信號通路對肥大心肌細(xì)胞表達(dá)的調(diào)節(jié)研究進(jìn)展＊

楊 蓉，常 亮，劉素云，劉金明，王亞玲，李擁軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

心肌肥厚是指心肌細(xì)胞不斷增大而引起的無細(xì)胞分裂的癥狀，主要發(fā)生在患有先天性心臟病、高血壓、瓣膜病等疾病的患者中[1]。一般情況下，人出生后心肌細(xì)胞就喪失了分裂的能力，因此對于一些心臟疾病患者的心肌細(xì)胞只能通過這種途徑來適應(yīng)持續(xù)增加的心臟負(fù)荷[2]。心肌肥大刺激因素主要包括機(jī)械應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)體液因子，如內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、兒茶酚胺、胰島素生長因子-1(IGF-1)、白細(xì)胞介素(IL)及轉(zhuǎn)化生長因子[3]。這些神經(jīng)體液因子可活化心肌細(xì)胞特異性基因，并刺激心肌細(xì)胞增生[4]。心肌肥厚的臨床特征表型主要由基因表達(dá)模式?jīng)Q定，大量研究指出，對肥大心肌細(xì)胞刺激30 min 以內(nèi)即誘發(fā)一系列早期基因反應(yīng)，并激活ET、AngⅡ、IGF-1、轉(zhuǎn)化生長因子等神經(jīng)細(xì)胞因子，從而刺激部分心肌收縮蛋白表達(dá)上調(diào)[5]。不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘發(fā)的心肌肥大基因表達(dá)模式不盡相同。為此，筆者就信號通路對肥大心肌細(xì)胞表達(dá)的調(diào)控作用作一綜述。

1 機(jī)械作用力

田一鳴等[6]研究指出，牽拉刺激是誘發(fā)心肌肥大的獨(dú)立危險因素，機(jī)械牽拉力對心肌肥大的影響并不一定需要體液或神經(jīng)因子參與。然而，目前關(guān)于牽拉刺激對細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制尚不明確。Lu 等[7]研究指出，機(jī)體刺激可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞分泌顆粒大量釋放AngⅡ，并直接作用于心肌細(xì)胞，從而誘導(dǎo)絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶C(PKC)發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)。然而牽拉作用力并不完全被AngⅡ受體拮抗，此外，牽拉力刺激的氨基酸攝取量增加或MAPK 活化只有部分是依賴PKC 活化的，因此PKC 抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑并不能完全阻斷AngⅡ誘導(dǎo)活化MAPK[8]。Lin 等[9]通過體外動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AT1A 基因敲擊小鼠，超負(fù)荷的壓力會誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)心肌肥大，提示通過機(jī)械刺激誘導(dǎo)的心肌肥大并不需要細(xì)胞因子的介導(dǎo)，其本身就可能啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并不需要活化基因的表達(dá)。林明靜等[10]研究指出，通過機(jī)械刺激啟動的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用為:機(jī)械牽拉可能活化細(xì)胞上的某些機(jī)體敏感離子通道、整合素互評細(xì)胞骨架，從而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;作用于細(xì)胞表面的機(jī)械力可直接改變某些分子如G 蛋白、生長因子受體、蛋白激酶及磷脂酶等的構(gòu)型，啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;機(jī)械應(yīng)激作用可刺激生長因子釋放，并作用于細(xì)胞受體，從而活化細(xì)胞信號系統(tǒng)。Cavin 等[11]研究指出，容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷可誘導(dǎo)生長因子釋放，并誘導(dǎo)IGF-1 合成增加，使αFGF 合成減少?？梢?，不同的作用機(jī)制可導(dǎo)致肥大心肌存在不同的表型。

2 兒茶酚胺

兒茶酚胺可直接刺激心肌肥大細(xì)胞，目前已有不少文獻(xiàn)支持該結(jié)論。當(dāng)機(jī)體處于急、慢性血流超負(fù)荷狀態(tài)時，由于血液循環(huán)中的兒茶酚胺水平增加可活化交感神經(jīng)活性[12]。Gómez 等[13]通過建立心肌大鼠模型，長期給心肌肥大大鼠注射亞高血壓劑量的異丙腎上腺素(ISO)及甲腎上腺素(NE)，結(jié)果表明，NE 可促進(jìn)心肌細(xì)胞蛋白合成，并刺激心肌細(xì)胞肥大。

