雙氫青蒿素抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

何藝?yán)?李衛(wèi)東*

（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191）

雙氫青蒿素抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

何藝?yán)?李衛(wèi)東*

（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191）

雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是我國(guó)自主研發(fā)的青蒿素衍生物類抗瘧藥，它除了具有良好的抗瘧作用外，近幾年研究發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)外還具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，DHA可以作用于線粒體依賴性細(xì)胞凋亡通路、抑制NF-κB活化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；并且能阻滯細(xì)胞周期；由Fe2+介導(dǎo)直接殺傷腫瘤細(xì)胞；通過(guò)作用于纖維蛋白溶解系統(tǒng)uPA、抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成作用來(lái)抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。本文對(duì)DHA抗腫瘤作用及其機(jī)制方面的研究作一綜述，以期對(duì)青蒿素類藥物抗癌作用研究熱點(diǎn)提供有價(jià)值的參考。

雙氫青蒿素；腫瘤；作用機(jī)制

雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是一種重要的青蒿素衍生物，在臨床上具有毒性較小并且療效突出的特點(diǎn)，對(duì)耐氯喹以及多藥耐藥的腦型瘧、惡性瘧有良好的治療效果。其分子式C15H24O5，相對(duì)分子質(zhì)量284.35，水溶性強(qiáng)、抗瘧活性好。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，DHA還具有抗腫瘤以及抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制瘢痕增生等作用。在抗腫瘤方面，它不僅活性強(qiáng)，并且對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性較低[1]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者不僅關(guān)注其抗瘧疾的藥理作用，在抗腫瘤作用及其機(jī)制上也做出大量研究。

1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng)與擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一，是由于細(xì)胞增殖與凋亡調(diào)節(jié)紊亂。而細(xì)胞凋亡能力的減弱或喪失是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的重要原因。在腫瘤治療研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)線粒體依賴途徑、抑制NF-κB活化等，能使腫瘤細(xì)胞凋亡，目前成為抗腫瘤的有效方法和研究熱點(diǎn)。

1.1 線粒體依賴性細(xì)胞凋亡通路

線粒體通過(guò)釋放凋亡蛋白來(lái)激活caspases和其他的細(xì)胞死亡受體，Bcl-2家族蛋白位于線粒體膜上，對(duì)于凋亡因子來(lái)說(shuō)它具有調(diào)節(jié)線粒體膜通透性（MMP）的功能。凋亡過(guò)程中，在細(xì)胞受到凋亡刺激后bcl-2與bax基因的激活決定了細(xì)胞的存活與否[2]。深入研究后證實(shí)，臨床中Bcl-2在前列腺癌中表達(dá)明顯多于良性組織[3]。

總體上看，細(xì)胞凋亡通路主要有2條：外源性與內(nèi)源性凋亡信號(hào)通路。外源性凋亡信號(hào)通路通過(guò)死亡受體作用，引起caspase級(jí)聯(lián)激活。內(nèi)源性凋亡信號(hào)通路通過(guò)細(xì)胞膜電位的改變，導(dǎo)致細(xì)胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）從線粒體漏出，最終導(dǎo)致Caspase-3的激活[4]。另外，各種物理?yè)p傷、化學(xué)刺激以及藥物等均能導(dǎo)致線粒體釋放大量的Cyt-C在三磷酸腺苷/脫氧三磷酸腺苷的參與下在胞質(zhì)中與凋亡蛋白酶激活因子（apoptotic protease activating factors，Apaf-1）結(jié)合形成寡聚體。Apaf-1通過(guò)其氨基端和天冬氨酸蛋白酶酶原-3（Procaspase-3）的功能前區(qū)相互作用，使Caspase-3激活，并進(jìn)一步激活下游的Caspases，從而觸發(fā)凋亡。此外，Caspase-3還可以作用于Caspase激活的DNA酶（Caspase-activated Dnase，CAD），CAD能在DNA識(shí)別一定的序列并在該處使其斷裂而行成梯狀染色質(zhì)。

1.1.1 增強(qiáng)凋亡效應(yīng)蛋白caspase-3的表達(dá)

