腦卒中后腦功能磁共振成像研究進(jìn)展

左智煒，李功杰（解放軍第三O七醫(yī)院放射科，北京 100071）

功能性磁共振成像（fMRI）是最廣泛應(yīng)用于研究大腦功能的無創(chuàng)性神經(jīng)成像技術(shù)之一。近年來，fMRI越來越多被用以評(píng)估人類大腦激活與感覺、運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知活動(dòng)的關(guān)系；在神經(jīng)功能性損傷的相關(guān)因素及康復(fù)過程的神經(jīng)可塑性等研究中，fMRI也是必不可少的工具。腦卒中在我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)都是導(dǎo)致永久性殘疾甚至死亡的重要原因之一，腦梗死后多數(shù)患者均遺留了不同程度的功能障礙，有超過一半的患者日常生活均需依賴于護(hù)理人員的幫助[1]。經(jīng)過相關(guān)治療以及康復(fù)鍛煉后，這些功能障礙可以得到一定的改善。fMRI是研究腦卒中后腦功能康復(fù)機(jī)制、判斷預(yù)后及評(píng)價(jià)康復(fù)治療效果的一個(gè)重要手段。

BOLD（blood-oxygenation-level-dependent）fMRI是當(dāng)今最常使用的腦功能成像技術(shù)之一，它能測(cè)量由感覺刺激或行為任務(wù)引發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)信號(hào)變化，其原理是局部神經(jīng)元活動(dòng)與血流動(dòng)力學(xué)變化之間的相互關(guān)系[2]：局部神經(jīng)元活動(dòng)需氧量增加使血氧不成比例增加，激活的大腦區(qū)域由于順磁性的去氧血紅蛋白相對(duì)減少，故呈現(xiàn)出增強(qiáng)的信號(hào)。因此，任務(wù)或刺激相關(guān)的fMRI、靜息態(tài)fMRI能直接或間接地測(cè)量神經(jīng)元激活和功能性連接，大腦活動(dòng)進(jìn)而可以被形象化地展示出來。

1 fMRI在卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的應(yīng)用

運(yùn)動(dòng)功能障礙是最受關(guān)注的研究對(duì)象，也是腦卒中最常導(dǎo)致的后遺癥。卒中后患者的運(yùn)動(dòng)功能在速度、力量、協(xié)調(diào)性及執(zhí)行功能等方面出現(xiàn)損傷。在發(fā)病后的3月里，雖然受損的功能或多或少能得到一定程度的康復(fù)，但只有約25%的患者能夠恢復(fù)到日常的機(jī)體功能水平[3]。腦卒中后的第1周并不推薦使用BOLD fMRI，這是因?yàn)樵谀X卒中早期，缺血使局部脈管系統(tǒng)的擴(kuò)張達(dá)到最大化，擾亂了正常神經(jīng)血管的耦合反應(yīng)，導(dǎo)致BOLD信號(hào)降低或消失[4]。較多的急性期腦卒中患者無法正確執(zhí)行任何運(yùn)動(dòng)任務(wù)或在執(zhí)行時(shí)可能引起連帶運(yùn)動(dòng)而對(duì)結(jié)果產(chǎn)生干擾[5]，所以研究對(duì)象多為恢復(fù)較好的慢性期患者。比較具有代表性的文獻(xiàn)均證實(shí)，偏癱手和正常手運(yùn)動(dòng)的大腦激活模式是不相同的，并且在長(zhǎng)期的康復(fù)過程中，損傷和未損傷的半球都發(fā)生了皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能的代償和重組。

