補(bǔ)體與糖尿病血管病變的研究進(jìn)展

南宗辰 楊宇峰 石 巖*

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847）

補(bǔ)體與糖尿病血管病變的研究進(jìn)展

南宗辰 楊宇峰 石 巖*

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847）

糖尿病血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者致殘致死的重要原因，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來來的研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)在糖尿病血管病變的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用。本文從補(bǔ)體系統(tǒng)與糖尿病患者的大血管及微血管病變的關(guān)系及其可能的作用機(jī)制等方面展開綜述。

補(bǔ)體；糖尿??；血管病變

糖尿病血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者致殘致死的重要原因，它嚴(yán)重的影響了糖尿病患者的預(yù)后及日常生活質(zhì)量，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。補(bǔ)體系統(tǒng)作為人體的重要免疫系統(tǒng)，有研究表明[1]，其在糖尿病血管病變的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)就補(bǔ)體與糖尿病血管病變的相互關(guān)系綜述如下。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體系統(tǒng)包括有補(bǔ)體的固有成分、補(bǔ)體受體以及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白。其活化分為經(jīng)典途經(jīng)、旁路途經(jīng)及甘露醇糖結(jié)合凝集素等3種途經(jīng)，最終都經(jīng)過活化后形成膜攻擊復(fù)合物。膜細(xì)胞攻擊復(fù)合物可以插入人體細(xì)胞的細(xì)胞膜，通過使細(xì)胞內(nèi)的滲透壓發(fā)生改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)腫脹，最終發(fā)生溶解。而在溶解過程中可以釋放出具有趨化性及調(diào)理作用的裂解片段，通過和受體或者細(xì)菌、免疫復(fù)合物等其他異物結(jié)合從而導(dǎo)致白細(xì)胞的活化及促進(jìn)吞噬細(xì)胞的識(shí)別及吞噬功能。補(bǔ)體的活化可以使機(jī)體避免受到病原的攻擊，但對機(jī)體組織本身而言，也會(huì)產(chǎn)生一定的損傷作用。

2 補(bǔ)體與糖尿病大血管病變的關(guān)系

糖尿病患者患心腦血管以及因心腦血管導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)性明顯的高于正常人群[2]。其大血管的病變的病理表現(xiàn)為動(dòng)脈的粥樣硬化，主要出現(xiàn)在心臟、腦部以及外周的大血管等部位。研究表明[3]，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性的炎癥，而自身免疫系統(tǒng)在其發(fā)病過程中可能起著重要的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化患者的病變處均發(fā)現(xiàn)有補(bǔ)體、補(bǔ)體受體、補(bǔ)體活化及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白等成分，且其沉積的程度與患者的病情程度呈正相關(guān)。而補(bǔ)體成分中的C3、C4在重度動(dòng)脈粥樣硬化患者體中明顯升高，其中血清中C3的水平能夠預(yù)測心肌梗死和女性發(fā)生心血管病事件，而男性心血管病患者的血清C4水平則對其是否發(fā)生中風(fēng)具有重要的預(yù)測作用[4]。同時(shí)糖尿病合并有缺血性心臟病患者的血清中C3d的含量要顯著高于那些正常人群及未合并并發(fā)癥的糖尿病人群。以上研究表明補(bǔ)體系統(tǒng)在糖尿病大血管病變的進(jìn)程中發(fā)揮了重要的作用。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明[5]，當(dāng)敲除動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物的補(bǔ)體或者對其應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑后，其動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度明顯減輕，這也說明了補(bǔ)體系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中的重要性。

3 補(bǔ)體與糖尿病微血管病變的關(guān)系

視網(wǎng)膜、腎臟及神經(jīng)是糖尿病患者發(fā)生微血管病變最常見的部位。臨床研究發(fā)現(xiàn)[6]，血清中C3及C4的水平在糖尿病合并微血管病變的患者體質(zhì)量要顯著升高，并伴有白細(xì)胞補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（如CD59及CD55等）的表達(dá)水平的下調(diào)。在給予補(bǔ)體抑制劑8個(gè)月后，大鼠腎臟中的免疫球蛋白及補(bǔ)體C3的熒光表達(dá)強(qiáng)度要比那些未接受補(bǔ)體抑制劑干預(yù)大鼠的明顯減輕[7]。組織學(xué)研究也表明[8]，在糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變患者的病變組織中，有大量的補(bǔ)體及補(bǔ)體活化成分以及免疫球蛋白等的沉積，并伴有補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的減少。而在糖尿病合并外周神經(jīng)病變患者的組織中，其免疫球蛋白、補(bǔ)體及補(bǔ)體活化成分的表達(dá)要顯著高于那些正常人群。說明在糖尿病微血管病變及外周神經(jīng)病變患者的病變組織中存在著活化的補(bǔ)體成分MAC及糖化的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59等成分。

