脂肪因子與心血管疾病的研究進(jìn)展

石翠翠綜述，張昕審校

脂肪因子與心血管疾病的研究進(jìn)展

石翠翠綜述，張昕審校

1994年瘦素的發(fā)現(xiàn)引起了人們對(duì)白色脂肪組織的研究興趣。脂肪組織是代謝活躍的內(nèi)分泌器官，能產(chǎn)生重要的化學(xué)介質(zhì)即脂肪因子和細(xì)胞因子，這些化學(xué)介質(zhì)在炎癥、厭食癥、新陳代謝和心肌功能中起到重要作用，并為檢測(cè)它們影響心血管疾病的新研究和理論奠定了基礎(chǔ)。脂肪因子對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有雙重性，一方面保護(hù)心臟，促進(jìn)內(nèi)皮保護(hù)功能，血管生成及減少高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的發(fā)生；相反也可促進(jìn)高血壓、心力衰竭發(fā)生等不利作用?，F(xiàn)就脂肪因子與心血管疾病的相關(guān)性做一綜述。

脂肪因子；心血管疾病

現(xiàn)代化生活使人們的活動(dòng)量日益減少，隨之而來的是心血管疾病的高發(fā)生率，我國(guó)人群心血管疾病的患病率處于持續(xù)上升階段，估計(jì)全國(guó)有2.3億人罹患心血管病[1]。目前醫(yī)學(xué)專家們不僅僅擔(dān)憂心血管疾病是全球疾病死亡率的首位原因，更核心的問題是怎樣降低其發(fā)生率。心血管疾病的病理改變是從血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮功能不全開始，到炎癥損傷、動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成。導(dǎo)致其發(fā)生的原因包括高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖及外源性因素（鍛煉、生活方式和營(yíng)養(yǎng)狀況）等。脂肪組織是代謝活躍的內(nèi)分泌器官，具有影響飲食及能量平衡，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，能發(fā)揮生熱作用，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌、生殖、免疫和心血管系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)功能[2]。脂肪組織是通過釋放化學(xué)遞質(zhì)即脂肪因子來發(fā)揮上述作用的。1994年瘦素的發(fā)現(xiàn)揭開了脂肪組織研究的新領(lǐng)域，之后又發(fā)現(xiàn)了更多的脂肪因子，例如：脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、內(nèi)源性配體、網(wǎng)膜素、趨化素等。這些脂肪因子通過不同的化學(xué)遞質(zhì)和信號(hào)通路來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在生理上對(duì)心血管系統(tǒng)具有雙重作用。本文旨在對(duì)心血管系統(tǒng)有較突出作用的脂肪因子做一綜述，目的是闡述其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。

1 瘦素

瘦素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，主要由白色脂肪組織分泌，其受能量水平、食物攝入和炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)。瘦素與血漿膜受體（Ob-R）結(jié)合作用于靶細(xì)胞，通過兩面神激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）及抑制細(xì)胞因子信號(hào)3受體通路實(shí)現(xiàn)其作用。除上述通路外，瘦素還可通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[3]?，F(xiàn)研究已證實(shí)在心血管系統(tǒng)中存在瘦素及其受體。

高水平瘦素與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)。瘦素對(duì)多種血管炎性介質(zhì)起到正調(diào)節(jié)作用，例如，瘦素可增加內(nèi)皮細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子-a、白介素-2、白介素-6、白介素-1等細(xì)胞因子和周圍的單核細(xì)胞的數(shù)量。瘦素在動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)展中起重要作用：①瘦素促進(jìn)C反應(yīng)蛋白表達(dá)[4]，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙；②瘦素可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移并增加其產(chǎn)物金屬蛋白酶和纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)纖維蛋白生成，增加血小板聚集及血管生成，促進(jìn)促動(dòng)脈粥樣硬化形成。動(dòng)物研究[5]顯示瘦素缺乏小鼠和瘦素抵抗小鼠能對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化形成，該研究從另一個(gè)角度支持瘦素促動(dòng)脈粥樣硬化的作用。此外，排除肥胖狀態(tài)和心血管等危險(xiǎn)因素，血清瘦素濃度升高能增加心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，與瘦素的凝血功能紊亂和血管炎癥有關(guān) 。

多研究證實(shí)瘦素水平與血壓成正比，這與瘦素引起血管收縮有關(guān)，其中高水平瘦素引起內(nèi)皮功能紊亂在高血壓發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。慢性高瘦素血癥時(shí)，瘦素通過增加氧化應(yīng)激作用、腎臟Na+-K+-ATP酶活性和Na+重吸收及減少內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞對(duì)NO生物利用度，導(dǎo)致血管收縮[6]。但也有研究證實(shí)瘦素是冠狀動(dòng)脈強(qiáng)有效的血管擴(kuò)張劑，Rodriguez等[7]在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大量注入瘦素能促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶磷酸化導(dǎo)致NO釋放，引起血管擴(kuò)張。上述研究似乎前后矛盾，但研究發(fā)現(xiàn)瘦素對(duì)血管的不同作用與其使用速度有關(guān)，緩慢靜脈輸注瘦素可以增加心率和平均動(dòng)脈壓，這是通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺釋放增加而引起的；而快速輸注瘦素則引起血管舒張作用。