80%的患者出現(xiàn)上肢偏癱并伴隨精細(xì)運(yùn)動(dòng)的障礙[6]，而任務(wù)態(tài)fMRI最常采用的是手部松握或?qū)χ傅冗\(yùn)動(dòng)任務(wù)。Rehme等[7]比較了腦卒中患者分別在急性期、亞急性期和慢性期早期與健康受試者的大腦有效連接差別，結(jié)果顯示患者偏癱手運(yùn)動(dòng)時(shí)同側(cè)半球運(yùn)動(dòng)前區(qū)（PMC）的背側(cè)和腹側(cè)、初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)（S1）和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)（M1）信號(hào)出現(xiàn)增強(qiáng)（特別是在亞急性期），提示同側(cè)區(qū)域大腦連接的恢復(fù)是運(yùn)動(dòng)康復(fù)的重要預(yù)后因素。隨后Rehme等[8]又對(duì)72小時(shí)內(nèi)起病的急性腦卒中患者在發(fā)病后的兩周內(nèi)進(jìn)行了掃描，結(jié)果顯示相較于健康受試者，患者兩側(cè)M1、PMC的背側(cè)和腹側(cè)與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）的激活信號(hào)呈逐漸增強(qiáng)的趨勢(shì)，提示早期皮質(zhì)的功能性重組支持了偏癱手的運(yùn)動(dòng)功能。運(yùn)動(dòng)功能的控制區(qū)域并不只局限于相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能區(qū)，一部分學(xué)者跳出只關(guān)注運(yùn)動(dòng)分區(qū)的定向思維，著手研究大腦非運(yùn)動(dòng)分區(qū)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生的影響。Wei等[9]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束損傷越嚴(yán)重，手腕運(yùn)動(dòng)時(shí)對(duì)側(cè)非M1區(qū)激活越明顯，證明卒中患者殘余的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的功能性結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)脊髓束的破壞程度相關(guān)。Rosso等[10]進(jìn)一步提出沒有康復(fù)的重度患者也可以觀察到功能性大腦連接的改變，上肢功能狀態(tài)受皮質(zhì)脊髓束破壞程度及同側(cè)皮質(zhì)-小腦連接的影響。

fMRI近來緊密地滲入臨床導(dǎo)向的研究，利用其評(píng)價(jià)康復(fù)治療方法的效果已引起廣泛的關(guān)注和重視。對(duì)比使用不同康復(fù)治療方法的患者之間大腦相關(guān)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)激活的差異，若相應(yīng)功能區(qū)激活出現(xiàn)顯著增強(qiáng)或減弱，則提示特定的康復(fù)方法對(duì)神經(jīng)重塑性具有調(diào)節(jié)作用，如Deng等[11]和Lin等[12]分別證明了著重復(fù)雜任務(wù)訓(xùn)練的遠(yuǎn)程康復(fù)治療及強(qiáng)制誘導(dǎo)治療（Constraint-induced therapy）是可行的。對(duì)比患者經(jīng)過某種康復(fù)治療前后大腦功能區(qū)激活程度和范圍的變化，同樣可以提示該方法對(duì)神經(jīng)重塑性起到了一定的作用，如Caria等[13]報(bào)道了1例經(jīng)腦機(jī)接口（Brain computer interface，BCI）訓(xùn)練的慢性腦卒中患者執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)，朝向同側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)（Sensorimotor cortex，SMC）的偏側(cè)優(yōu)勢(shì)增加，特別是PMC背側(cè)和SMA的激活出現(xiàn)增強(qiáng)。另外，除了證明某些治療方法的有效性，fMRI開始被用來檢驗(yàn)過去一些曾被公認(rèn)為具有治療效果的方法。如Michielsen等[14]研究了腦卒中患者鏡像錯(cuò)覺（mirror illusion）的相關(guān)因素，在單手運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)未觀察到鏡像相關(guān)的特異性神經(jīng)元激活或運(yùn)動(dòng)區(qū)內(nèi)明顯增強(qiáng)的激活，由此對(duì)認(rèn)為鏡像治療具有臨床療效的主流理論提出質(zhì)疑。

國(guó)內(nèi)研究的形式也逐漸開始有了自己的方向和特色，但是在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法等方面還略為簡(jiǎn)單。功能性電刺激（Functional electrical stimulation，F(xiàn)ES）被公認(rèn)為是改善運(yùn)動(dòng)功能的有效方法之一：失去神經(jīng)支持的肌肉在低頻電刺激下發(fā)生收縮使肢體功能獲得部分恢復(fù)。鄧小湘等[15]在利用靜息態(tài)fMRI比較腦卒中患者FES康復(fù)治療前后腦運(yùn)動(dòng)區(qū)功能連接的差異時(shí)發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者康復(fù)后患側(cè)腦區(qū)對(duì)健側(cè)腦區(qū)的依賴性降低。卒中后腦功能康復(fù)與重建的機(jī)制和康復(fù)的決定因素同樣也是國(guó)內(nèi)研究的重點(diǎn)。劉圣華等[16]研究了不同恢復(fù)程度的腦卒中患者大腦激活方式的差異，提出對(duì)側(cè)SMC及SMA對(duì)運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)起關(guān)鍵作用，健側(cè)大腦半球的代償影響患肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

