應(yīng)高度重視細(xì)菌的耐藥性和抗生素的合理應(yīng)用

張海軍 張海彪

（內(nèi)蒙古赤峰市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古 赤峰024000）

應(yīng)高度重視細(xì)菌的耐藥性和抗生素的合理應(yīng)用

張海軍 張海彪

（內(nèi)蒙古赤峰市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古 赤峰024000）

細(xì)菌感染嚴(yán)重威脅著人類健康，抗生素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用對治療細(xì)菌感染性疾病作出了重大貢獻(xiàn)。但是，由于抗生素的大量使用，尤其是不合理使用和濫用，使細(xì)菌耐藥性問題日趨嚴(yán)重，形勢嚴(yán)峻。解決細(xì)菌耐藥性問題，應(yīng)該高度重視抗生素的合理應(yīng)用。

細(xì)菌耐藥性；抗生素；合理應(yīng)用

細(xì)菌是人類感染性疾病的病原體之一，它是一種具有細(xì)胞壁的原核細(xì)胞型微生物。細(xì)菌感染嚴(yán)重威脅著人類健康，甚至是生命。抗生素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用使人類的生活質(zhì)量提高，如結(jié)核病患者。尤其是在抗生素發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的早期，幾乎所有的細(xì)菌感染性疾病，都能夠容易地被治愈。但是，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，特別是濫用，使細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性降低甚至消失，產(chǎn)生耐藥性[1]。

1 細(xì)菌的耐藥性

1.1 細(xì)菌耐藥的嚴(yán)重性

細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻，特別是多重耐藥菌問題日益嚴(yán)重，“超級細(xì)菌”在世界各地不斷增長，給醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)帶來極大挑戰(zhàn)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌、耐碳青酶烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青酶烯類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥/泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和難辨梭狀芽孢桿菌等已經(jīng)成為醫(yī)院感染最主要的致病菌[2]。多重耐藥菌所造成的人力和經(jīng)濟(jì)花費(fèi)巨大，給醫(yī)療保健人員帶來極大的壓力，也給患者和家屬帶來巨大的恐慌和精神以及經(jīng)濟(jì)的壓力，可導(dǎo)致患者的病程增長，住院時(shí)間也延長，治療費(fèi)用增加，病死率升高。預(yù)防和控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和流行任重而道遠(yuǎn)。對此應(yīng)有足夠的認(rèn)識，引起高度的重視。

1.2 細(xì)菌耐藥性的分類

細(xì)菌耐藥性的分類可分為固有耐藥和獲得性耐藥。固有耐藥又稱為天然耐藥，是由細(xì)菌染色體基因決定、代代相傳，不會(huì)改變的，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道革蘭陰性桿菌對青霉素天然耐藥；銅綠假單胞菌對多數(shù)抗生素不敏感。獲得性耐藥是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥[3]。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生與抗生素使用密切相關(guān)。

1.3 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制

細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制主要有下列4種[1-5]：①細(xì)菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗生素，使其失去生物活性，這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。如β-內(nèi)酰胺酶是由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，對β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥，使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而使抗生素喪失抗菌作用；氨基糖苷類抗生素鈍化酶是細(xì)菌在接觸到氨基糖苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成，可以將乙?；?、腺苷酰基和磷?；B接到氨基糖苷類的氨基或羥基上，使氨基糖苷類的結(jié)構(gòu)改變而失去抗菌活性。②由于抗生素作用的靶位（如核糖體和核蛋白）發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修飾而使抗生素?zé)o法發(fā)揮作用，或作用的靶酶結(jié)構(gòu)發(fā)生變化使之與抗生素的親和力下降。如肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥就是通過此機(jī)制產(chǎn)生的，細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結(jié)合，產(chǎn)生高度耐藥。③細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性的改變或其他有關(guān)特性的改變，如生物菌膜的形成而使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。④細(xì)菌具有依賴于能量的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，它能將已經(jīng)進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物泵至細(xì)胞外。由于這種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的存在，使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅假綠單胞菌對四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺酶類抗生素產(chǎn)生耐藥性。

2 抗生素的合理應(yīng)用

根據(jù)細(xì)菌耐藥性的分類和產(chǎn)生機(jī)制，預(yù)防和控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和流行，應(yīng)該高度重視抗生素的合理應(yīng)用，這是非常重要的措施。那么如何進(jìn)行合理應(yīng)用呢？

