老年癡呆癥的病因及發(fā)病機制研究進展

何建軍 羅玥佶 張 俊 李廣意 曾 杰

(長沙醫(yī)學院，湖南 長沙 410219)

老年性癡呆癥(AD)是一種與年齡相關的神經退化性疾病，德國外科醫(yī)生Alois Alzheimer于1907年首先發(fā)現(xiàn)并命名。以大腦皮層退化導致喪失正常的活動功能，包括記憶力、判斷力、抽象思維力、推理能力及情感反應障礙和性格改變?yōu)橹饕R床特征〔1〕，以顳葉和海馬皮質等部位神經元丟失、神經原纖維纏結(NFTs)、老年斑(SPs)〔主要成分為β-淀粉樣蛋白Aβ)〕形成為特征性病理改變。AD作為老年人常見的精神疾病，給政府、社會和患者家庭帶來巨大的衛(wèi)生服務負擔〔2〕。AD發(fā)病機制非常復雜，至今仍未全面明確病因。目前關于其發(fā)病機制涉及諸多因素，有多種假說，這些學說部分地解釋了AD的發(fā)病機制，包括：Aβ的生成和代謝異常、Tau蛋白異常磷酸化、膽堿能缺失學說、基因遺傳學說、氧化應激學說等。本文就AD的病因及發(fā)病機制做一綜述

1 Aβ的生成和代謝異常

1984年，首次在AD和Down綜合征病人腦膜血管壁中純化并測得了Aβ氨基酸順序，并隨后發(fā)現(xiàn)其與AD腦內SPs中的淀粉樣物質為同系物。Aβ通常以Aβ42和Aβ40兩種形式存在。Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經β-、γ-分泌酶剪切而來。其中β分泌酶活性產生于膜性β位點APP切割酶(BACE1)對APP的切割。BACE1首先在APP肽段中Aβ區(qū)的N端將APP切開，產生一段β可溶性分泌型APP片段和一段長99個氨基酸、相對分子質量為12 000 kD的含有完整Aβ的片段(即C99)，后者經過γ-分泌酶在Aβ區(qū)的C端將其切開，得到相對分子質量約為4 000的可溶性Aβ，由于γ-分泌酶的切點不同，得到的Aβ大小也不同，長度為40～43個氨基酸不等。由于不同長度的Aβ聚合能力不同，因此，這種長度上的差異對于SPs的形成尤為重要。APP是一種廣泛存在于全身組織細胞上，并具有膜受體蛋白樣結構的跨膜糖蛋白。APP在神經元細胞膜上主要位于突觸，Aβ是SPs形成的始動因子，也是SPs核中的核心成分；Aβ沉積所形成的神經炎性斑，即SPs是AD腦內特征性病理變化之一；Aβ假說認為，AD是一種由于基因缺陷直接或間接改變APP表達或蛋白酶解過程，從而影響Aβ聚集穩(wěn)定性的病理綜合征，Aβ產生和清除之間的平衡逐漸改變，聚集態(tài)的Aβ累積引發(fā)連串的復雜反應，包括突觸/突起的變化、Tau蛋白磷酸化、遞質丟失、神經膠質增生和炎癥反應等，最終出現(xiàn)神經元功能失調、死亡、斑塊形成、NFTs等病理現(xiàn)象。目前發(fā)現(xiàn)有5種APP基因突變導致AD發(fā)生。除了APP基因突變造成的Aβ過量產生以外，Aβ自身的清除和降解代謝障礙也是Aβ沉積的重要原因〔3〕。此外，老化機體對神經生長因子(NGF)的反應性下降，外界毒素、感染等因素的參與，也能使機體對APP和Aβ的正常代謝發(fā)生紊亂而導致Aβ的異常大量釋放和沉積。