心臟本身也可以產(chǎn)生瘦素。瘦素具有調(diào)節(jié)心肌收縮力、新陳代謝、心肌細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞外基質(zhì)生成的作用，其中對(duì)心肌細(xì)胞最主要的作用是負(fù)性肌力作用，減少心臟輸出量。瘦素通過激活p44/42 和p38 MAPK通路引起大鼠心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)心衰的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的瘦素水平顯著高于健康對(duì)照者，血清瘦素水平與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。瘦素并沒有特殊的心血管保護(hù)作用，它的益處只限于減少心肌梗死面積，防止缺血再灌注損傷和減少低氧引起的心肌細(xì)胞損傷[9]。

2 脂聯(lián)素

這種脂肪因子不僅由脂肪細(xì)胞分泌，骨骼肌、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞也可分泌。脂聯(lián)素在血漿中的含量較高，濃度為330 mg/ml，其血漿水平隨著體重的降低和胰島素敏感藥物的使用增加，說明與肥胖和胰島素抵抗成反比。

脂聯(lián)素通過與其受體結(jié)合來發(fā)揮作用，通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化作用，增加胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪酸氧化和減少肝臟及其它組織內(nèi)葡萄糖的合成[10]。

脂聯(lián)素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：①脂聯(lián)素是較強(qiáng)的抗炎因子，對(duì)巨噬細(xì)胞具有抑制作用，它可抑制成熟巨噬細(xì)胞的吞噬活性，從而控制早期炎性反應(yīng)[11]；②抑制內(nèi)皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-Kβ)的生物學(xué)作用，阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；③抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)及平滑肌的遷移、增殖，增強(qiáng)血管對(duì)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的敏感性，加速血管基質(zhì)重建，促使新生血管的形成；④脂聯(lián)素可抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，并降低低密度脂蛋白的氧化[12]。

有研究證明脂聯(lián)素水平下降與高血壓發(fā)生相關(guān)。脂聯(lián)素與血管緊張素Ⅱ呈負(fù)相關(guān)，且與舒張壓、收縮壓及體重指數(shù)呈明顯負(fù)相關(guān)[13]。在原發(fā)性高血壓中脂聯(lián)素濃度降低可以加重動(dòng)脈硬化。因此，可以推測(cè)低脂聯(lián)素與肥胖相關(guān)的高血壓有重要關(guān)聯(lián)，而對(duì)于非肥胖人群低脂聯(lián)素也是個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明脂聯(lián)素缺乏與心肌損害、心肌肥大和心力衰竭密切相關(guān)[14]。脂聯(lián)素血漿水平與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，其通過限制心肌肥大程度在心肌重塑的病理過程中起著重要作用，它也通過激活環(huán)氧化酶-2和AMPK及抑制腫瘤壞死因子-a來減少心肌再灌注損傷。在常人體內(nèi)血漿脂聯(lián)素水平升高可降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]證實(shí)，脂聯(lián)素對(duì)抗心肌收縮功能障礙，起到心肌梗死后保護(hù)作用。

3 抵抗素

抵抗素在血漿中的濃度為2.5～21.5 ng/ml，它的受體至今還沒有確定。抵抗素的過度表達(dá)與血脂異常相關(guān)。在肥胖患者體內(nèi)抵抗素水平是增加的，它可以抑制細(xì)胞對(duì)糖的攝入[16]。

抵抗素具有促炎作用，它可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素-1和單核細(xì)胞趨化活性蛋白1。這種促炎作用也表現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型中，抵抗素水平與硬化損傷的嚴(yán)重程度呈正比[17]，其通過PI3K/Akt和p44/42 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖；此外，抵抗素還可通過p38和p44/42 MAPK信號(hào)通路增加冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，引起內(nèi)皮功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，血漿抵抗素水平與因動(dòng)脈粥樣硬化而卒中的患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。抵抗素可作為心肌梗死和預(yù)測(cè)心血管疾病的診斷標(biāo)志。

抵抗素還具有心肌損害作用。研究發(fā)現(xiàn)抵抗素可加重大鼠心肌再灌注損傷，但用抵抗素預(yù)處理大鼠后，可降低心肌再灌注損傷[18]。然而，抵抗素既不改變動(dòng)脈小梁模型的收縮功能，也沒有影響小鼠心肌細(xì)胞的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）活性[19]，其心肌保護(hù)作用及抗再灌注損傷的確切機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