抗菌藥物的合理應(yīng)用就是掌握臨床指征，遵循合理應(yīng)用抗菌藥物的原則。掌握臨床指征就是只有治療細(xì)菌感染或預(yù)防細(xì)菌感染時(shí)，才能應(yīng)用抗菌藥，該用的用，不該用的不能濫用，病毒感染時(shí)應(yīng)用抗菌藥物就無效。

抗菌藥物合理應(yīng)用的原則包括選擇抗菌藥物的原則和應(yīng)用抗菌藥物的原則[6]，以及綜合原則。

2.1 選擇抗菌藥物的原則

應(yīng)盡早明確病原菌診斷，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物。采集標(biāo)本送檢并進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。為獲得準(zhǔn)確的細(xì)菌感染病原學(xué)診斷，力爭在應(yīng)用抗菌藥經(jīng)驗(yàn)治療的同時(shí)盡早、盡快采集臨床標(biāo)本，立即送至微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行涂片染色檢查及細(xì)菌鑒定，必要時(shí)可多次連續(xù)采集送檢，進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)、細(xì)胞學(xué)檢查等，迅速明確致病原。對于特殊種類的致病菌還可配合血清學(xué)檢查進(jìn)行診斷。等待藥敏試驗(yàn)完成后，再選用敏感抗菌藥物治療。根據(jù)藥敏報(bào)告，盡量選用敏感窄譜抗菌藥物。

熟悉各種抗菌藥物的抗菌活性、作用和抗菌譜、藥動(dòng)學(xué)特征和不良反應(yīng)，根據(jù)其藥效學(xué)特點(diǎn)及疾病的嚴(yán)重程度選擇用藥。要充分了解各類抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，有針對性地選擇在感染部位能達(dá)到抑菌或殺菌濃度的抗菌藥物。此外還要注意適當(dāng)?shù)慕o藥途徑、給藥方法、劑量和療程，并綜合考慮藥物不良反應(yīng)和價(jià)格等因素。

按患者的生理、病理、免疫功能等狀態(tài)合理選藥。鑒于患者的生理、病理狀態(tài)不同，選用抗菌藥物治療以及制定和調(diào)整個(gè)體化給藥方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的生理特點(diǎn)（如老年人、兒童、妊娠及哺乳婦女等）和病理特點(diǎn)（肝腎功能不全或損害、免疫功能低下、過敏體質(zhì)等）。

盡量選用抗菌藥物的序貫治療。目前許多口服抗菌藥物，不但生物利用度近似注射給藥，且作用時(shí)間更長，因此兩種給藥方法的療效也十分相似。鑒于此，把及早從腸外給藥轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o藥的方法稱為“序貫治療”。采用此法治療，不僅安全、有效，還節(jié)約費(fèi)用。

2.2 應(yīng)用抗菌藥物的基本原則

制定合理的給藥方案?？垢腥舅幏譃闈舛纫蕾囆秃蜁r(shí)間依賴性兩類，如青霉素、頭孢菌素類抗生素的血漿半衰期一般不超過2 h，增加劑量也于事無補(bǔ)，因此若想達(dá)到好的療效，應(yīng)增加給藥次數(shù)，縮短間隔時(shí)間。對中度以上感染，一日給藥2次是不夠的，最好每隔6 h給藥1次，使血漿和組織中藥物濃度盡可能長時(shí)間維持在有效水平。氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥則有所不同，其濃度越高，殺菌活性就越強(qiáng)，且有抗生素后效應(yīng)，即足量用藥后即使?jié)舛认陆档接行揭韵?，?xì)菌在若干小時(shí)內(nèi)依然處于被抑制狀態(tài)。因此慶大霉素、阿米卡星等無需一日給藥多次，將全日劑量1次靜滴效果更好，耳和腎毒性也更低；環(huán)丙沙星、氧氟沙星也僅需間隔12 h給藥1次。具有抗生素后效應(yīng)的抗菌藥物還有大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、氯霉素類、四環(huán)素類等。對于這些藥物，即使經(jīng)過4～5個(gè)半衰期已在體內(nèi)清除，但因?qū)?xì)菌的抑制作用仍持續(xù)存在，故仍可適當(dāng)延長給藥間隔時(shí)間，減少給藥次數(shù)，既保證療效又降低不良反應(yīng)。