AD主要的病理特征SPs和認知能力損傷相關性不強是導致爭論的重要原因之一，作為SPs的核心成分，Aβ可以引起氧化應激、Ca2+內流，進而損傷線粒體，導致神經細胞產能障礙，激活凋亡相關蛋白和因子，最終啟動細胞的凋亡過程。另外，Aβ本身也可形成自由基損傷神經元；Aβ引起的細胞凋亡在AD病神經元丟失中起著重要作用；Aβ可作用于膽堿能神經元末梢，通過抑制膽堿的攝取而減少乙酰膽堿合成，減少海馬和皮質腦片釋放乙酰膽堿。總之，Aβ是通過多個環(huán)節(jié)引發(fā)神經毒性作用的，體現(xiàn)出整體上的神經功能障礙和行為學的改變。雖然Aβ引起AD的某些具體機制尚待進一步研究，淀粉樣蛋白級聯(lián)學說也隨研究的深入處于不斷的修整和完善之中，例如Aβ激活p53、c-jun、c-fos基因表達的具體機制，Aβ引起局灶性炎癥反應的具體過程等〔4～7〕。

2 氧化應激學說

中樞神經系統(tǒng)神經細胞膜富含不飽和脂肪酸，對氧的利用率最高，腦組織是氧化損傷最易感的器官。各種來源的氧化應激因子都會對神經元細胞造成無法逆轉的氧化損傷，在AD的病理進程中發(fā)揮很大的作用。高表達APP突變的轉基因動物大腦中顯示氧化損傷直接與Aβ有關，AD腦組織神經元中蛋白過氧化增強，NFTs也有大量的蛋白氧化的產物蛋白羰基沉積，氧化應激是AD的致病原因之一〔8〕。AD發(fā)病過程中神經細胞線粒體的異常代謝導致活性氧的產生過多，AD發(fā)生的關鍵物質Aβ能與線粒體中的乙醇脫氫酶結合從而影響該酶與受體的結合及使氧自由基產生增多〔9〕。研究〔8〕表明氧化損傷直接參與了AD等多種神經退行性疾病的病理過程。在AD患者出現(xiàn)神經元及病理變化的極早期，在易感神經元中就有氧化損傷出現(xiàn)，說明氧化損傷是導致疾病的一個早期因素。

AD患者腦部神經元中具有氧化應激標志物，這些氧化應激標志物在NFTs還未形成之前就已經可以檢測到。①8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OH dG)和8-羥基鳥苷酸(8-OHG)的水平升高標志著DNA 和RNA的氧化。在AD患者中，DNA氧化導致的DNA修復缺陷及DNA斷裂。②蛋白羰基及硝化酪氨酸殘基水平的升高，標志著蛋白質的氧化修飾。蛋白質組織學研究發(fā)現(xiàn)一些特異性氧化的蛋白，如肌酸激酶，其參與產生用于ATP 合成的高能磷酸鍵。這些蛋白的氧化修飾可導致AD患者的代謝損傷。③氧化過程可使蛋白相互交聯(lián)，蛋白在高度泛素化后，無法在細胞內及胞外清除。④硫代巴比妥酸活性底物、丙二醛水平的升高及磷脂成分的改變，標志著磷脂的氧化。⑤糖基化水平的升高標志著對糖類的氧化修飾。明確氧化損傷的來源及有效的抗氧化途徑，對理解AD等神經退行性疾病的發(fā)病機制及發(fā)展新型的治療方法有很重要的意義。

3 Tau蛋白異常磷酸化

Tau蛋白是純化微管蛋白時，分離出一種與微管組裝密切相關的含磷糖蛋白。作為重要的細胞骨架系統(tǒng)，微管參與維持神經元形態(tài)、軸索形成和樹突狀進程，在健康神經元中充當軸突和樹突細胞物質運輸?shù)耐ǖ馈?0，11〕。Tau蛋白在AD患者腦內磷酸化程度高出正常人3～4倍。在AD患者腦內存在3種Tau蛋白，即細胞質正常Tau蛋白(C-Tau)、過度磷酸化易溶型Tau蛋白(ADP-Tau)和聚集成PHF的Tau蛋白(PHF-Tau)。蛋白磷酸酯酶介導的Tau蛋白去磷酸化是維持細胞內磷酸化/去磷酸化平衡的關鍵因素，蛋白磷酸酯酶的活性降低或功能障礙是神經退行性疾病細胞內出現(xiàn)Tau聚集的重要原因之一〔12，13〕。Tau蛋白過度磷酸化是AD發(fā)病機制的早期事件。在NFTs形成之前，觀察到神經細胞丟失，開始出現(xiàn)記憶和認知功能損傷，說明Tau蛋白過度磷酸化起了關鍵作用。過度磷酸化Tau蛋白不僅喪失促微管組裝的生物學活性，且對蛋白水解酶的抗性增加，產生神經毒性。一方面與微管分離，加速微管解聚；另一方面自身聚集促進PHF形成，PHF進一步聚集形成細胞內的NFTs〔14，15〕。此外，高度磷酸化的Tau蛋白易于聚集形成不可溶的纖維狀纏結，進一步影響神經功能。在AD中最早出現(xiàn)Tau蛋白病理改變的區(qū)域是在橫跨內嗅區(qū)，然后進一步影響海馬及杏仁核，最后影響整個大腦皮層及相關腦區(qū)〔16～19〕。

