中藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機理研究概況*

徐 偉 孫維峰

（1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東 廣州 510010；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期以發(fā)作急驟，疼痛劇烈為主要特點。近年來隨著國人膳食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的患病率明顯上升，且呈年輕化趨勢，西藥治療雖有明顯療效，但胃腸道反應(yīng)、腎功能損害等副作用大，中藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效確切、副反應(yīng)小，但作用機制尚不明確。隨著對中醫(yī)藥研究的進展，越來越多的研究從炎性細胞因子、疼痛介質(zhì)及各種信號通路方面對中藥的作用機制進行了實驗研究，現(xiàn)將近年來的相關(guān)實驗研究概述如下。

1 抑制疼痛介質(zhì)的產(chǎn)生

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎由尿酸鈉晶體在局部沉積導(dǎo)致急性炎性改變，疼痛是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的最重要表現(xiàn)。致痛的介質(zhì)主要包括花生四烯酸（AA）、前列腺素（PG）、 前列環(huán)素（PGI2）及白三烯（LT）等。 研究認為尿酸鈉晶體被白細胞及巨噬細胞吞噬，釋放AA，AA則通過環(huán)氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）兩條途徑生成PG及LT。賀衛(wèi)和等用痛風(fēng)顆粒治療尿酸鈉誘導(dǎo)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠，大鼠關(guān)節(jié)腫脹明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)周圍組織和血漿PGE2含量下降，表明其作用機制可能是抑制了PGE2的分泌［1］。葉紅芳等實驗表明四妙合萆薢滲濕湯能減輕尿酸鈉結(jié)晶所致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腫脹度，降低關(guān)節(jié)局部PGE2水平［2］。鄧家剛等、黃敬群等對中藥提取物進行了研究，發(fā)現(xiàn)中藥提取物在治療痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎中具有抑制大鼠PGE2的作用，并且大鼠關(guān)節(jié)腫脹得以改善，說明中藥對PGE2的抑制作用是其治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的機制之一［3-4］。

磷脂酶（PLA2）水解糖磷脂產(chǎn)生 AA，6-κ-PGF1α是PGE2、前列環(huán)素（PGI2）的重要代謝產(chǎn)物，所以 PLA2和6-κ-PGF1α也被認為是局部炎癥的重要介質(zhì)。王文娟等通過家兔膝關(guān)節(jié)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸拈痛丸組與模型組比較能使6-κ-PGF1α顯著降低，說明對PGI2的抑制作用是其治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的機理［5］。張荒生等應(yīng)用痛風(fēng)顆粒對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠進行研究，結(jié)果表明大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹明顯改善，血清LP-PLA2值顯著降低，提示中藥的抗炎作用可能與抑制磷脂酶有關(guān)［6］。COX是合成致痛介質(zhì)前列腺素的重要限速酶，在急性炎癥中起著極為重要的作用，該酶存在COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體，其中COX-2是前列腺素合成的主要同工酶。樸成玉等研究了中藥丹溪痛風(fēng)膠囊對大鼠滑膜組織COX-2蛋白表達的影響，顯示該藥能夠明顯抑制大鼠滑膜組織COX-2的表達，進而降低炎性反應(yīng)［7］。周敏等也觀察了痹清膠囊對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠COX-2表達的影響，認為痹清膠囊的作用機制與抑制大鼠踝關(guān)節(jié)COX-2的表達有關(guān)［8］。

2 抑制神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，又有直接致痛的作用。主要單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括五羥色胺 （5-HT）、多巴胺（DA）。在外周血中，這些神經(jīng)遞質(zhì)均是致痛因子，通過刺激感覺神經(jīng)末梢而產(chǎn)生疼痛，也可以通過第二信使作用于局部細胞。李會芳等研究顯示藏藥桑當(dāng)具有提高中樞5-HT、DA含量和降低外周5-HT、DA含量的作用，認為該藏藥抗痛風(fēng)作用機理與其調(diào)節(jié)體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)［9］。金紅蘭等通過研究復(fù)方白虎加桂枝湯干預(yù)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型大鼠關(guān)節(jié)及周圍組織炎癥病理學(xué)改善，炎癥組織中K+含量下降，提示中藥可能有抑制5-HT合成和釋放的作用［10］。

3 抑制促炎因子和趨化因子

尿酸鈉晶體沉積在關(guān)節(jié)及周圍組織，作用于關(guān)節(jié)內(nèi)的中性粒細胞、單核/巨噬細胞、滑膜細胞等，釋放多種促炎細胞因子和趨化因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，誘導(dǎo)大量的中性粒細胞募集到關(guān)節(jié)腔，產(chǎn)生嚴重的炎癥反應(yīng)。IL-1、IL-6、TNF-α和IL-8被認為是引起器官炎癥的重要促炎因子和趨化因子，同時也是機體免疫紊亂時炎性介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)中的核心因子，這些促炎因子和趨化因子是痛風(fēng)發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，也是目前研究最多的環(huán)節(jié)。于泓、沈維增等發(fā)現(xiàn)中藥能改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)炎癥，降低血清或組織局部的TNF-α、IL-1β水平，與模型組比較有顯著性差異，推測降低血清或組織局部TNF-α、IL-1β水平是中藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的機理之一［11-12］。劉軍仕等用兔急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實驗表明白艾痛風(fēng)靈在降低IL-1β、IL-8水平方面較秋水仙堿顯著［13］。李欣等研究顯示上中下通用痛風(fēng)湯能有效改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，其作用機制可能與降低大鼠血清中IL-1、IL-6、TNF-α的含量有關(guān)［14］。李寶龍等研究發(fā)現(xiàn)丹溪痛風(fēng)加減方能有效減少兔關(guān)節(jié)液炎細胞浸潤，減輕關(guān)節(jié)及軟組織水腫和變性，與病理改變一致的是兔關(guān)節(jié)液TNF-α、PGE2、IL-1β、IL-8 顯著降低，認為其作用機制可能與降低 TNF-α、PGE2、IL-1β、IL-8 水平有關(guān)［15］。