在心肌細(xì)胞中存在α1-腎上腺素受體(AR)，β1-AR，β2-AR，既往的研究認(rèn)為，α1-AR 是介導(dǎo)兒茶酚胺刺激心肌細(xì)胞肥大的主要因素，而β-AR 在心肌肥大過程中并不起作用[14]。但最近的研究指出，α1-AR 和β1-AR 均能介導(dǎo)兒茶酚胺刺激心肌細(xì)胞肥大。α1-AR 可通過活化細(xì)胞膜的磷脂酶，并刺激甘油二酯及三磷酸肌醇釋放，使得細(xì)胞游離Ca2+離子增加，并可激活PKC，從而激活MAPK 信號途徑，并活化多種轉(zhuǎn)錄因子如AP1，GABA4，SRF核內(nèi)基因表達(dá)。Higashikuni 等[15]研究指出，MAPK 信號途徑可活化誘導(dǎo)苯腎上腺素，并誘導(dǎo)ANF，β-MHC 表達(dá)。吳昊等[16]在心肌細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)，β 腎上腺激動劑可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生肥大反應(yīng)，并活化心肌細(xì)胞MAPK。Maayah 等[17]應(yīng)用佛波酯對心肌細(xì)胞行預(yù)處理，可發(fā)現(xiàn)部分下調(diào)的NE 對MAPK 具有活化作用，但并不影響β 腎上腺激動劑，從而在NE 作用下，PKC 可與MAPK 作用，但并不參與β 腎上腺激動劑對MAPK 的活化過程。戴紅良等[18]認(rèn)為，PKA 對心肌細(xì)胞MAPK 不具有抑制作用，其原因可能由于心肌細(xì)胞MAPK 活化途徑受Ca2+濃度的影響，而與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)途徑活化無關(guān)。Zeng 等[19]研究指出，NE 對MAPK 的活化誘導(dǎo)僅受β -AR 或α1-AR 阻斷劑的抑制，而同時應(yīng)用2 種阻斷劑則可完全阻斷NE 的合成，從而提示NE 對心肌細(xì)胞肥大的作用途徑是通過α1-AR 和β1-AR 共同介導(dǎo)完成的。

3 血管緊張素Ⅱ

目前已有不少研究證實(shí)，心臟局部RAS 在心肌細(xì)胞肥厚的發(fā)展過程中起著重要作用，采用RAS 轉(zhuǎn)化酶抑制劑能有效逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[20]。Liu 等[21]通過建立心肌細(xì)胞肥厚大鼠模型，應(yīng)用AngⅡ作用于大鼠心肌細(xì)胞中，結(jié)果顯示，AngⅡ可刺激大鼠心肌細(xì)胞生長因子大量分泌，并刺激心肌肥厚。AngⅡ受體主要分為AT1和AT2，其對心肌肥大的作用是通過AT1介導(dǎo)完成的。AT1受體一方面可激活PLC，使機(jī)體大量生成DAG 及IP3，并活化PKC，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子濃度增加。另一方面，細(xì)胞因子可抑制AC 活性，使得cAMP 含量下降，導(dǎo)致CRE 活性下降。Liu 等[21]研究指出，AngⅡ可活化PLD 和PLC，并大量產(chǎn)生花生四烯酸(AA)、磷脂酸(PA)等物質(zhì)，從而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。張偉志等[22]研究指出，AngⅡ可通過Ras-SEK 途徑激活細(xì)胞內(nèi)JNK，并啟動相關(guān)突變因子，介導(dǎo)血清反應(yīng)元件(SRE)，從而激活相應(yīng)啟動因子，導(dǎo)致心肌肥厚。

4 細(xì)胞因子

IL-1 屬于重要的炎癥因子，在機(jī)體免疫反應(yīng)中起到重要作用。Yu 等[23]通過體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，IL-1 能誘發(fā)心肌細(xì)胞肥大。IL-1 可刺激細(xì)胞蛋白合成，并誘導(dǎo)血管生成因子及血管活性肽，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大。胡家蕓等[24]研究指出，IL-1 可活化MAPK 和JNK-SAPK 級聯(lián)反應(yīng)，但目前關(guān)于IL-1 與受體結(jié)合后引發(fā)的信號通路作用機(jī)制尚不明確。細(xì)胞因子受體(CR)可與其配體結(jié)合并與AR 相互作用，JAK 屬于受體酪氨酸激酶，可與受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化反應(yīng)，并為下游效應(yīng)分子提供多錨位點(diǎn)。CT-1 屬于21.5 KD 蛋白，是IL-6 家族成員。CT-1可在心肌細(xì)胞中表達(dá)，并依賴心肌細(xì)胞信號進(jìn)行傳導(dǎo)。

5 生長因子

經(jīng)典多肽生長因子可分為IGFs，EGFs，PGFs，PDGFs，TGFs，其中TGFβ 與PGP 可由心肌細(xì)胞產(chǎn)生，同時也可由非心肌細(xì)胞產(chǎn)生。IGF 主要在肝臟中合成，與IGFBP 合成并參與機(jī)體循環(huán)。目前，除了IGF-Ⅱ及TGFβ 外，機(jī)體中大多數(shù)生長因子如PDGF，PGF，EGF 受體均屬于跨膜受體酪蛋白氨基酸激酶，可通過Ras-ERK 途徑活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，并在核內(nèi)基因進(jìn)行表達(dá)[25]。TGFβ 屬于受體絲/蘇氨酸激酶，可活化受體磷酸化，并形成復(fù)合物遷移入核，并與DNA 結(jié)合蛋白連接，從而活化基因轉(zhuǎn)錄。

