論中醫(yī)科學(xué)研究中的知識(shí)性偏倚?

劉艷驕，張潤順，汪衛(wèi)東，王映輝，林穎娜，馮 帆，王旭湞

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心理科&睡眠醫(yī)學(xué)科，北京 100053；北京市中醫(yī)心理研究所、北京市中醫(yī)睡眠診療中心，北京 100053)

醫(yī)學(xué)研究中偏倚是指在臨床研究中，研究結(jié)果總會(huì)或多或少地偏離真實(shí)情況，這種偏離我們稱之為誤差(error)。但在中醫(yī)研究中人們很容易忽略的是因中醫(yī)醫(yī)生對(duì)古代經(jīng)驗(yàn)的理解，以及醫(yī)生個(gè)體對(duì)中醫(yī)理論及中藥認(rèn)識(shí)角度的不同所產(chǎn)生治療效果的偏倚，以及由此造成研究數(shù)據(jù)的誤差，這就是我們所提出的知識(shí)性偏倚。本文就知識(shí)性偏倚的有關(guān)問題進(jìn)行探討。

1 知識(shí)性偏倚的概念及與一般偏倚的關(guān)系

1.1 知識(shí)性偏倚概念的提出

在中醫(yī)藥科學(xué)研究中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)待一種疾病不同的中醫(yī)會(huì)提出多種證候類型，而同一證候類型中所表現(xiàn)的癥狀不同就會(huì)有不同的結(jié)果，而且研究數(shù)據(jù)往往不能重復(fù)，或重復(fù)后療效不如發(fā)表論文中的療效。由此我們認(rèn)為，這是不同中醫(yī)對(duì)中醫(yī)知識(shí)理解不同所造成的。一般認(rèn)為，知識(shí)是指人們對(duì)某個(gè)事物的熟悉程度，它可能包括事實(shí)、信息、描述或在教育和實(shí)踐中獲得的技能，它可能是關(guān)于理論的也可能是關(guān)于實(shí)踐的。中醫(yī)知識(shí)的積累既有傳統(tǒng)教科書的知識(shí)，也有臨床實(shí)踐或者跟師學(xué)習(xí)的領(lǐng)悟。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，不同的中醫(yī)醫(yī)生在臨床實(shí)踐中針對(duì)同一種疾病所使用的藥物一樣，但對(duì)藥物的理解不一樣，這就是中醫(yī)治病的個(gè)體差異，也是療效產(chǎn)生差異的根源之一，因此中醫(yī)藥研究中知識(shí)性偏倚的發(fā)生不可避免。

我們結(jié)合對(duì)中醫(yī)思維科學(xué)的研究提出了知識(shí)性偏倚的概念，并把它定義為：“人們對(duì)于某種事物的熟悉程度在實(shí)踐過程中，由于不同時(shí)間、不同地域、不同授受人群的不同而產(chǎn)生的認(rèn)識(shí)偏差、認(rèn)知偏差的出現(xiàn)，導(dǎo)致科研結(jié)果的數(shù)據(jù)偏差。”它集中反映了人們對(duì)知識(shí)的理解程度，包括認(rèn)識(shí)事物本身的文化水平、接受知識(shí)的途徑。知識(shí)性偏倚通?？梢栽趯I(yè)領(lǐng)域內(nèi)發(fā)生，也可以發(fā)生在不同專業(yè)人對(duì)某一專業(yè)知識(shí)的認(rèn)識(shí)。由于認(rèn)識(shí)偏差的存在，導(dǎo)致在臨床實(shí)踐中提出的理論見解不同、應(yīng)用中藥劑量的大小不同、對(duì)治療周期的判斷不同、預(yù)后結(jié)果的不同，最后的研究結(jié)果也不同。我們認(rèn)為在中醫(yī)藥研究中，知識(shí)性偏倚是中醫(yī)藥研究數(shù)據(jù)無法重復(fù)或者重復(fù)不完整的重要原因。

1.2 知識(shí)性偏倚與一般偏倚的關(guān)系

知識(shí)性偏倚從科研研究一開始就發(fā)生了，到研究結(jié)果出來時(shí)已經(jīng)是今非昔比了，它是造成研究結(jié)果不確切的一個(gè)重要原因，又往往被人們所忽略。特別是傳統(tǒng)學(xué)科范圍內(nèi)尤其容易發(fā)生，因?yàn)楣沤竦奈淖直硎鲆饬x并不完全一樣，就造成了對(duì)知識(shí)理解的錯(cuò)誤。而一般已經(jīng)明知的偏倚大多數(shù)是統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的偏倚，是以數(shù)字的差別為前提的。概念的理解錯(cuò)誤導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)的判斷錯(cuò)誤。

