脂素類成分是其抗癌和抗腫瘤的活性成分，其作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、直接細(xì)胞毒作用、抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)分化作用、免疫增強(qiáng)作用以及抗突變作用等[19]。Susanti等[20]在篩選中草藥中抗癌藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元對(duì)肺癌細(xì)胞(A549)、肝癌細(xì)胞(HepG2)、胃癌細(xì)胞 (KATO Ⅲ)均具有細(xì)胞毒性，但對(duì)正常細(xì)胞均無(wú)細(xì)胞毒性。進(jìn)一步研究牛蒡子苷元對(duì)人肺腺癌細(xì)胞抗癌機(jī)制的結(jié)果表明，苷元可以通過(guò)下調(diào)NPAT蛋白表達(dá)來(lái)抗G0/G1相癌細(xì)胞增殖，且這與細(xì)胞內(nèi)GSH水平相關(guān)[21]。將不同濃度的牛蒡子苷元作用于肝癌 SMMC-7721細(xì)胞，采用MTT法測(cè)算細(xì)胞增殖抑制率、流式細(xì)胞術(shù)法檢測(cè)細(xì)胞周期及凋亡率和RT-PCR 法檢測(cè)細(xì)胞中Bcl-2 mRNA，結(jié)果表明牛蒡子苷元可明顯抑制SMMC-7721細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，這可能與牛蒡子苷元下調(diào)細(xì)胞中Bcl-2基因的表達(dá)有關(guān)[22]。

3.2 抗流感病毒作用

王雪峰等[23]采用血凝試驗(yàn)方法測(cè)定不同濃度牛蒡子提取物體外和雞胚內(nèi)抑制流感病毒效價(jià)，提取物可降低凝血效價(jià)，延長(zhǎng)抑制病毒的時(shí)間。還可預(yù)防和保護(hù)治療感染流感病毒的雞胚，且在高濃度時(shí)，預(yù)防作用明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照病毒唑組?？梢?jiàn)，牛蒡子可有效的抑制甲型流感病毒FM1株。符林春等[24]采用病毒滴鼻感染小鼠模型研究牛蒡子苷元復(fù)方的體內(nèi)外抗流感病毒作用及其機(jī)制，體外苷元未抑制甲1型流感病毒，但可降低病毒感染小鼠肺指數(shù)，延長(zhǎng)其壽命，并誘生干擾素。

3.3 抗炎作用

Zhao F等[25]采用RAW 264.7細(xì)胞和THP-1細(xì)胞研究牛蒡子苷元抗炎活性的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)，苷元可以通過(guò)下調(diào)iNOS的表達(dá)和酶活力來(lái)抑制LPS刺激的NO、TNF-α、IL-6過(guò)量產(chǎn)生，但是對(duì)COX-2的表達(dá)和活力沒(méi)有影響。而Kou XJ等[26]研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元一方面可通過(guò)其抗氧化活性來(lái)抑制ROS依賴STAT信號(hào)，另一方面還可顯著抑制STAT1、STAT3和JAK2的磷酸化來(lái)抑制iNOS的表達(dá)，進(jìn)而降低炎癥因子的表達(dá)?？梢?jiàn)，牛蒡子苷元通過(guò)阻斷JAK-STAT信號(hào)通路來(lái)抗炎。張淑雅等[27]采用小鼠耳廓腫脹模型、大鼠肉芽腫和弗氏完全佐劑模型以及大腸桿菌內(nèi)毒素發(fā)熱家兔模型觀察牛蒡苷抗炎和解熱作用，結(jié)果表明，牛蒡苷具有良好的抗急性炎癥和解熱作用。

3.4 改善糖尿病作用

馬松濤等[28]采用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)大鼠糖尿病腎病模型，空腹給藥牛蒡子苷40、60 mg/kg/d 8周后，尿蛋白排泄降低，腎臟指數(shù)降低，nephrin、podocin蛋白和mRNA的表達(dá)增加，HPSE蛋白的表達(dá)降低。可見(jiàn)，牛蒡子苷對(duì)糖尿病大鼠腎臟有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與調(diào)控腎小球?yàn)V過(guò)屏障中相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。此外，蔡景英等[29]采用熒光實(shí)時(shí)定量 PCR和Western blot研究牛蒡子對(duì)大鼠糖尿病腎臟基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (SDF-1) 表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDF-1 mRNA和蛋白水平均有顯著的降低，即牛蒡子對(duì)糖尿病腎病有一定治療作用。牛蒡子苷還可通過(guò)抑制NF-κB活化及核轉(zhuǎn)位并降低促炎細(xì)胞因子的水平，從而降低丙二醛、IL-6 和TNF-α水平、抑制NF-κB P65 DNA結(jié)合活性、提高超氧化物歧化酶活力，進(jìn)而改善膜性腎小球腎炎病癥[30]。

