黃芩湯研究進(jìn)展

寧媛，辛瑩，田明，白宛鑫，張彥宇

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

黃芩湯出自于《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》第172條黃芩湯證，原文為:“太陽(yáng)與少陽(yáng)合病，自下利者，與黃芩湯”。全方由黃芩、芍藥、炙甘草、大棗四味藥組成，具有治利清熱，平肝斂陰，和中止痛之效，用于太陽(yáng)與少陽(yáng)合病，發(fā)熱口苦，下利急迫，腹痛，肛門(mén)灼熱，舌苔黃，脈弦數(shù)等癥，現(xiàn)代臨床仍有廣泛的應(yīng)用。近年來(lái)，醫(yī)藥工作者對(duì)黃芩湯做了較全面的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，為黃芩湯在臨床上的應(yīng)用及進(jìn)一步開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

1 抑菌作用

王孝先［1］用紙片瓊脂擴(kuò)散法觀察黃芩湯、白頭翁湯、葛根芩連湯等治痢三方對(duì)傷寒桿菌等7種腸道菌株的抑菌作用，以探討三首經(jīng)方治療腸道感染疾病的藥效機(jī)制。結(jié)果顯示，黃芩湯對(duì)甲型副傷寒桿菌有中敏感度抑菌作用，對(duì)傷寒桿菌、乙型副傷寒桿菌、鼠傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、宋內(nèi)氏痢疾桿菌有低敏感度抑菌作用，對(duì)大腸桿菌無(wú)抑菌作用，說(shuō)明黃芩湯抑菌譜廣，有一定的針對(duì)性，在臨床應(yīng)用中，不會(huì)產(chǎn)生機(jī)體腸道菌群失調(diào)的副作用。

嚴(yán)梅楨等［2］為比較黃芩湯及其腸道菌代謝產(chǎn)物的抗菌作用，分別用死亡保護(hù)法和瓊脂稀釋法對(duì)黃芩湯及其腸道菌代謝產(chǎn)物進(jìn)行體內(nèi)外抗菌比較。結(jié)果顯示，黃芩湯及其代謝產(chǎn)物對(duì)所有試驗(yàn)菌均有體外抗菌作用，且黃芩湯腸道菌代謝產(chǎn)物的體內(nèi)外抗菌作用均強(qiáng)于黃芩湯。

白迎春等［3］通過(guò)探討加減黃芩湯對(duì)多重耐藥人源性大腸桿菌的的免疫力及生化指標(biāo)的研究，發(fā)現(xiàn)加減黃芩湯對(duì)多重耐藥的大腸桿菌的抑菌效果較好。

2 抗炎作用

劉小河等［4］探討了黃芩湯方對(duì)混合性反流性食管炎模型大鼠氧化應(yīng)激和胃腸激素的影響及作用機(jī)制。采用食管十二指腸吻合術(shù)建立反流性食管炎模型，將健康雄性SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、西藥對(duì)照組、黃芩湯組。與模型組比較，黃芩湯組大鼠的體質(zhì)量增加值顯著，食管系數(shù)降低明顯，食管大體及病理組織評(píng)分改善。同時(shí)與模型組比較，黃芩組能降低食管中丙二醇含量和提高食管超氧化物歧化酶活力，可升高血漿胃泌素(GAS)和胃動(dòng)素(MTL)水平且降低血漿血管活性腸肽(VIP)水平。從而表明了黃芩湯方能提高大鼠抗氧化能力，保護(hù)食管黏膜，增加下食管括約肌壓力(LESP)制止胃腸內(nèi)容物反流到食管，具有防治大鼠反流性食管炎的作用。