夏金生等[5]通過(guò)DHA對(duì)前列腺癌DU145細(xì)胞增殖凋亡的研究，發(fā)現(xiàn)Western-blot檢測(cè)到凋亡效應(yīng)蛋白caspase-3表達(dá)增加，而凋亡抑制蛋白Survivin表達(dá)降低。由此得出DHA可以顯著抑制DU145細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡的結(jié)論。邵義如等[6]將DHA作用于SW480細(xì)胞48 h，采用免疫組化的方法同樣檢測(cè)出凋亡效應(yīng)蛋白caspase-3表達(dá)增強(qiáng)，凋亡抑制蛋白Survivin表達(dá)減弱。由此說(shuō)明，DHA能顯著抑制細(xì)胞増殖并促進(jìn)凋亡的機(jī)制可能與減少Survivin蛋白表達(dá)的同時(shí)促進(jìn)Caspase-3表達(dá)增加有關(guān)。

大量研究表明，Caspase-3蛋白在卵巢良性腫瘤中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于卵巢癌組織，且與卵巢癌的組織學(xué)類型、病理學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)，與FIGO分期顯著相關(guān)。提示Caspase-3可能參與正常卵巢上皮細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，其表達(dá)下調(diào)與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。鹿翠平等[7]通過(guò)對(duì)Caspase-3的活性進(jìn)行檢測(cè)，顯示DHA在體內(nèi)具有抑制人卵巢癌細(xì)胞株HO-8910裸鼠皮下移植瘤的作用，其作用機(jī)制與Caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。

謝紅等[8]用DHA處理人白血病K562細(xì)胞48 h后，Hoechst33342/PI雙熒光染色可觀察到明顯核固縮、凝集等細(xì)胞增殖抑制表現(xiàn)；RT-PCR檢測(cè)到caspase-3的表達(dá)，Western-blot檢測(cè)線粒體Cyt-C表達(dá)下調(diào)，同時(shí)胞質(zhì)中Cyt-C表達(dá)陽(yáng)性。由此說(shuō)明DHA能通過(guò)促進(jìn)Cyt-C的釋放、增強(qiáng)caspase-3表達(dá)在體外抑制人白血病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。

1.1.2 減少抗凋亡基因Bcl-2（B-cell lymphoma-leukemia-2 gene）的表達(dá)

Bcl-2基因家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的主要基因，其中Bcl-2是研究發(fā)現(xiàn)以來(lái)功能最明確的一個(gè)抗細(xì)胞凋亡基因，它能夠抑制細(xì)胞凋亡，并且延長(zhǎng)細(xì)胞的生存時(shí)間。而DHA可以對(duì)凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax起到有效的調(diào)控作用，這成為了促凋亡的重要環(huán)節(jié)。Bcl-2與Bax是Bcl-2基因家族中兩個(gè)功能相反的成員，它們二者的比例決定了細(xì)胞的存亡與否[9]。一個(gè)值得關(guān)注的特征是，Bcl-2基因家族中蛋白質(zhì)分子之間能夠相互結(jié)合，形成同源或異源二聚體。二聚體的形成對(duì)細(xì)胞凋亡的精細(xì)調(diào)控和細(xì)胞的命運(yùn)有重要意義。而B(niǎo)cl-2與Bax二者的比例對(duì)二聚體的形成起到?jīng)Q定性作用。

將DHA作用于PC-3細(xì)胞后，李慶春等[10]采用免疫組化方法檢測(cè)結(jié)果顯示Bcl-2表達(dá)減弱，而B(niǎo)ax表達(dá)增加。導(dǎo)致Bcl-2異源二聚體增多，而同源二聚體減少，促使腫瘤細(xì)胞走向凋亡。PC-3細(xì)胞經(jīng)DHA作用后，電鏡和TUNEL的結(jié)果證實(shí)細(xì)胞核物質(zhì)及線粒體形態(tài)的變化較為顯著。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由此推測(cè)DHA能通過(guò)某種方式使Bcl-2表達(dá)量下調(diào)，而B(niǎo)ax表達(dá)上調(diào)，打破二者原有的比例，進(jìn)一步促進(jìn)Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放[11]，使線粒體MPTP開(kāi)放，最終導(dǎo)致線粒體外膜崩解、細(xì)胞骨架破壞、DNA斷裂溶解、凋亡物質(zhì)釋放，從而啟動(dòng)線粒體凋亡途徑，形成凋亡小體。不僅如此，DHA還能夠增強(qiáng)電子傳遞鏈的功能，使線粒體膜電位去極化，并提高細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，最終導(dǎo)致線粒體喪失正常功能。Efferth等[12]同樣認(rèn)為，線粒體依賴途徑中DHA通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax等，使線粒體釋放Cyt-C，同時(shí)激活一系列復(fù)雜的凋亡酶系，促發(fā)凋亡。