4 藥代動(dòng)力學(xué)研究

4.1 吸收

李沉紋等[31]采用在體腸灌流法來(lái)研究牛蒡子苷在大鼠小腸的吸收情況，發(fā)現(xiàn)其吸收速率常數(shù)、吸收半衰期、單位時(shí)間吸收率和表觀滲透系數(shù)不隨質(zhì)量濃度的變化而變化，即其吸收機(jī)制為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。此外，單位時(shí)間吸收率<15%/h，表明其在大鼠小腸的吸收量較少。呂佳等[32]研究牛蒡子苷元在胃腸道的吸收，其吸收亦為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，在胃腸道較穩(wěn)定、轉(zhuǎn)化和破壞較少。

4.2 分布

韓雪瑩等[33]采用超濾法結(jié)合高效液相色譜法研究牛蒡子苷及其苷元與大鼠血漿或人體血漿蛋白結(jié)合率，研究表明，牛蒡子苷與大鼠血漿蛋白有中等強(qiáng)度的結(jié)合，略高于與人血漿蛋白結(jié)合率；牛蒡子苷元與大鼠和人血漿均有很強(qiáng)的結(jié)合，故應(yīng)注意用藥劑量和安全性問(wèn)題。

He 等[34]口服給藥牛蒡子苷后，采用LC-MS法測(cè)定牛蒡子苷及其代謝產(chǎn)物牛蒡子苷元在血漿和各主要臟器中的含量，牛蒡子苷及其苷元吸收快但少、消除迅速但持久，牛蒡子苷在脾臟含量最高、肝臟次之、腎臟最低，苷元在胃小腸含量最高、心臟次之、肝臟最低。口服給藥牛蒡子苷元后，采用非房室模型和零級(jí)吸收過(guò)程來(lái)研究其藥動(dòng)學(xué)行為，苷元在脾臟最高、肝臟次之、肺臟最低[35]。

4.3 代謝

Nose等[36]采用大鼠胃液和大鼠腸道菌群對(duì)牛蒡子苷進(jìn)行了體外研究，表明，其在胃液中穩(wěn)定，在腸道菌群作用下很快轉(zhuǎn)化為牛蒡子苷元(M1)，接著轉(zhuǎn)化為2-( 3″,4″-二羥基苯甲基)-3-( 3″, 4″-二甲氧基苯甲基)-丁內(nèi)酯(M2)?？诜o藥大鼠牛蒡子苷(200 mg/kg)后，血清中未檢測(cè)到牛蒡子苷和M2，但是在給藥4h后M1達(dá)到峰值；在大鼠大腸內(nèi)容物中可檢測(cè)到M1和M2。

Kasper等[37]采用V79倉(cāng)鼠細(xì)胞來(lái)研究牛蒡子苷元的代謝酶，分別選取了大鼠P450 1A1、1A2、2B1和人P450 1A2，結(jié)果表明P450 2B1可將苷元代謝為(-)-3′-O-脫甲基牛蒡苷元。Gao Qiong等[38]則采用體內(nèi)和半體內(nèi)方法研究苷元的代謝，并用LC/MS/MS鑒定其口服后血漿和糞便中的代謝產(chǎn)物，得到了牛蒡酸、牛蒡苷元-4-O′-葡萄糖酸、(-)-4-O-脫甲基牛蒡苷元、牛蒡苷元-4-O′-硫酸鹽四種代謝產(chǎn)物，且對(duì)氧磷酶1可能是苷元在大鼠血漿的主要水解酶，水解作用是牛蒡苷元體內(nèi)重要的代謝途徑。

4.4 排泄

袁媛等[39]口服給藥牛蒡子水提取于大鼠后，用HPLC法測(cè)定大鼠的尿液和糞便中牛蒡子苷及苷元的含量，二者在大鼠體內(nèi)24小時(shí)基本代謝完全，且尿液排泄是其主要的排泄途徑。

5 結(jié) 語(yǔ)

牛蒡子作為一味常用中藥，臨床應(yīng)用歷史悠久。近年來(lái)，對(duì)牛蒡子的研究主要集中于其活性成分牛蒡子苷和牛蒡子苷元的抗癌活性、抗腫瘤活性和改善糖尿病癥狀方面，但多數(shù)作用機(jī)制有待深入闡明。此外，有關(guān)牛蒡子主要活性成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為及代謝產(chǎn)物的研究尚有限，這在一定程度上限制了牛蒡子的開(kāi)發(fā)利用，故以后的研究可著重于這些方面，為更好地開(kāi)發(fā)這一豐富資源提供科學(xué)的理論依據(jù)。

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