謝錚［5］等用卵白蛋白(OVA)制作變應(yīng)性鼻炎豚鼠模型，隨機(jī)分組，觀察豚鼠5min內(nèi)的噴嚏次數(shù)和搔鼻次數(shù)，處死后觀察鼻黏膜的病理改變。與模型組比較，黃芩湯中藥滴鼻液各治療組噴嚏次數(shù)和搔鼻次數(shù)顯著降低，鼻黏膜病理學(xué)改變均有不同程度減輕，鼻黏膜炎細(xì)胞評(píng)分均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)表明，黃芩湯中藥滴鼻液可以改善變應(yīng)性鼻炎豚鼠的癥狀，促進(jìn)鼻黏膜的修復(fù)，對(duì)變應(yīng)性鼻炎起到治療作用。

王洪蓓［6］等采用2、4、6 － 三硝基苯磺酸(TNBS)法制造潰瘍性結(jié)腸炎動(dòng)物模型，從細(xì)胞因子角度觀察黃芩湯有效成分配方對(duì)實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果和作用機(jī)理。實(shí)驗(yàn)表明，黃芩湯有效成分配方對(duì)白細(xì)胞介素－1(IL－1)、白細(xì)胞介素－4(IL－4)均有一定的調(diào)節(jié)作用，對(duì)大鼠潰瘍性結(jié)腸炎有一定的治療作用。

李慧峰等［7］對(duì)黃芩湯加減研究其抗炎作用，采用小鼠耳廓腫脹法、皮內(nèi)染料滲出法以及棉球肉芽腫脹法，觀察防風(fēng)黃芩湯對(duì)急慢性炎癥反應(yīng)的作用。結(jié)果顯示，防風(fēng)黃芩湯高、中、低劑量組對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性和棉球所致小鼠肉芽腫，均有顯著抑制作用(P＜0.05)，表明防風(fēng)黃芩湯具有一定的抗炎作用。

3 免疫調(diào)節(jié)作用

3.1 對(duì)結(jié)腸炎的免疫調(diào)節(jié)

遲宏罡等［8］將32只大鼠隨機(jī)分正常對(duì)照組、TNBS結(jié)腸炎組、TNBS+黃芩湯治療組(1.2g/kg)、TNBS+美沙拉嗪治療組(10mL/kg，ig)。除正常對(duì)照組外，其余各組均應(yīng)用2，4，6－三硝基苯磺酸(TNBS)灌腸法建立結(jié)腸炎模型，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和real－time PCR方法分析檢測(cè)。結(jié)果表明，黃芩湯能有效降低TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠血清中白細(xì)胞介素－17(IL－17)和白細(xì)胞介素－23(IL－23)的蛋白水平，降低結(jié)腸組織中 IL－17，IL－17R，IL－23，IL－23R，轉(zhuǎn)錄因子(RORγt)的mRNA水平，認(rèn)為黃芩湯能有效的調(diào)節(jié)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠IL－23/IL－17通路，這可能是其治療結(jié)腸炎的免疫機(jī)制之一。

鄒穎［9］等觀察濕熱型結(jié)腸炎大鼠模型中 Th17/Treg(新型CD4+T細(xì)胞亞群/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)的平衡變化以及黃芩湯對(duì)Th17/Treg的調(diào)節(jié)作用，從免疫學(xué)的角度探討其治療濕熱型結(jié)腸炎的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Th17/Treg失衡可能與濕熱型結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，黃芩湯能夠有效的調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡關(guān)系，這可能是其治療濕熱型結(jié)腸炎的免疫機(jī)制之一。鄒穎［10］等還觀察了濕熱型結(jié)腸炎中Th1/Th2(CD4+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子Th1型和Th2型)的狀態(tài)以及黃芩湯對(duì)Th1/Th2的影響，表明黃芩湯可以改善濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的平衡，這也可能是其治療濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制之一。