Zhou等[13]應(yīng)用MTT法、AO/EB雙染法、DNA凝膠電泳、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡，其中AO/EB雙染可見(jiàn)明顯的晚期凋亡細(xì)胞染色特征和核形態(tài)，得出在體外DHA對(duì)人白血病HL60細(xì)胞均有明顯抑制作用的結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的DHA作用于HL60細(xì)胞48 h后，G1期峰前均出現(xiàn)了亞二倍體峰，并體現(xiàn)出細(xì)胞凋亡呈濃度依賴性。進(jìn)一步在DHA作用于癌細(xì)胞過(guò)程中通過(guò)Western-blot等方法檢測(cè)出Caspase-3活化、Bax表達(dá)增加和Bcl-2表達(dá)下降，以及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體下調(diào)。

同樣，DHA對(duì)前列腺癌PC-3細(xì)胞作用后，高小玲等[14]研究發(fā)現(xiàn)DHA可能通過(guò)增強(qiáng)Bax表達(dá)、降低Bcl-2蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞凋亡。最近，戰(zhàn)曉農(nóng)等[15]采用免疫組化SABC法測(cè)定各組裸鼠腫瘤組織Bcl-2的表達(dá)，結(jié)果顯示5-Fu組和DHA高劑量組Bcl-2的陽(yáng)性表達(dá)率顯著降低。從而提示DHA抗結(jié)直腸癌作用可能與減少Bcl-2表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

1.2 抑制NF-κB活化

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與NF-κB活化密切相關(guān)，因?yàn)榛罨腘F-κB可直接作用于細(xì)胞周期或DNA復(fù)制導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。已有大量實(shí)驗(yàn)證明，NF-κB具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）、Bcl-2家族、TNFR-associated factor （TRAF1，TRAF-2）、JNK、c-FLIP、IEX-1L等都參與NF-κB活化后的抗凋亡過(guò)程。

研究結(jié)果表明，青蒿素類藥物是NO合酶基因表達(dá)的強(qiáng)抑制劑，它們可通過(guò)烷化NF-κB或阻斷抑制性蛋白κIB的降解削弱NF-κB的活性，由此推測(cè)DHA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與降解及抑制NF-κB活性密切相關(guān)。

汪溪等[16]MTT法發(fā)現(xiàn)DHA可以顯著抑制HCT116細(xì)胞增殖；AO/EB雙染法可觀察到癌細(xì)胞典型的凋亡現(xiàn)象，流式細(xì)胞儀AnnexinⅤ-FITC法顯示DHA可以誘導(dǎo)HCT116細(xì)胞凋亡具有濃度依賴性；免疫組化及圖像分析顯示腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase-type plasminogen activator，uPA）陽(yáng)性單位明顯下降。這證實(shí)了DHA能夠有效抑制HCT116細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，并能夠下調(diào)HCT116細(xì)胞中uPA蛋白的表達(dá)。進(jìn)一步研究顯示，uPA表達(dá)與NF-κB活性密切相關(guān)，應(yīng)用NF-κB活性抑制劑（PDTC）可以增加HCT116細(xì)胞對(duì)5-Fu的敏感性使細(xì)胞凋亡增加，同時(shí)降低uPA表達(dá)[17]。

1.3 其他

增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是DNA多聚酶δ輔助蛋白，是DNA合成必不可少的因子，其水平和表達(dá)反映了細(xì)胞的增殖活性。用免疫組化染色法檢測(cè)DHA作用后GLC、A549、YTLMC三株肺癌細(xì)胞中PCNA的表達(dá)，結(jié)果表明DHA能抑制PCNA表達(dá)，從而降低DNA多聚酶δ的活性，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[18]。此外還有研究顯示，DHA誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡與P38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路以及細(xì)胞內(nèi)Ca2+有關(guān)[19]。

2 阻滯細(xì)胞周期

細(xì)胞分裂與凋亡很大程度上受細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的影響，細(xì)胞凋亡信號(hào)又可刺激誘發(fā)細(xì)胞周期阻滯，在影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的同時(shí)也作用于細(xì)胞凋亡。由于腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要原因在于細(xì)胞周期調(diào)控的異常，通過(guò)細(xì)胞周期阻滯來(lái)誘導(dǎo)凋亡則成為抗腫瘤又一新靶點(diǎn)。在細(xì)胞增殖周期中，藥物可以通過(guò)G1期、S期之間和G2期、M期之間影響細(xì)胞周期進(jìn)行的控制點(diǎn)來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖。