注意給藥方法的合理性。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、臨床癥狀和細(xì)菌學(xué)清除情況，確立和調(diào)整給藥方案。如選擇磺胺藥，應(yīng)根據(jù)其藥效維持的時(shí)間和半衰期確定給藥間隔。

嚴(yán)格控制抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用。對多數(shù)可用一種抗菌藥物控制的感染只宜選用一種藥，聯(lián)合用藥較單獨(dú)用藥須有更明確的指征?？咕幝?lián)合應(yīng)用的指征為：病因未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重感染或混合感染；長期用藥致病菌有產(chǎn)生耐藥性可能者，如抗結(jié)核藥；聯(lián)合用藥毒性較大的藥量須減量。聯(lián)合用藥時(shí)，一般多采用體外試驗(yàn)有累加或協(xié)同效應(yīng)的兩種抗菌藥物，合理配伍，同類藥物一般不宜合用；對嚴(yán)重混合感染，有時(shí)也采用兩種以上藥物聯(lián)用，如果兩種藥物聯(lián)用可達(dá)到療效，三聯(lián)、四聯(lián)即無必要，以免用藥過多發(fā)生不良反應(yīng)的概率增大；聯(lián)用藥物中至少有一種對致病菌有相當(dāng)?shù)目咕钚?，另一種也不宜為致病菌高度耐藥者；聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用，特別應(yīng)避免聯(lián)用毒性相同的藥物，避免藥物相互作用引起的不良反應(yīng)。

注意肝腎功能減退者的抗生素應(yīng)用?？咕幬锏倪x用及劑量調(diào)整需要考慮肝腎功能減退時(shí)對藥物體內(nèi)過程的影響和該藥及代謝藥發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性。盡量避免應(yīng)用有肝腎毒性的抗菌藥物，確有應(yīng)用指征時(shí)，必須調(diào)整給藥方案。

2.3 綜合原則

強(qiáng)調(diào)綜合性治療措施實(shí)施的重要性。提高機(jī)體的免疫功能，積極處理原發(fā)疾病和局部病灶，糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡，補(bǔ)充血容量、血漿或蛋白質(zhì)，必要時(shí)選用提高免疫功能的藥物。

嚴(yán)格醫(yī)院感染的管理和預(yù)防控制，采取感染預(yù)防與控制干預(yù)措施，加強(qiáng)醫(yī)療保健人員手部、醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)的環(huán)境、物品以及醫(yī)療儀器、設(shè)備、器械和材料的清潔、消毒或滅菌，加強(qiáng)對廢水、廢棄物、排泄物等的消毒滅菌處理，注意進(jìn)行無菌操作，嚴(yán)格實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防和接觸隔離措施，預(yù)防、控制或消除耐藥菌株的傳播和流行。

另外，應(yīng)該加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員，特別是對臨床醫(yī)師進(jìn)行抗菌藥物管理相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章制度、業(yè)務(wù)知識和技術(shù)規(guī)范的教育、培訓(xùn)與考核，增強(qiáng)臨床醫(yī)師對抗生素不合理應(yīng)用危害性的認(rèn)識，建立督查機(jī)制，根據(jù)病原菌變遷、耐藥現(xiàn)象與抗生素使用情況對抗生素應(yīng)用品種進(jìn)行干預(yù)和改進(jìn)[7]。

醫(yī)療結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)開展細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作和抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測工作，建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)和抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)，定期發(fā)布細(xì)菌耐藥信息，建立細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，分析本機(jī)構(gòu)及臨床各專業(yè)科室抗菌藥物使用情況，評估抗菌藥物使用適宜性，對抗菌藥物使用趨勢進(jìn)行分析，為臨床醫(yī)師選擇有效敏感藥物提供依據(jù)，促進(jìn)抗生素的合理應(yīng)用。

只有這樣，才能進(jìn)一步加強(qiáng)抗生素臨床應(yīng)用管理，優(yōu)化抗生素臨床應(yīng)用結(jié)構(gòu)，提高抗生素臨床應(yīng)用水平，才能逐步規(guī)范抗生素的合理應(yīng)用，有效遏制細(xì)菌耐藥。

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R372；R978.1；R969.3

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