鄭學(xué)寶等［11］采用高脂高糖飼料聯(lián)合高溫高濕人工氣候模擬法造出濕熱型體質(zhì)，結(jié)合三硝基苯磺酸灌腸法誘發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎(UC)最終建立濕熱型UC大鼠模型。實(shí)驗(yàn)表明，MC等腸黏膜局部免疫細(xì)胞在濕熱型UC發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，黃芩湯可降低炎癥浸潤(rùn)程度，此可能為黃芩湯治療濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制。同時(shí)，鄭多寶［12］等還觀察CD4+T細(xì)胞及其共刺激分子(CSF)在濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎(UC)大鼠腸黏膜中的表達(dá)及分布，探討黃芩湯治療該病可能的免疫學(xué)機(jī)制，認(rèn)為黃芩湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的CSF的表達(dá)含量從而發(fā)揮對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的免疫調(diào)節(jié)作用。

周語(yǔ)平［13］等對(duì)黃芩湯加味對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者淋巴細(xì)胞亞群功能影響的臨床觀察中選擇35例濕熱內(nèi)壅型患者，治療2個(gè)療程，隨訪6個(gè)月后，觀察治療效果，檢測(cè)患者治療前后的細(xì)胞免疫功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，治療后患者 T淋巴細(xì)胞的亞群(CD3、CD4及CD8)細(xì)胞水平較治療前后顯著提高(P＜0.05)，CD4/CD8值較治療前顯著下降(P＜0.05)，表明黃芩湯加味治療潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著，對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群具有調(diào)節(jié)作用。

3.2 對(duì)鼻炎的免疫作用

謝錚［14－15］等研究黃芩湯加減滴鼻劑對(duì)變應(yīng)性鼻炎豚鼠模型血清白細(xì)胞介素－4(IL－4)和白細(xì)胞介素－5(IL－5)的影響。采用卵白蛋白(OVA)造成變應(yīng)性鼻炎豚鼠模型，隨機(jī)分為6組，測(cè)量血清中IL－4和IL－5含量和血清組胺的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩湯滴鼻劑能極顯著降低變應(yīng)性鼻炎血清中IL－4和IL－5水平和血清組胺的水平，從而對(duì)變應(yīng)性鼻炎起到治療作用。

3.3 對(duì)孕婦血清IgG抗體的影響

蔡進(jìn)章［16］等觀察黃芩湯劑對(duì)O型血孕婦血清中IgG抗體效價(jià)水平的影響。對(duì)445例O型血孕婦血清中IgG抗A(B)抗體水平進(jìn)行檢測(cè)。IgG抗A(B)效價(jià)＞64者有153例(34.38%)，對(duì)其中95例進(jìn)行中藥治療，有51例IgG抗A(B)效價(jià)下降至64以下。表明黃芩湯對(duì)孕婦血清IgG抗A(B)效價(jià)水平有一定的影響，對(duì)防治新生兒溶血病的發(fā)生有一定的臨床意義。

4 對(duì)伊立替康的增效減毒作用

Wing Lam［17］等利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了黃芩湯提取物(PHY906)對(duì)結(jié)腸和直腸癌的治療作用，以及其對(duì)化療藥物伊立替康(CPT－11)的增效減毒作用。結(jié)果顯示，PHY906本身并不能縮小腫瘤，但PHY906的使用可明顯增強(qiáng)CPT－11的抗腫瘤活性，抑制CPT－11導(dǎo)致的體重減輕，減少CPT－11誘導(dǎo)的腸道細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖，恢復(fù)CPT－11誘導(dǎo)腸道內(nèi)膜損傷，抑制CPT－11誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)CPT－11治療后腸道祖細(xì)胞和干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)。這就表明其明顯緩解結(jié)腸和直腸癌病患者在接受CPT－11時(shí)產(chǎn)生的腸道損傷的副作用。