大量細(xì)胞堆積于DNA解旋、復(fù)制的S期，可使藥物作用于DNA的位點(diǎn)增加，更容易引起基因改變，從而影響細(xì)胞的代謝與功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。張衛(wèi)強(qiáng)等[20]研究發(fā)現(xiàn)，DHA作用于肺腺癌A549細(xì)胞24、48 h后均可使G0/G1期癌細(xì)胞數(shù)量增加，而S期細(xì)胞減少。在G0/G1期前出現(xiàn)亞二倍體凋亡峰，使癌細(xì)胞滯留在G0/G1期，細(xì)胞凋亡率上升，達(dá)到抑制A549細(xì)胞增殖的效果。蔣永新等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DHA中、高劑量組Lewis肺癌小鼠肺癌細(xì)胞被阻滯于S期，G0/G1期、G2/M期細(xì)胞明顯減少。這可能與細(xì)胞的再分化有關(guān)。同樣，Lin等[22]研究發(fā)現(xiàn)DHA對(duì)人乳腺癌MCF27細(xì)胞抑制增殖的效果是通過(guò)阻滯細(xì)胞于G0/G1期。

3 DHA通過(guò)Fe2+介導(dǎo)直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用

DHA抗瘧機(jī)制需要Fe2+的參與，由此推測(cè)其抗癌作用同樣需要Fe2+的參與。DHA在Fe2+介導(dǎo)下，具有自由基生成的細(xì)胞毒作用，并且與靶細(xì)胞內(nèi)的Fe2+水平呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤細(xì)胞表面存在大量Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體，在合成脫氧核糖時(shí)需要大量Fe2+作為原料，細(xì)胞內(nèi)Fe2+水平也明顯高于正常細(xì)胞。曹智剛等[23]證實(shí)，提前4 h口服少量硫酸亞鐵，可明顯增強(qiáng)DHA對(duì)B16-BL6黑色素瘤、H22肝癌的抗腫瘤效應(yīng)；但DHA對(duì)Lewis肝癌模型雖有一定的抑瘤率，提前給鐵劑卻未觀察到增效作用。根據(jù)DHA對(duì)腫瘤及正常細(xì)胞毒性比較的評(píng)價(jià)，在17.5～35 μg/mL濃度時(shí)，正常細(xì)胞增長(zhǎng)3%～5%，腫瘤細(xì)胞已無(wú)增長(zhǎng)并有部分死亡。說(shuō)明藥物對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞作用是有選擇性的，并提示DHA對(duì)正常細(xì)胞毒性較小。

研究發(fā)現(xiàn)DHA對(duì)人乳腺癌細(xì)胞HTB27的細(xì)胞毒作用在增加轉(zhuǎn)鐵蛋白后得到提高，而DHA對(duì)正常的乳腺組織沒(méi)有明顯細(xì)胞毒作用。林芳等[24]外源性加入FeCl350～150 μmol/L后，DHA對(duì)MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率提高30%～50%。以上研究結(jié)果已初步表明，F(xiàn)e2+對(duì)于DHA具有協(xié)同作用。但仍值得研究的是，腫瘤細(xì)胞本身有較高的Fe2+濃度，腫瘤細(xì)胞是否均需增加外源性Fe2+，以及Fe2+以何種方式協(xié)同。

4 抑制腫瘤血管生成

腫瘤體積的增大和對(duì)周圍組織的浸潤(rùn)往往伴隨著血管的大量新生。通過(guò)其自身的分泌機(jī)制，癌細(xì)胞具有釋放血管形成生長(zhǎng)因子的特性，不斷刺激腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，導(dǎo)致新生血管形成，為癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供養(yǎng)料，同時(shí)為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件。抑制腫瘤內(nèi)血管的生成對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展起到較大作用。

4.1 纖維蛋白溶解系統(tǒng)uPA

uPA屬于纖維蛋白溶解系統(tǒng)，是由腫瘤細(xì)胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶。腫瘤細(xì)胞表面的尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）與uPA結(jié)合后，纖溶酶系統(tǒng)被激活，使細(xì)胞外基質(zhì)與基底膜降解，最終導(dǎo)致腫瘤組織的侵襲和轉(zhuǎn)移，故uPA被稱為腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移相關(guān)因子。uPA免疫陽(yáng)性細(xì)胞主要表達(dá)于結(jié)腸癌組織，通過(guò)免疫組化的定性定位觀察和Western-blot的定量檢測(cè)，李竹林等[25]發(fā)現(xiàn)DHA誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡具有濃度依賴性；免疫組化及圖像分析顯示uPA蛋白陽(yáng)性單位明顯下降。免疫組化顯示血管內(nèi)皮細(xì)胞染色陽(yáng)性，提示uPA系統(tǒng)在腫瘤的進(jìn)展和新血管生成過(guò)程中起重要作用。

