位于Hox基因簇的miRNA與亨廷頓病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常被認(rèn)為是亨廷頓病(Huntington disease，HD)的發(fā)病原因，而微小RNA(miRNA)在基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起重要作用。Hoss等對(duì)12名HD患者和9名對(duì)照者的大腦前額葉皮質(zhì)(Brodmann 9區(qū))樣本進(jìn)行二代miRNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)5個(gè)miRNAs(miR-10b-5p、miR-196a-5p、miR-196b-5p、miR-615-3p 和 miR-1247-5p)在 HD 患者中高表達(dá)，其中 miR-196a-5p、miR-196b-5p和miR-615-3p在對(duì)照樣本中幾乎不表達(dá)。這5個(gè)miRNA在細(xì)胞中的表達(dá)水平都被逆轉(zhuǎn)錄定量PCR實(shí)驗(yàn)證實(shí)，且除miR-1247-5p外其余4個(gè)miRNA的表達(dá)水平也在獨(dú)立樣本的擴(kuò)增中得到重復(fù)。MTT實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞活力染色的結(jié)果表明，miR-10b-5p在PC12 HTT-Q73細(xì)胞中的異位表達(dá)可使細(xì)胞存活率增高，提示這些miRNA的高表達(dá)可能起某種保護(hù)作用。除miR-1247-5p外，其余4個(gè)miRNA都位于Hox基因簇的基因間區(qū)中。對(duì)同一個(gè)樣品行全mRNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)位于Hox基因簇的55個(gè)基因中有15個(gè)在HD患者中有差異表達(dá)，而位于Hox基因簇且與4個(gè)miRNA緊密相鄰的基因表達(dá)都上調(diào)。通路分析結(jié)果表明，這些miRNA的靶基因功能與神經(jīng)元分化、神經(jīng)突外向生長(zhǎng)、細(xì)胞死亡及生存有關(guān)。回歸分析表明，亨廷頓CAG重復(fù)數(shù)、發(fā)病年齡和死亡年齡分別與miR-10b-5p的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān);亨廷頓CAG重復(fù)數(shù)和發(fā)病年齡分別與miR-196a-5p表達(dá)水平負(fù)相關(guān);發(fā)病年齡與miR-196b-5p表達(dá)負(fù)相關(guān);死亡年齡與miR-615-3p表達(dá)負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果表明這些Hox基因簇相關(guān)miRNA可能與HD中的神經(jīng)保護(hù)反應(yīng)有關(guān)。這些miRNA有希望成為HD的候選生物標(biāo)志物。