2 fMRI在卒中后言語功能康復(fù)中的應(yīng)用

使用fMRI研究言語障礙存在諸多困難，例如受試患者可能由于言語和運(yùn)動(dòng)雙重障礙，無法完成一些需要交流的任務(wù)或不能較好地執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)；掃描過程產(chǎn)生的噪音可能對(duì)采用聽覺刺激造成影響，而無聲fMRI技術(shù)又會(huì)拖累研究進(jìn)度[17]。再者，言語功能本身就較為復(fù)雜，近年卒中后言語功能康復(fù)的fMRI研究雖有增多，但仍少于運(yùn)動(dòng)障礙。

失語癥可由多種大腦損傷引起，但其最常見的誘因是左側(cè)大腦中動(dòng)脈腦卒中。而失語癥又是腦卒中患者最常并發(fā)的言語障礙，約有20%~30%的腦卒中患者伴有失語癥[18]，故失語癥也是當(dāng)前fMRI的研究熱點(diǎn)之一。失語癥的任務(wù)態(tài)fMRI掃描常采用圖片識(shí)別或命名、詞語生成等任務(wù)。Szaflarski等[19]發(fā)現(xiàn)慢性失語癥患者在執(zhí)行任務(wù)時(shí)，卒中周圍區(qū)域顯示出顯著增高的激活信號(hào)，提示慢性患者利用卒中周圍腦功能區(qū)域來實(shí)現(xiàn)言語功能。Szaflarski等[20]的另一項(xiàng)研究顯示卒中發(fā)生1年以上的失語癥康復(fù)患者回到了典型的fMRI言語激活模式，而未康復(fù)患者的激活向右側(cè)半球區(qū)域轉(zhuǎn)移，且言語功能的提高與左側(cè)半球信號(hào)的增強(qiáng)相關(guān)，說明作為一種卒中后康復(fù)機(jī)制，右側(cè)半球激活的轉(zhuǎn)移可能對(duì)言語功能的康復(fù)不起作用。Allendorfer等[21]的研究結(jié)果也證實(shí)，卒中患者言語的流暢度可能更多的取決于優(yōu)勢(shì)半球的語言網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的完整性。李科等[22]發(fā)現(xiàn)相較于發(fā)病初，失語癥患者康復(fù)后左半球語言相關(guān)腦區(qū)的激活強(qiáng)度增加、范圍增多，且右側(cè)Broca’s鏡像區(qū)激活減弱、左側(cè)Broca’s區(qū)出現(xiàn)了激活。提示近期恢復(fù)過程中非優(yōu)勢(shì)半球的代償可能起主要作用，遠(yuǎn)期恢復(fù)過程中優(yōu)勢(shì)半球未受累語言區(qū)的功能重組可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

大腦的各個(gè)功能并不是互相獨(dú)立進(jìn)行的，一些研究者嘗試性地對(duì)認(rèn)知和感覺功能與言語功能障礙之間的關(guān)系進(jìn)行了探索。Schofield等[23]對(duì)言語理解損傷患者和健康受試者進(jìn)行詞組聽覺刺激時(shí)發(fā)現(xiàn)，中度損傷患者雙側(cè)顳平面與初級(jí)聽皮層間的反饋連接較對(duì)照組顯著增強(qiáng)；而重度患者的該連接在健側(cè)半球顯著減弱。提示反饋機(jī)制的代償可能是只在中度患者中出現(xiàn)，持續(xù)性言語理解障礙的關(guān)鍵病理機(jī)制可能是單側(cè)聽覺區(qū)域反饋連接的損傷。值得一提的是，Baumgaertner等[24]對(duì)正常受試者的研究發(fā)現(xiàn)，知覺判斷較語義學(xué)及音韻學(xué)判斷引起的右半球激活更為明顯，特別是一直被認(rèn)為支持了左半球腦卒中后語言康復(fù)的右側(cè)額下回顯示出特異性激活。提示左半球腦卒中失語癥患者執(zhí)行言語任務(wù)時(shí)，右側(cè)額下區(qū)激活可能在一定程度上反映了增強(qiáng)的注意力集中在非語言的認(rèn)知過程。許多卒中患者嘗試依靠針灸治療來促進(jìn)功能康復(fù)，國(guó)內(nèi)外也有不少學(xué)者將其與神經(jīng)影像技術(shù)相結(jié)合。針灸刺激在腦卒中患者和健康者所產(chǎn)生的大腦信號(hào)是不同的，并且不同的穴位之間也顯示出一定的關(guān)聯(lián)[25]。Li等[26]首次證明了刺激與語言受損相關(guān)聯(lián)的穴位（如三陽絡(luò)穴）可以選擇性地激活失語癥患者患側(cè)大腦言語區(qū)，提示針灸可能具有改善言語功能的療效。