4.2 抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成作用

VEGF是目前已知的作用最強(qiáng)的促血管生成因子之一，對(duì)微血管生成及其通透性起促進(jìn)作用。大量研究表明，VEGF能夠促進(jìn)腫瘤局部生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的作用不僅體現(xiàn)在它能夠促進(jìn)局部新生血管的生成，還可改變腫瘤細(xì)胞自身的增殖、凋亡以及浸潤(rùn)能力，對(duì)腫瘤細(xì)胞起支持作用的同時(shí)促進(jìn)腫瘤組織的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。

李茵等[26]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DHA能夠有效抑制K562細(xì)胞的增殖，僅2 μmol/LDHA即可顯著抑制K562細(xì)胞VEGF mRNA和蛋白的表達(dá)。DHA處理后，K562細(xì)胞條件培養(yǎng)基的促內(nèi)皮細(xì)胞增殖力顯著下降。在促雞胚絨毛尿膜（CAM）血管新生研究模型中，DHA作用后使VEGF促血管新生作用亦有所下降。即DHA能夠下調(diào)K562細(xì)胞VEGF的表達(dá)，抑制由VEGF誘導(dǎo)的血管生成作用。Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)DHA可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的增殖、遷移及小管形成。Lee等[28]也已證實(shí)DHA可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞走向凋亡，使K562細(xì)胞VEGF表達(dá)下降，抑制血管的生成。這說(shuō)明了DHA不僅具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化的能力并且能夠抑制腫瘤血管的新生。

VEGF和MVD可反映腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力，針對(duì)VEGF的靶向治療不僅能阻斷腫瘤組織內(nèi)新生血管的出現(xiàn)，而且能間接抑制其他血管因子的作用。前列腺癌的發(fā)生與VEGF的表達(dá)水平密切相關(guān)[29]，李慶春等[30]發(fā)現(xiàn)DHA實(shí)驗(yàn)組VEGF表達(dá)量均低于對(duì)照組及DMSO溶劑組，這表明通過(guò)減少VEGF、抑制微血管生成，DHA不僅使腫瘤組織因血供減少缺血缺氧走向衰亡，血管內(nèi)皮細(xì)胞在DHA作用下也走向凋亡，使MVD降低，腫瘤組織血供進(jìn)一步減少，最終抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

5 展 望

綜上所述，大量研究結(jié)果表明DHA具有良好的抗腫瘤活性，目前是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。它不僅能夠增強(qiáng)凋亡效應(yīng)蛋白caspase-3的表達(dá)、減少抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，并且可以抑制NF-κB的活化，從而以線粒體依賴途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。DHA可使細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化。DHA由Fe2+介導(dǎo)能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合可提高針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異殺傷性。同時(shí)DHA通過(guò)纖維蛋白溶解系統(tǒng)uPA和抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成作用可以抑制腫瘤組織中新生血管的發(fā)生，降低腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。目前，DHA抗癌作用在臨床方面還需要進(jìn)一步探索，并且它對(duì)腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的影響還沒(méi)有研究透徹，但根據(jù)DHA在抗瘧治療方面已有較低的不良反應(yīng)和良好功效，其對(duì)于癌癥新藥的開(kāi)發(fā)和藥物靶點(diǎn)的研究具有重要的意義。

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Progress on the Study of Anti-tumor Mechanisms of Dihydroartemisinin

HE Yi-lei, LI Wei-dong*
(Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

Dihydroartemisinin(DHA), an artemisinin derivative, is our self-developed anti-malarial medicine. Not only does it have extraordinary antimalarial effect, but also it has a strong anti-tumor effect both in vivo and in vitro. Modern research has found that DHA can act on mitochondria-dependent apoptosis pathway, and inhibit the activation of NF-κB, thereby promoting tumor cell apoptosis; it can also arrest the cell cycle; and directly kill tumor cells mediated by Fe2+; through acting on the dissolution system uPA and inhibit VEGF-induced angiogenesis, DHA could reduce tumor invasion and metastasis. This article reviewed its anti-tumor mechanism and would have practical value for studies of Artemisinin drugs which have anti-cancer effects.

Dihydroartemisinin; Tumor; Mechanisms

R978.61

A

1671-8194（2014）24-0064-04

北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7102100）

*通訊作者