吳瓊［18］等探討中藥復(fù)方黃芩湯對(duì)化療藥伊立替康(CPT－11)所致小鼠遲發(fā)型腹瀉的預(yù)防作用，將小鼠隨機(jī)分為5組。小鼠腹腔注射CPT－11后，出現(xiàn)明顯的遲發(fā)性腹瀉。黃芩湯中、高劑量組小鼠腹瀉發(fā)生率、體質(zhì)量下降率、腸黏膜損傷程度、盲腸及結(jié)腸損傷較腹瀉模型組顯著降低(P＜0.05);與劑量呈一定的量效關(guān)系;結(jié)腸的NO表達(dá)含量明顯增加且PCNA表達(dá)減少(P＜0.05);還可增加血中性粒細(xì)胞數(shù)量(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)表明，黃芩湯通過(guò)改善腸黏膜損傷程度、增加腸組織NO含量和減少PCNA表達(dá)，從而對(duì)CPT－11所致遲發(fā)性腹瀉具有預(yù)防作用，還可緩解中性粒細(xì)胞減少癥。

5 對(duì)肝損傷的保護(hù)作用

左風(fēng)［19］等使用普通和偽無(wú)菌小鼠，用D－半乳糖胺造成肝臟損傷模型，分別給予黃芩湯和黃芩湯的代謝產(chǎn)物，測(cè)定給藥3天后血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(AST)的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，普通小鼠口服黃芩湯后，高、中劑量組小鼠血清中ALT水平明顯下降，與模型組比較有顯著性差異;偽無(wú)菌小鼠口服黃芩湯代謝產(chǎn)物之后，高、中劑量組血清中ALT水平顯著下降，但黃芩湯3個(gè)劑量組對(duì)其無(wú)相似的藥理作用。以上結(jié)果說(shuō)明，黃芩湯對(duì)普通小鼠有保肝降酶的作用，對(duì)偽無(wú)菌小鼠則沒(méi)有作用;黃芩湯代謝物對(duì)偽無(wú)菌小鼠有顯著的保肝降酶作用，可以認(rèn)為經(jīng)過(guò)腸道菌群作用后的代謝產(chǎn)物是黃芩湯在體內(nèi)產(chǎn)生保肝作用的真正的活性成分。

6 止痛作用

張含雷［20］等探討藥物炮制后對(duì)黃芩湯止痛作用的影響，選取40例潰瘍性結(jié)腸炎的患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，兩組均采用常規(guī)治療，對(duì)照組采用黃芩湯治療，觀察組采用炮制后黃芩湯治療。結(jié)果觀察組患者的總有效率為90.0%(18/20)，對(duì)照組為85.0%(17/20)，兩者無(wú)顯著性差異(P＞0.05);但觀察組在3天內(nèi)的疼痛緩解率為95.0%(19/20)顯著高于對(duì)照組 75.0%(15/20)(P ＜0.05)。彭智聰［21］等用熱板法、扭體法和電刺激法對(duì)小鼠進(jìn)行止痛實(shí)驗(yàn)。結(jié)果甘草與白芍在炮制后變?yōu)槊壑烁什莺痛字瓢咨趾蟮狞S芩湯止痛效果要更好。

7 小結(jié)

通過(guò)檢索近10年報(bào)導(dǎo)的有關(guān)黃芩湯的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，證明了黃芩湯具有抑菌作用、抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)結(jié)腸和直腸癌化療藥物伊立替康對(duì)胃腸道產(chǎn)生的副作用有一定的緩解作用，對(duì)肝損傷有一定的保護(hù)作用及止痛作用。通過(guò)這些文獻(xiàn)，我們可以看出近幾年藥學(xué)工作者對(duì)黃芩湯藥效學(xué)方面做了更加全面和深入的研究，尤其是免疫調(diào)節(jié)方面和對(duì)結(jié)腸和直腸癌化療后所產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)反面具有很好的緩解作用，是對(duì)黃芩湯實(shí)驗(yàn)研究的新發(fā)現(xiàn)，這對(duì)今后的臨床應(yīng)用提供了有利的依據(jù)，為今后黃芩湯的進(jìn)一步深入開(kāi)發(fā)研究提供了廣闊前景。

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