3 fMRI在卒中后感覺及認(rèn)知功能康復(fù)方面的應(yīng)用

相較于運(yùn)動(dòng)和言語障礙，感覺與認(rèn)知功能障礙更具復(fù)雜性，其研究困難程度也更大。認(rèn)知功能障礙有時(shí)無法通過梗塞的大小和部位予以解釋，一種可能的原因是控制該功能的遠(yuǎn)端腦區(qū)或某個(gè)網(wǎng)絡(luò)的支配神經(jīng)元受到了損傷。Tuladhar等[27]采用靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)首發(fā)腦卒中患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）內(nèi)的功能性連接較對(duì)照組發(fā)生了減弱，這或許可用以解釋腦卒中所引起的認(rèn)知功能障礙。感覺回饋對(duì)運(yùn)動(dòng)康復(fù)相當(dāng)重要，尤其是視覺和本體感覺。Hassa等[28]據(jù)其雙手被動(dòng)運(yùn)動(dòng)的fMRI結(jié)果提出，右側(cè)半球卒中導(dǎo)致的忽視癥患者其視覺和軀體感覺在右側(cè)頂葉上回有重疊的表現(xiàn)。Tunik等[29]觀察到在伸展過度及伸展不足兩種視覺反饋條件下，卒中患者同側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)激活均增強(qiáng)，提示控制自身手運(yùn)動(dòng)的視覺反饋可被用于促進(jìn)特定大腦網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)。大腦后動(dòng)脈梗塞可引起同側(cè)偏盲，這對(duì)患者的日常生活產(chǎn)生了嚴(yán)重的阻礙。Nelles等[30]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過眼動(dòng)訓(xùn)練后，刺激偏盲患者受累半野時(shí)，對(duì)側(cè)紋狀體外皮質(zhì)激活增強(qiáng)，雖然該研究尚不能說明相關(guān)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)活動(dòng)的改變能促進(jìn)康復(fù)，但是在另一側(cè)面展示了視覺皮質(zhì)受損后大腦激活模式的改變。

經(jīng)過20多年的發(fā)展，fMRI使得我們對(duì)健康者及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)飛速增加。fMRI對(duì)卒中后功能障礙的研究，揭示的不僅僅是腦卒中患者的神經(jīng)重塑性機(jī)制，也為我們了解正常成人大腦的功能打開了一片視野。任務(wù)態(tài)與靜息態(tài)fMRI的協(xié)同能更全面地展示功能腦區(qū)及相關(guān)功能連接；fMRI與例如彌散張量成像 （DTI）、結(jié)構(gòu)性MRI等其它成像技術(shù)的聯(lián)合使用也是一種發(fā)展潮流。這都有助于我們解釋腦卒中的損傷機(jī)制、弄清自發(fā)的或治療后的康復(fù)原理，也有助于我們提升對(duì)腦卒中患者預(yù)后的判斷能力，從而選擇或發(fā)現(xiàn)更適合個(gè)體的治療方法，并對(duì)其療效作出評(píng)價(jià)。雖然fMRI在腦卒中的診斷和治療過程中還不作為常規(guī)使用，但隨著功能磁共振技術(shù)的進(jìn)一步完善和發(fā)展，并在臨床上與康復(fù)醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)更好的結(jié)合，其接受程度和應(yīng)用范圍將更為廣泛。

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