4 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素主要由內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生，其在肥胖人群體內(nèi)升高。內(nèi)脂素和高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[20]，內(nèi)脂素在頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊患者體內(nèi)表達(dá)增加，在泡沫細(xì)胞附近有內(nèi)脂素表達(dá)，證明內(nèi)脂素在不穩(wěn)定斑塊和炎癥中起到重要作用。內(nèi)脂素通過依賴NF-kβ激活的氧化應(yīng)激作用引起黏附分子表達(dá)，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。內(nèi)脂素還可誘導(dǎo)促炎性因子白介素-1B，白介素-6和腫瘤壞死因子-α來調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的炎性反應(yīng)。

內(nèi)脂素具有抑制血管收縮作用。Yamawaki等[21]用內(nèi)脂素預(yù)處理大鼠，能夠抑制去甲腎上腺素的動(dòng)脈收縮作用，他們還發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素可以直接引起大鼠主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈的舒張。Lim等[22]證實(shí)了內(nèi)脂素具有血管保護(hù)作用，在再灌注損傷模型中隨著靜脈大劑量的內(nèi)脂素注入可減少50%梗死面積，這是通過依賴PI3K信號(hào)通路激活起到的心肌保護(hù)作用。通過這些研究可知心肌缺血可以上調(diào)內(nèi)脂素表達(dá)。

5 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素是2005年發(fā)現(xiàn)的脂肪因子。網(wǎng)膜素由兩種基因(1和2)編碼，其中血液循環(huán)中主要為網(wǎng)膜素1，它刺激人體脂肪細(xì)胞分泌胰島素。在肥胖患者脂肪組織內(nèi)，網(wǎng)膜素1的基因表達(dá)和血漿水平是下降的，其與體重指數(shù)、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇和血漿脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)[23]。

有研究證明經(jīng)網(wǎng)膜素預(yù)處理的大鼠血管[24]，能夠抑制去甲腎上腺素的動(dòng)脈收縮作用，此過程是由于網(wǎng)膜素誘導(dǎo)一氧化氮合酶激活，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，引起血管(主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈)舒張。此外，網(wǎng)膜素能直接抑制由p38 MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)的E-選擇素的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附作用。有研究證明長(zhǎng)達(dá)12周的有氧鍛煉可以減少肥胖人群發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)血漿網(wǎng)膜素也相應(yīng)的增加[25]。

網(wǎng)膜素的mRNA主要在人體的心外膜和網(wǎng)膜脂肪組織中表達(dá)[26]，像其他心外膜脂肪因子一樣，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)理上起著重要作用，尤其是抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。

6 趨化素

趨化素是另一個(gè)相對(duì)較新的脂肪因子。在人體中它與體重指數(shù)、血壓和甘油三酯等呈顯著的正相關(guān)。在肥胖患者體內(nèi)血趨化素濃度是增加的[27]。

最近發(fā)現(xiàn)趨化素通過激活PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路，引起血管生成，而趨化素激活MAPK的p44/42通路卻受血管生成影響。趨化素與炎性標(biāo)志物呈正相關(guān)，但是還不能作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)。還有人發(fā)現(xiàn)趨化素的血漿水平與心血管危險(xiǎn)因子及動(dòng)脈硬化程度相關(guān)[28]。趨化素還可通過p44/42信號(hào)通路激活去氧腎上腺素和內(nèi)皮素-1，增加血管收縮作用[29]。心外膜脂肪組織中局部產(chǎn)生的趨化素能夠直接影響冠狀動(dòng)脈病變，較其循環(huán)水平更特異地指示心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[30]。因此，未來尋找更精準(zhǔn)的方法測(cè)定趨化素在心外膜脂肪中的表達(dá)情況將成為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要環(huán)節(jié)。

7 結(jié)論

脂肪因子在心血管系統(tǒng)中起到重要作用，對(duì)血壓、內(nèi)皮功能、心肌細(xì)胞、心臟生理功能、動(dòng)脈粥樣硬化和促炎性作用的影響與其水平是呈比例的。脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素和趨化素等脂肪因子，具有保護(hù)心肌、抗炎和抗內(nèi)皮功能紊亂的作用；而瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和內(nèi)皮功能紊亂作用，但瘦素和內(nèi)脂素在再灌注損傷模型中表現(xiàn)出心臟保護(hù)作用?？偟膩碚f，脂肪因子在預(yù)測(cè)心血管系統(tǒng)疾病及改變疾病預(yù)后起到重要作用，我們相信隨著研究的深入將會(huì)有更多的脂肪因子會(huì)被發(fā)現(xiàn)，明確它們?cè)谛难芗膊≈械木唧w作用，用于指導(dǎo)臨床治療，為心血管疾病治療開辟一條新的道路。

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2014-02-26)

（編輯：漆利萍）

014010 內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

石翠翠 碩士研究生 主要從事心血管內(nèi)科工作 Email: 243821336@qq.com 通迅作者：張昕 Email:zhangxinwdq@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）10-0858-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.025