臨床研究中的偏倚一般分為三類，即選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚,大多數(shù)出現(xiàn)于研究設(shè)計(jì)階段，指由于研究對(duì)象選擇不當(dāng)而使研究結(jié)果偏離真實(shí)情況而產(chǎn)生偏倚。研究設(shè)計(jì)上的缺陷是選擇偏倚的主要來源，在確定研究對(duì)象時(shí)表現(xiàn)得最為突出。常見的情況是在研究開始時(shí)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組就存在除診療措施以外的差異，并缺乏可比性。這種選擇性偏倚考驗(yàn)著醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)程度，而不同的中醫(yī)對(duì)科研方法學(xué)的熟練程度在某種意義上決定著對(duì)選擇人群的看法。對(duì)于某方來說，它可能都是治療發(fā)熱，但到底應(yīng)用于哪種發(fā)熱，怎樣選擇研究樣本？不同的研究人員有不同的內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)，更由于地域的不同，選擇藥物劑量就有很大的差異。

信息偏倚又稱觀察偏倚、測量偏倚，是指研究過程中進(jìn)行信息收集時(shí)產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。測量方法的缺陷、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或資料的缺失遺漏等都是信息偏倚的來源。 這種信息偏倚可以通過數(shù)學(xué)的方法加以彌補(bǔ)，從而使數(shù)據(jù)恢復(fù)到理想結(jié)果的范圍內(nèi)。

由于N個(gè)外來因素而掩蓋或夸大了研究因素與疾病的聯(lián)系，從而部分或全部歪曲兩者間的真實(shí)聯(lián)系，稱之為混雜偏倚(confounding bias)，引起混雜的因素稱為混雜因子(confounder)。在臨床實(shí)踐中，混雜偏倚經(jīng)常可以見到，如同樣使用麻黃，產(chǎn)地不同、地域人群不同、使用的醫(yī)生不同所產(chǎn)生的結(jié)果不同，更重要的是從事中醫(yī)臨床科研的醫(yī)生是否進(jìn)行了必要的科研訓(xùn)練。

2 科學(xué)研究中偏倚的特點(diǎn)

在不同的學(xué)科中對(duì)偏倚的解釋差別不大，統(tǒng)指與目標(biāo)有所偏離的意思。在臨床醫(yī)學(xué)研究中涉及偏倚的問題主要有：臨床研究中誤差的來源可以分為兩類：一類是隨機(jī)誤差(random error)，一類是系統(tǒng)誤差(systematic error)。隨機(jī)誤差是由于抽樣誤差所引起的，其大小可以用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估計(jì)，但沒有方向性。也就是說，這種誤差的存在使研究結(jié)果隨機(jī)地高于或小于真值。系統(tǒng)誤差即是指研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離了真實(shí)情況。與隨機(jī)誤差不同，系統(tǒng)誤差總是造成研究結(jié)果高于或低于真值，因而具有方向性。由于在研究工作中定量估計(jì)偏倚的大小很困難，而確定偏倚的方向卻相對(duì)較容易。當(dāng)偏倚使研究結(jié)果高于真值時(shí)，稱之為正偏倚，反之，偏倚使研究結(jié)果低于真值時(shí)，稱之為負(fù)偏倚。不論是正偏倚還是負(fù)偏倚，都會(huì)導(dǎo)致醫(yī)學(xué)研究中數(shù)據(jù)無法重復(fù)。醫(yī)學(xué)研究要求一致性、隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組，即便這個(gè)過程很嚴(yán)謹(jǐn)，但由于知識(shí)性的原因，其他人看過文章后再進(jìn)行臨床實(shí)踐時(shí)，總覺得一種很嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計(jì)在臨床實(shí)踐中卻沒有那么可靠，更何況還有發(fā)表文章過程所帶來的偏倚。特別是所謂越嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹嗅t(yī)辨證越無法復(fù)制其結(jié)果，因?yàn)檠芯空吒菊也坏轿醒芯空咚峁┑闹嗅t(yī)證候類型，這樣的研究結(jié)果只能是接受委托研究單位的人作假，或者不準(zhǔn)確地選擇研究樣本。更別說是知識(shí)性偏倚，連理論設(shè)計(jì)都偏倚了。