4 膽堿能缺失學說

AD患者腦內明顯出現(xiàn)膽堿能神經元丟失，膽堿能受體(如毒蕈堿樣受體和尼古丁受體)密度降低，導致突觸部位的乙酰膽堿(Ach)水平下降，影響人的短期注意力和記憶力，在AD發(fā)病中起重要作用〔20〕。乙酰膽堿酯酶(AchE)具有多種分子形式，AchE在AD患者尸體腦部的水平比在正常無病癥的同年齡尸體腦部的水平顯著降低；且有實驗〔21〕證明，在AD患者的腦脊液和腦組織中Ach轉移酶和AchE活性及Ach的合成、釋放、攝取等功能下降。β-淀粉樣斑塊內及周圍的AchE活性反而升高，這種異?？赡苁铅?淀粉樣肽誘導引起，也可能是高濃度的β-淀粉樣肽誘導了細胞凋亡表達了AchE，從而導致AchE活性升高。同時，AD腦脊液和額葉皮層中的AchE糖基化異常，此改變可以反映腦中AchE分子型分布的改變。

5 基因遺傳學說

大量研究證實，衰老基因、抗衰老基因、原癌基因可能與AD的發(fā)生、發(fā)展有關。早老素基因(PS)-1和PS-2的突變，導致家族性AD。PS-1突變可引起神經元的發(fā)育和分化障礙，引起神經元退行性變，PS-2突變通過p53依賴途徑參與細胞凋亡過程。PS直接參與γ-分泌酶剪切。PS突變可使正常的γ-分泌酶剪切位點向羧基端移2個氨基酸，引起APP的異常加工，導致生成的Aβ中Aβ42顯著增加，形成Aβ淀粉樣沉積。研究顯示，PS基因突變的AD患者，其胞質和大腦中的Aβ42沉積明顯增加〔22，23〕。

Sirt1是沉默信息調節(jié)因子(SIR)2在哺乳動物的同源基因，介導多種影響細胞周期的轉錄因子和細胞代謝狀態(tài)的調節(jié)。Sirt1結合并去乙酰化腫瘤抑制基因p53，抑制p53介導的凋亡。Sirt1可與p53共同定位于前髓細胞性白血病蛋白(PML)核小體，抑制PML介導的p53乙?；凹毎ダ希琒irt1在神經元及腦的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，同時亦參與AD中APP的代謝，在AD發(fā)病進程中有重要作用。激活的Sirt1去乙?；疐OXO3a，使其失活，下調下游Rho激酶(ROCK)1的表達，抑制α-分泌酶介導的非淀粉樣蛋白形成途徑，AD患者皮質Sirt1 mRNA及蛋白質的表達分別比正常人低29%和45%，且與大腦皮質Aβ和Tau蛋白的聚集呈負相關〔24～26〕。

綜上，隨著醫(yī)學發(fā)展，各類新型藥物的出現(xiàn)必將對抗AD的治療發(fā)揮重大作用，尋找能夠阻斷AD病程發(fā)展的多靶點藥物，具有更重要的意義。設計多靶向治療AD的藥物、尋找多靶點作用的中藥、神經干細胞治療AD已成為抗AD治療的新方向。相信隨著對AD的病因和病理機制的深入，用先進的研究方法和手段來揭示AD的機制，開發(fā)新藥，將會取得較好社會效益和經濟效益。

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