6 甲狀腺素

白媛媛等[26]經(jīng)體外心肌細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)顯示，三碘甲狀原氨酸(T3)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，其作用機(jī)制與其他因素刺激心肌細(xì)胞肥大作用機(jī)制相反。T3可促使α-MHC 上調(diào)，并下調(diào)β-MHC。孫雪芳等[27]研究指出，T3對大鼠心臟變力作用是由兒茶酚胺介導(dǎo)引起的。另有研究也指出，T3可特異性刺激心肌細(xì)胞β-AR 基因上調(diào)，T3誘導(dǎo)的心肌肥大作用機(jī)制并不受β-AR 阻斷劑組織，T3對心肌肥大的調(diào)控主要是通過調(diào)節(jié)心肌收縮蛋白而發(fā)揮作用的，T3作用的原始位點(diǎn)是細(xì)胞核，但目前關(guān)于其轉(zhuǎn)運(yùn)作用機(jī)制尚不明確。梁靈君等[28]的研究指出，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有各種不同的T3結(jié)合蛋白，它們主要通過將T3轉(zhuǎn)入細(xì)胞核或線粒體中發(fā)揮作用。細(xì)胞核中含有T3受體蛋白，其屬于激素反應(yīng)性核轉(zhuǎn)錄因子家族成員。T3-TR 復(fù)合物可與DNA 調(diào)節(jié)區(qū)域中的特異序列結(jié)合并對基因?qū)嵤┱{(diào)控。

7 Ca2 +信號

楊靜等[29]研究指出，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度受細(xì)胞內(nèi)在功能缺陷及外界刺激的影響，Ca2+濃度升高可刺激心肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。Jiang 等[30]經(jīng)心肌體外細(xì)胞培養(yǎng)顯示，兒茶酚胺、AngⅡ及ET-1 均可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞增生。李江等[31]采用ryanodine 預(yù)先處理細(xì)胞內(nèi)Ca2+時發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中Ca2+可與透明質(zhì)膜中的AM 結(jié)合，并抑制AngⅡ生成或增加機(jī)械牽拉力，從而導(dǎo)致心肌肥大。但細(xì)胞中Ca2+對細(xì)胞核內(nèi)肥大基因的表達(dá)作用機(jī)制尚不明確，細(xì)胞中Ca2+在心肌肥大的作用機(jī)制可能與其依賴的蛋白激酶Ⅱ活化CREBP 轉(zhuǎn)錄因子家族有關(guān)。但Zhang 等[32]研究認(rèn)為，細(xì)胞中Ca2+在介導(dǎo)機(jī)體牽拉并刺激c-foa 表達(dá)中并不發(fā)揮作用，而通過應(yīng)用W7 可抑制CaMPK Ⅱ活性但并不對c-fos 牽拉誘導(dǎo)表達(dá)產(chǎn)生影響。Lee 等[33]研究指出，細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號可通過活化CaN 信號通路從而起到調(diào)控心肌肥大的作用。新近研究指出，細(xì)胞中Ca2+活化可介導(dǎo)信號途徑在心肌肥大起到作用，CaN 是一種依賴Ca2+的磷酸酶，因此可通過轉(zhuǎn)錄因子NF-AT3 去磷酸化過程，使得磷酸酶能轉(zhuǎn)入核內(nèi)。NP-AT3 可與心臟中BNP，ANF，α-MHC，β-MHC 等基因進(jìn)行特異性表達(dá)。Leifheit-Nestler 等[34]研究指出，在兒茶酚胺、壓力負(fù)荷及AngⅡ誘導(dǎo)作用下可刺激心肌肥大，通過應(yīng)環(huán)孢素A 能有效活化CaN 信號通路，并阻滯心肌肥大的發(fā)生。

8 展望

心肌肥大的本質(zhì)是由于相關(guān)刺激因素對細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控而導(dǎo)致心肌功能發(fā)生變化。然而，不同刺激途徑可影響心肌肥大的“分子表型”，從而說明不同的刺激途徑可影響轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號“開關(guān)”，并導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄及生化反應(yīng)。在心肌肥大細(xì)胞中存在3 種不同的跨膜信號，從而起到信號開關(guān)的作用，其作用機(jī)制為:具有酪氨酸激酶活性生長因子受體;G 蛋白可通過偶聯(lián)AT1和α1 -AR 受體對心肌肥大起到調(diào)控作用;通過細(xì)胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶細(xì)胞因子受體可激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，此外，牽拉力、離子通道、整合素均可能開啟心肌肥厚的信號通路。介導(dǎo)肥厚刺激與基因活化的信號通路有多條，其中MAPK 途徑在此過程中起重要作用，其不僅能激活所有肥大的刺激，還可引起MAPK 級聯(lián)反應(yīng)，此外，也可與肥大基因結(jié)合，在心肌肥大中起重要作用。

細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控過程，其可通過存在的各種信號通路相互協(xié)同、相互聯(lián)系、相互制約，并受其他生化反應(yīng)及細(xì)胞代謝等因素調(diào)節(jié)，因此對心肌肥厚信號通路及其調(diào)控路徑進(jìn)行研究，可為心肌肥大臨床用藥提供指導(dǎo)。

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