發(fā)表偏倚屬于信息偏倚。Gordan H.Guyatt等認(rèn)為：“即使單個(gè)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施都很完美，但因系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者或指南制定者未能正確鑒別納入研究，合成研究結(jié)果仍可能帶來有偏倚的估計(jì)。理論上，未找到的研究比納入的研究會(huì)系統(tǒng)性高估/低估獲益效應(yīng)值。實(shí)際上，“陰性結(jié)果”研究問題更常見，缺失“陰性結(jié)果”研究會(huì)增大估計(jì)效應(yīng)值的偏倚。未找到的研究一般是尚未發(fā)表或不完整發(fā)表(如摘要或論文)的研究——方法學(xué)家稱之為“發(fā)表偏倚”現(xiàn)象。[1]”

3 知識(shí)性偏倚的成因

3.1 學(xué)習(xí)深度的影響

由于獲取知識(shí)途徑的差異而不同，在這個(gè)基礎(chǔ)上進(jìn)一步經(jīng)過臨床實(shí)踐的驗(yàn)證，對(duì)原有知識(shí)的再認(rèn)識(shí)的深度不同，對(duì)術(shù)語、藥物性味、藥理藥化等相關(guān)知識(shí)的理解不同而發(fā)生偏移。中醫(yī)教科書上認(rèn)為生麥芽、炒稻芽屬于健脾消食類中藥，而在某些中醫(yī)醫(yī)案中就認(rèn)為生麥芽、炒稻芽是疏肝解郁的中藥。在臨床中經(jīng)?？匆姾芏嗬现嗅t(yī)就是這樣應(yīng)用，我們這樣應(yīng)用后患者的肝郁癥狀也很快得到解除。

3.2 地域的影響

在中國東北地區(qū)冬季氣候嚴(yán)寒，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生使用辛溫解表藥物的劑量相對(duì)較大，而在南方陰雨地區(qū)，醫(yī)生使用辛溫解表藥物的劑量相對(duì)較小，所有這些地區(qū)雜志發(fā)表的文章，對(duì)辛溫解表藥物的認(rèn)識(shí)完全不同。新疆細(xì)辛與遼寧細(xì)辛的用量不同，盡管有時(shí)功效表述有類似之處，但作用完全不同，因?yàn)樗幬锏钠贩N不一樣。

3.3 文化的影響

一個(gè)學(xué)者對(duì)于專業(yè)知識(shí)的理解，與其所有接受的文化影響有很大的關(guān)系。現(xiàn)今人們吸收大量世界各國的知識(shí)，特別是對(duì)傳統(tǒng)知識(shí)的理解呈現(xiàn)多元的特性，因而如果不是一個(gè)非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袌F(tuán)隊(duì)工作，即便是以協(xié)作組形式的聯(lián)合研究，也很容易產(chǎn)生知識(shí)性的偏倚。曾經(jīng)有一個(gè)課題組，因協(xié)作方是純粹的西醫(yī)，其對(duì)中醫(yī)治療方法的理解與中醫(yī)完全不同，因而對(duì)疾病的判斷往往從自己的專業(yè)出發(fā)，而沒有從中醫(yī)的角度出發(fā)來認(rèn)識(shí)疾病，盡管是同樣的研究方案，但對(duì)其研究結(jié)果始終持懷疑態(tài)度，而主持方也懷疑協(xié)作方的研究數(shù)據(jù)是否可靠。

4 知識(shí)性偏倚產(chǎn)生的結(jié)果

4.1 不同地區(qū)、學(xué)術(shù)流派，中醫(yī)理論有一定的特殊性

知識(shí)性偏倚最重要的結(jié)果是使研究者在對(duì)疾病研究過程中臨床療效的起效時(shí)間和起效結(jié)果產(chǎn)生偏倚。同樣是感冒，在中國東北地區(qū)麻黃的用量可能是海南用量的5倍或者更多?，F(xiàn)在中醫(yī)學(xué)中存在很多因地域原因或者傳承關(guān)系而產(chǎn)生的各種流派，這導(dǎo)致不同學(xué)術(shù)流派對(duì)中醫(yī)理論的認(rèn)識(shí)有其特殊性，在某種程度上影響了臨床療效?；鹕衽傻睦碚摳m合四川及周邊地區(qū)，而對(duì)其他地區(qū)就有些不適宜。