4 可能的作用機(jī)制

血管的內(nèi)皮不僅具有作為物理屏障的功能，還可以調(diào)節(jié)血管的舒張收縮，并且在促進(jìn)凝血的功能及細(xì)胞間的相互作用上也發(fā)揮著重要的作用。糖尿病血管病變的初始階段即可伴有內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞與血液中的補(bǔ)體接觸頻繁，因此當(dāng)有大量補(bǔ)體激活物存在以及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的功能及表達(dá)下降時(shí)，可以引起補(bǔ)體的異常活化，進(jìn)而使血管的內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷。

經(jīng)典的補(bǔ)體活化途徑通過抗原-抗體復(fù)合物激活。C反應(yīng)蛋白可直接與C1q相結(jié)合從而激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑。研究表明[9]，在人動(dòng)脈粥樣硬化的病變部位有C反應(yīng)蛋白常與C5b-9的共存，同時(shí)病變處的平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中可以發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白mRNA的表達(dá)，說明在動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中有C反應(yīng)蛋白的參與。而在糖尿病患者的體內(nèi)，也可以發(fā)現(xiàn)其C反應(yīng)蛋白水平較正常人群有所增高。但另一項(xiàng)研究表明[10]，血清中超敏C反應(yīng)蛋白在糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者中的表達(dá)卻呈下降趨勢，同時(shí)也沒有發(fā)現(xiàn)C1q和C4等在病變組織中的沉積，說明其他替代激活途徑使得糖尿病視網(wǎng)膜病變患者機(jī)體中的補(bǔ)體活化。而在動(dòng)脈粥樣硬化的病變早期，在病變組織中可以發(fā)現(xiàn)酶修飾的低密度脂蛋白及C5b-9的存在，酶修飾的低密度脂蛋白通過其他替代途徑是補(bǔ)體活化，C反應(yīng)蛋白可以通過與酶修飾的低密度脂蛋白相結(jié)合使補(bǔ)體的活化得到增強(qiáng)。

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的功能下降或其表達(dá)的下調(diào)均可使補(bǔ)體出現(xiàn)異常的活化。研究表明[11]，在動(dòng)脈粥樣硬化患者的病變處雖可發(fā)現(xiàn)CD55、CD59等補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的沉積，但其表達(dá)水平與正常動(dòng)脈的人群相比并未出現(xiàn)明顯的上調(diào)。國內(nèi)的研究表明[12]，外周血白細(xì)胞CD55及CD59在糖尿病合并微血管患者中的表達(dá)水平明顯下降。另也有研究[13]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者及糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變組織的血管中白細(xì)胞CD55及CD59的表達(dá)水平下調(diào)。通常補(bǔ)體的活化的結(jié)果是使補(bǔ)體的調(diào)節(jié)蛋白的水平上調(diào)，以上研究結(jié)果表明，這些補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)下調(diào)不能僅僅用補(bǔ)體的活化來解釋，可能還存在著其他的機(jī)制。

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55和CD59是被糖基化的磷脂酰肌醇錨定蛋白，糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D能在特定條件下選擇性地水解糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白中的肌醇磷酸酯鍵，從而釋放出錨定蛋白。研究證實(shí)[14]，內(nèi)皮細(xì)胞中CD55和CD59在通過一段時(shí)間的高濃度葡萄糖的培養(yǎng)后其表達(dá)水平明顯下降，而培養(yǎng)液中的CD59濃度則會(huì)出現(xiàn)明顯的升高，這一現(xiàn)象能被L型鈣通道阻滯劑維拉帕米所阻斷并出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，說明高血糖可以通過鈣通道依賴的磷脂酰肌醇特異性磷脂酶活化，進(jìn)而使得內(nèi)皮細(xì)胞中的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD59等的脫落。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明[15]在糖尿病小鼠的體內(nèi)，當(dāng)血糖明顯升高或出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D的血清活性及肝臟mRNA的表達(dá)水平顯著的升高。說明糖尿病患者體內(nèi)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD59等表達(dá)水平的下調(diào)可能是由于糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D活性的增高所致，但其間的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

蛋白質(zhì)的非酶糖化可以使其功能完全喪失，而這通常由長期慢性的高血糖所引起。Aeosta等[16]在糖尿病患者的尿液中檢測到了被糖化的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59，而這些糖化的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59不僅已失去了抑制膜攻擊復(fù)合物的功能，他們還認(rèn)為失活的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59可以增強(qiáng)人體內(nèi)皮細(xì)胞對膜攻擊復(fù)合物的敏感性，促使生長因子從內(nèi)皮細(xì)胞中的釋放。另一項(xiàng)研究也證實(shí)[1]，在糖尿病腎病及神經(jīng)病變患者的病變組織中，雖然糖化的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59可以和膜攻擊復(fù)合物相共存，且其在體內(nèi)的表達(dá)水平并未下降，但進(jìn)一步的體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者紅細(xì)胞膜上的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59的活性顯著的下降甚至完全喪失功能。這就從分子水平的角度闡釋了人類為何容易罹患增殖性糖尿病血管病變，但究竟補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)水平的下調(diào)還是由于糖化后的功能受到抑制導(dǎo)致糖尿病患者血管病變中補(bǔ)體的活化則需要進(jìn)一步的研究來研究證實(shí)。