4 抑制細胞黏附分子

炎癥反應(yīng)中，細胞與細胞之間的接觸，炎癥細胞的黏附、浸潤、跨膜移動等過程需要細胞黏附分子（ICAM）-1、血管細胞黏附分子（VCAM）-1 的參與，因此作用于細胞黏附分子是中藥作用的又一重要途徑。王仁嬡等的大鼠實驗認為藏藥桑當(dāng)能降低大鼠滑膜組織中ICAM-1的表達，可能是其治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機制之一［16］。張榮華等發(fā)現(xiàn)動物模型組關(guān)節(jié)軟組織VCAM-1水平明顯升高，而痛風(fēng)靈方組VCAM-l的表達顯著降低，表明痛風(fēng)靈方可通過抑制VCAM-1的表達抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥的發(fā)生［17］。周敏等在對痹清膠囊的研究中，也發(fā)現(xiàn)中藥明顯下調(diào)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎滑膜組織中VCAM-1表達，表明對VCAM-1的影響可能是中藥痹清膠囊的作用機制［18］。王斌等研究認為虎杖提取物可顯著減少大鼠滑膜組織中ICAM-1蛋白的表達，提示虎杖提取物抗炎機理可能與抑 ICAM-1 的表達有關(guān)［19］。

5 抑制Toll樣受體及其信號通路

Toll樣受體（TLRs）是模式識別受體的一種，細胞表面的TLRs可識別尿酸鈉晶體，通過信號傳遞激活細胞產(chǎn)生一系列的炎性因子，介導(dǎo)后續(xù)的炎癥反應(yīng)，尤其在IL-1β產(chǎn)生和活化過程中發(fā)揮作用，MyD88是TLRs信號通路的重要銜接蛋白，在TLRs激活后的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用［20］。姚紅等通過研究IL-1β、IL-1R、MyD88的表達水平，認為祛濕除痹中藥可通過阻斷IL-1R-MyD88信號通路來減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠炎癥反應(yīng)［21］。李揚等認為威柏膏外敷有效，其作用機制與降低了滑膜組織中TLR-4的表達有關(guān)［22］。

6 抑制核轉(zhuǎn)錄因子

核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB p65）又稱前炎癥遞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，是細胞胞質(zhì)內(nèi)一種重要的核轉(zhuǎn)錄蛋白，其活化后能啟動和調(diào)節(jié)多種與炎癥反應(yīng)有關(guān)的炎癥因子、黏附分子等的表達，抑制NF-κB p65的活化是控制炎癥性疾病發(fā)生的機制之一［23］。Ma Y等研究發(fā)現(xiàn)雞矢藤提取物治療組與模型組比較能顯著抑制NF-κB的生物活性，從而抑制大鼠的炎癥反應(yīng)［24］。單瑋等觀察了三妙丸類方各藥物對大鼠滑膜組織的NF-κB p65的影響，提示三妙丸類方通過下調(diào)NF-κB p65蛋白表達，減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)［25］。

7 提高抑炎因子

除了從致痛、致炎因子研究中藥的作用機理，還有不少研究從抑炎因子方面對中藥作用機理進行了研究。其中熱休克蛋白70（HSP70）是研究較多的一種抑炎因子。研究表明，HSP70可抑制NF-κB的激活，抑制IL-1、TNF-α 等炎癥因子的表達［26］，在應(yīng)激情況下對機體起保護作用。接紅宇等的研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方痛風(fēng)寧治療后急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織熱休克蛋白HSP70呈高表達，而急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)減輕，說明提高HSP70的表達可能有效控制痛風(fēng)的炎性癥狀［27］。 轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF-β）是一種重要的抑炎細胞因子，在急性炎癥過程中可以阻斷內(nèi)皮細胞激活、抑制白細胞的黏附和聚集，并減少促炎因子生成［28］。張永鋒等從TGF-β著手研究中藥悉通顆粒的作用機制，發(fā)現(xiàn)中藥治療組顯著增加大鼠關(guān)節(jié)軟組織TGF-β1及TGF-βR1的表達，提示悉通顆粒治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的機制可能與提高 TGF-β1及 TGF-βR1的表達有關(guān)［29］。

8 結(jié) 語

中藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有確切療效，其機理研究也已從致炎因子、抑炎因子、信號通路等多個方面進行了探討和闡釋，但中藥成分復(fù)雜，其作用的層次、具體靶點尚不清楚，雖然研究深入到分子、蛋白水平，但無論是臨床還是動物模型研究大都停留在藥物作用后的簡單觀察，尚不能完全準確地評價抗痛風(fēng)中藥的作用和作用機制。無論是中藥復(fù)方和中藥提取物研究都還無法對中藥的作用靶點有較為準確的定位，使臨床推廣缺乏強有力的機理研究支撐，因此中藥治療痛風(fēng)的機制研究還急待于深入和完善，以利于推廣和發(fā)掘針對痛風(fēng)有良好療效的中藥。

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