4.2 不同醫(yī)生對(duì)藥物功能及用量理解不同

在睡眠障礙中醫(yī)臨床實(shí)踐中，知識(shí)性偏倚的產(chǎn)生是經(jīng)常性的，一個(gè)從事睡眠研究的人和一個(gè)非睡眠專業(yè)的人對(duì)于某味藥的理解是截然不同的。如麻黃，經(jīng)典教科書上的表述是發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫，但在睡眠障礙的臨床實(shí)踐中麻黃則是典型的促覺醒藥物，因?yàn)樗写龠M(jìn)覺醒的成分。這是基于中藥藥理學(xué)的考慮，當(dāng)中藥藥理學(xué)與臨床中藥學(xué)的表述相一致時(shí)臨床療效就好。

4.3 不同醫(yī)生對(duì)四診信息有所不同

經(jīng)驗(yàn)決定結(jié)果，同樣是失眠，A醫(yī)生看這個(gè)病人的舌苔是黃的，B醫(yī)生看就是薄白少苔，C醫(yī)生看則是黃白相間。前者是瀉火，中者是養(yǎng)陰，后者則是瀉火和養(yǎng)陰并舉，結(jié)果主要藥物一樣，治療效果也會(huì)完全不同。

4.4 不同醫(yī)生對(duì)療效判定原則存在一定差異

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的診斷建立了很多的標(biāo)準(zhǔn)，作為中醫(yī)醫(yī)生來說，僅僅依靠傳統(tǒng)觀念、傳統(tǒng)診斷去進(jìn)行治療，還是學(xué)習(xí)現(xiàn)代睡眠醫(yī)學(xué)知識(shí)，特別是診斷的確定，對(duì)臨床療效的判定原則存在一定差異。從中醫(yī)學(xué)來說，只有失眠癥一個(gè)診斷，而在睡眠障礙的國際分類中，僅失眠癥就有心理生理性失眠癥(Psychophysiological Insomnia)、調(diào)節(jié)性失眠(急性失眠)( Adjustment Insomnia (Acute Insomnia ))、異常性失眠癥(Paradoxical Insomnia)、原發(fā)性失眠癥(Idiopathic Insomnia )等。如果僅憑患者的表述，診斷就會(huì)不夠明確甚至是錯(cuò)誤。如睡眠時(shí)相前移綜合征、睡眠時(shí)相后移綜合征、睡眠衛(wèi)生不良等，都很容易誤診為失眠，其臨床治療是完全不同的。

4.5 醫(yī)生的個(gè)體實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)不同

中醫(yī)的臨床思維是在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)、提升的經(jīng)驗(yàn)，要學(xué)會(huì)站在學(xué)科的角度去審視診治疾病中的臨床用藥規(guī)律。靈感思維可以增加療效并帶來成功。筆者從吃拉面中發(fā)現(xiàn)了物理學(xué)中的膜原理在中醫(yī)治療失眠癥中有助于提高療效，因?yàn)楹芏嘀委熓甙Y的藥物含有揮發(fā)油，利用膜原理可以減少煎煮過程中揮發(fā)油的損失，進(jìn)而提高療效，同樣的處方經(jīng)筆者巧妙地處理療效都得到提高[2]。

5 知識(shí)性偏倚對(duì)中醫(yī)科研的影響

5.1 影響科研數(shù)據(jù)的質(zhì)量

臨床研究人員在未經(jīng)過系統(tǒng)的科研前培訓(xùn)便馬上開展科學(xué)研究，很容易產(chǎn)生知識(shí)性偏倚，因?yàn)樗麄內(nèi)鄙賹?duì)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的專門訓(xùn)練。醫(yī)學(xué)研究中強(qiáng)調(diào)一致性的原則，就是要求注重研究的質(zhì)量，在研究開始時(shí)要從專業(yè)的角度進(jìn)行系統(tǒng)的培訓(xùn)是必要的，不論中醫(yī)還是西醫(yī)，盡管是很普通又很常用的藥物，在臨床實(shí)踐中也會(huì)產(chǎn)生很大的意見分歧，設(shè)立有效的質(zhì)量檢查程序和專門的質(zhì)量監(jiān)督員是必要的。