雖然一項(xiàng)來自英國的前瞻性的糖尿病研究結(jié)果顯示[17]，高血糖可以顯著提高糖尿病患者微血管病變的發(fā)生率，但另一項(xiàng)研究結(jié)果[18]（糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)）卻顯示，雖然嚴(yán)格的控制糖尿病患者的血糖水平，但仍有高達(dá)40%的患者可能出現(xiàn)相關(guān)的微血管并發(fā)癥，這表明還有其他可能的機(jī)制導(dǎo)致了糖尿病患者血管病變的發(fā)生。因此通過積極的探討補(bǔ)體在糖尿病患者血管病變中的作用及其機(jī)制，可能為今后糖尿病患者的預(yù)防及診療工作提供重要的參考。

[1] Qin X,Goldfine A,Krumrei N,et a1.Glycation inactivation of the complement regulatory protein CD59: a possible role in the pathogenesis of the vascular complications of human diabetes[J]. Diabetes,2004,28(10): 2653-2661.

[2] Fan WX,Huang SM,Liu F,et a1.Activation of the lectin complement pathway on human renal glomerular endothelial cells triggered by high glucose and mannose-binding lectin[J]. Afr J Biotechnol,20l1,10(80): 18539-18549.

[3] Qin HY,Fan WX,Zuo C,et a1.Influence of mannose binding lectin of expression of TGF-β1 and NF-KB in high concentration of glucose cultured human renal glomerular endothelial cells[J].J Sichuan Univ,20l1,42(5): 604-609.

[4] Cavusoglu E,Prohaszka Z,Duba J,et a1.Usefulness of the serum complement component C4 as a predictor of stroke in patients with known or suspected coronary artery disease referred forcoronary angiography[J].Am J Cardiol,2007,100(2): 164-168.

[5] Bhatia VK,Yun S,Leung V,et a1.Influence of C3 deficiency on atherosclerosis[J].Circulation,2002,105(25): 3025-3031.

[6] 馬西文,劉永銘,薛芙珍,等.2型糖尿病患者甘露聚糖結(jié)合凝集素和補(bǔ)體C3、C4、備解素的表達(dá)及其意義[J].中國老年病學(xué)雜志,2007,27(1):53-55.

[7] Fujita T,Ohi H,Komatsu K,et a1.Complement activation accelerates glomerular injury in diabetic rats[J]. Nephron,1999,81(2): 208-214.

[8] Rosoklija GB,Dwork AJ,Younger DS,et a1.Local activation of the complement system in endoneurial microvessels of diabetic neuropathy[J].Acta Neurpathol,2000,99(1): 55-62.

[9] Torzewski J,Torzewski M,Bowyer DE,et a1.C-reactive protein frequently colocalizes with terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18(9):1386-1392.

[10] Tsunoda K,Arita M,Yukawa M,et a1.Retinopathy and hypertension affect serum high-sensitivity C-reactive protein levels in Type 2 diabetic patients[J].J Diabetes Complications,2 005,19(3): 123-127.

[11] Yasojima K,Schwab C,Morrissey MA,et a1.Complement components,but not complement inhibitors,are upregulated in atherosclerotic plaques[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21(7): 1214-1219.

[12] 馬西文,劉永銘,趙麗,等.2型糖尿病患者補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD59表達(dá)的變化及其意義[J].中國糖尿病雜志,2007,15(12):740-741.

[13] Oksjoki R,Laine P,Helske S,et a1.Receptors for the anaphylatoxins C3a and C5a are expressed in human atherosclerotic coronary plaques[J].Atherosclerosis,2007,195(1): 90-99.

[14] Accardo PA,Triolo G,Colonna RG,et a1.Glucose induced loss of glycosy-phosphatidylinositol-anchored membrane regulators of complement activation(CD59、CD55) by in vitro cultured human umbilical vein endothelial cells[J].Diabetologia,2000,43(8): 1039-1047.

[15] Davies CS,Harris CL,Morgan BP,et a1.Glycation of CD59 impairs complement regulation on erythrocytes from diabetic subjects[J].Immunology,2005,114(2):280-286.

[16] Kurtz TA,Fineberg NS,Williams MD,et a1.Insulin resistance is associated with increased serum levels of glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D[J].Metab olism,2004,53(2):138-139.

[17] Stratton IM,Adler AI,Neil HA,et a1.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UK-PDS 35): prospective observational study[J]. BMJ,2000,321(7258):405-412.

[18] American Diabetes Association.Implication of the diabetes control and complications trial[J].Diabetes Care,2002,25(7): S25-27.

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1671-8194（2014）18-0076-03

*通訊作者：E-mail： shiyan@lnutcm．edu．cn