5.2 影響研究成果的解析與判斷

知識(shí)性偏倚很容易影響研究結(jié)果的解析。中醫(yī)教科書《中藥學(xué)》中對(duì)消食藥應(yīng)用注意事項(xiàng)中的解釋有：“一般食積停滯，常用山楂、六曲；癥情較重者宜用雞內(nèi)金，輕者多用麥芽、谷芽等。但在很多老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)中，生麥芽的作用是疏肝解郁，如張聿青醫(yī)案、蕭龍友醫(yī)案、程門雪醫(yī)案都有類似的表述，難怪前人治療抑郁癥的患者多加入這些藥物，就不難理解了。

5.3 影響中醫(yī)學(xué)術(shù)的創(chuàng)新

傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)大多數(shù)是正確的，但是如果不把傳統(tǒng)的知識(shí)加以擴(kuò)展就會(huì)影響中醫(yī)的創(chuàng)新?，F(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合研究中把活血化瘀藥物分成不同的級(jí)別實(shí)際上就是一種創(chuàng)新，同樣如果我們不把麻黃的促覺醒功能寫入教科書也會(huì)使人們墨守成規(guī)，不會(huì)取得較好的療效。黃芪降低尿蛋白的功能盡人皆知，但持續(xù)使用黃芪可導(dǎo)致病人出現(xiàn)失眠卻被忽略了，如果把長期使用黃芪導(dǎo)致的失眠作用寫進(jìn)相關(guān)的書籍，就會(huì)減少很多腎病患者的失眠現(xiàn)象。

6 減少或消除知識(shí)性偏倚的策略

知識(shí)性偏倚對(duì)研究內(nèi)容及研究結(jié)果均有可能產(chǎn)生影響，為此中醫(yī)臨床科研中必須盡可能地避免或減少知識(shí)性偏倚，根據(jù)知識(shí)性偏倚產(chǎn)生的原因，建議采用如下措施：一是我們新近提出的知識(shí)性偏倚是從臨床的角度出發(fā)的，解決知識(shí)性偏倚的基本方法是把專業(yè)性的研究課題交給專業(yè)人員進(jìn)行；對(duì)于非專業(yè)人員或者剛剛進(jìn)入本專業(yè)的研究人員來說，必要的臨床培訓(xùn)是必須的。加強(qiáng)科研人員管理，嚴(yán)格制定研究者的標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)培訓(xùn)，反復(fù)培訓(xùn)，問題導(dǎo)向培訓(xùn)，培訓(xùn)結(jié)合考核，直到研究者對(duì)知識(shí)的理解基本相同；二是加強(qiáng)本專業(yè)中醫(yī)臨床思維的訓(xùn)練也是必要的，把非專業(yè)人員變成專業(yè)人員的過程中，學(xué)習(xí)專科的知識(shí)是必要的。特別是專科醫(yī)生對(duì)臨床應(yīng)用中藥的理解，有助于解決知識(shí)性偏倚的錯(cuò)誤。加強(qiáng)溝通與交流，不同的人員加強(qiáng)溝通，交流工作經(jīng)驗(yàn)及體會(huì)，統(tǒng)一思想，提高認(rèn)識(shí)；三是通過相同的中醫(yī)臨床思維訓(xùn)練，可以有效地避免知識(shí)性偏倚的產(chǎn)生，有助于提高臨床療效，臨床新藥的發(fā)現(xiàn)需要注意糾正知識(shí)性偏倚帶來的后果，這樣才能把非共性的知識(shí)變成共性的知識(shí)體系；四是完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制訂。在熟悉科研工作的基礎(chǔ)上，制定臨床研究手冊、編寫技術(shù)規(guī)范、制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、參考國際標(biāo)準(zhǔn)、完善研究路線等，都是避免知識(shí)性偏倚的重要措施；五是深入研究相關(guān)問題。如疾病的定義、疾病的診斷、藥物品種、藥物安全性問題，都需要相關(guān)方面的知識(shí)，可以通過實(shí)驗(yàn)或臨床研究加以證實(shí)。

未來的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究需要首先從研究者抓起，要培養(yǎng)一批只做臨床科研而不直接參與臨床治療的專業(yè)科研隊(duì)伍，或者采用我們目前正在研究并完善的臨床科研一體化的研究模式，就會(huì)極大地改變知識(shí)性偏倚的產(chǎn)生。

[1] Gordon H. Guyatt，Andrew D. Oxman，Victor Montori，et al.GRADE指南：Ⅴ. 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)——發(fā)表偏倚[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011,11(12)：1430-1434.

[2] 周立美，劉艷驕.基于中醫(yī)思維科學(xué)方法的失眠癥理論與臨床研究[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院碩士學(xué)位論文，2013：26.