中藥注射劑不良反應(yīng)的問題分析

羅 裕 黃娟萍 蔡延渠 梁錦杰 江 力 朱盛山*

（廣東藥學(xué)院中藥開發(fā)研究所，廣東 廣州 510006）

中藥注射劑不良反應(yīng)的問題分析

羅 裕 黃娟萍 蔡延渠 梁錦杰 江 力 朱盛山*

（廣東藥學(xué)院中藥開發(fā)研究所，廣東 廣州 510006）

目的 分析中藥注射劑成分的復(fù)雜性、未知性、不可預(yù)測性造成中藥注射劑不良反應(yīng)的問題。方法 查閱中藥注射劑相關(guān)文獻，從藥材質(zhì)量、藥物配伍、生產(chǎn)工藝、輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、代謝性等方面分析中藥注射劑的不良反應(yīng)。結(jié)果 中藥注射劑的成分具有復(fù)雜性、未知性、不可預(yù)測性，導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)論 中藥注射劑在使用過程中存在不良反應(yīng)，應(yīng)引起重視。

中藥注射劑；不良反應(yīng)；復(fù)雜性；未知性；不可預(yù)測性

中藥注射劑是我國在傳統(tǒng)中藥基礎(chǔ)上獨創(chuàng)的中藥新劑型，克服了傳統(tǒng)中藥劑型的作用慢、給藥不便、生物利用度低等特點。目前中藥注射劑應(yīng)用越來越廣泛，據(jù)統(tǒng)計，1999年～2005年間全國中藥注射劑市場平均增長率高達35 %，其中2005 年平均增長率高達81.2 %。至2005年，國內(nèi)中藥注射劑市場已達到81.2億元的規(guī)模，占全國七大類醫(yī)藥商品購進總值的2.93 %[1]。但中藥注射劑的成分十分復(fù)雜，并且含有未知成分，注射劑中的成分究竟會發(fā)生什么樣的變化也是不可預(yù)測的。

隨著中藥注射劑的廣泛使用，中藥注射劑的問題愈加凸顯，臨床使用中發(fā)生不良反應(yīng)的概率較大，其不良反應(yīng)的報道也日漸增多。2012年與2011年相比，中藥注射劑不良反應(yīng)報告數(shù)量同比增長58.2 %，高于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)總體報告增長率；嚴(yán)重報告同比增長37.2 %。近年參麥注射劑、生脈注射劑、雙黃連、丹參注射劑、清開靈等[2-3]中藥注射劑的過敏性休克、皮膚損害、呼吸困難、心悸等不良反應(yīng)時常發(fā)生，人們開始對中藥注射劑進行了反思、探討，但一般[3-4]都是局限在藥物因素（藥材、處方組成、生產(chǎn)工藝、輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、使用因素（中藥西用、配伍用藥、用法用量）、患者因素（性別、年齡、體質(zhì)）等方面，沒有深入分析中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因。本文從藥材質(zhì)量、藥材配伍、生產(chǎn)工藝、輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、代謝性等方面對中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因進行綜述。

1 藥材質(zhì)量

中藥材的成分易受產(chǎn)地、采收季節(jié)、氣候、栽培技術(shù)、加工方法、儲存條件等因素的影響，使其含量發(fā)生變化。如復(fù)方丹參注射液中使用的藥材丹參，其分布很廣，但研究顯示，不同地區(qū)的丹參含丹參酮ⅡA的含量差別較大，有的相差達16倍；同一地野生品種含量普遍高于栽培品種[5]。向增旭等[6]測定不同地區(qū)金銀花中綠原酸及總黃酮含量進行比較，發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)間金銀花中上述成分存在較大差異。劉瑞等[7]采用反向高效液相色譜法測定14個不同產(chǎn)地及4種不同炮制品連翹中咖啡酸、連翹酯苷A、連翹苷、牛蒡苷元4種成分，結(jié)果表示不同產(chǎn)地及不同炮制品連翹中4種成分含量差異顯著。盧鳳來等[8]采用高效液相建立不同生產(chǎn)時期羅漢果的指紋圖譜，通過聚類分析和對11個指標(biāo)性成分的鑒定及峰面積變化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同生產(chǎn)時期的羅漢果化學(xué)成分特征不同。

上述研究表明，中藥材會因不同產(chǎn)地、氣候、采收季節(jié)等眾多因素，使得同一藥材成分差別很大，易造成不同企業(yè)間及同一企業(yè)不同批次間的中藥注射劑的成分的差異較大[9]。所以，中藥材質(zhì)量的難控制是中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因之一。

2 藥材配伍

目前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，屬于復(fù)方制劑的有50種，其中超過3種以上的就有34種，超過5味的16種，超過7味的6種[10]。就單味中藥而言，其本身就含有許許多多的化學(xué)成分，加上目前的研究手段有限，只有部分中藥的成分是已知的，還存在許多未知成分。如畢躍峰等[11]采用大孔吸附樹脂、Sephadex LH-20柱和硅膠柱層析法，對金銀花水提物中的化學(xué)成分進行分離純化，首次從金銀花中分離到原兒茶酸、阿魏酸、2（E）-3-乙氧基丙烯酸、三十五醇、二十五醇。鮑建才等[12]對三七的化學(xué)成分進行研究發(fā)現(xiàn)，已從三七的不同部位分離得到60余種的單體皂苷，還存在多種非皂苷成分。單味中藥成分的復(fù)雜性導(dǎo)致單方中藥注射劑的成分也是十分復(fù)雜的，以致單方的中藥注射劑的安全性也不能完全可控。如楊芳[13]在黃芪注射液不良反應(yīng)31例分析中指出，因為黃芪注射液的化學(xué)成分復(fù)雜，與輸液配伍后易發(fā)生不良反應(yīng)。

處方中配伍藥味越多，中藥注射劑所含成分就越復(fù)雜，大部分產(chǎn)品是中藥材的提取混合物，包含多種成分，不同成分之間容易發(fā)生氧化、水解、聚合等化學(xué)反應(yīng)，使其有效成分的含量改變，或產(chǎn)生有害的物質(zhì)。如訶子、五倍子等中的鞣質(zhì)成分與丹參中的蒽醌類成分配伍會發(fā)生氧化還原反應(yīng)；山楂、五味子、烏梅、山茱萸等的酸性物質(zhì)易使皂苷水解失效，不宜與含皂苷的黃芩、遠志等中藥合用[14]。有研究報道[15]蟾酥與洋地黃、夾竹桃等強心苷類中藥配伍，對心臟的作用大大增強，導(dǎo)致強心苷中毒。清開靈注射液組成有8味眾多藥味，化學(xué)成分十分復(fù)雜，其中包括水牛角提取物，水牛角提取物中內(nèi)含異性蛋白，可刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，引起過敏反應(yīng)[16]。由此可見，中藥注射劑具有成分復(fù)雜性、未知性、不可預(yù)測性的特點，使用過程中很容易發(fā)生不良反應(yīng)。

3 生產(chǎn)工藝

目前納入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑的生產(chǎn)工藝有水提醇沉法、醇提水沉法、蒸餾法等，其中采用提取有效成分單體的有6種，提取有效部位的有14種，水提醇沉法有35種，醇提水沉法的有9種，水蒸氣蒸餾法的有11種。中藥注射劑的成分會在生產(chǎn)過程中發(fā)生改變。毛秀紅等[17]對不同工藝的茵梔黃注射液的指紋圖譜進行研究，對比分析了8家企業(yè)按不同工藝生產(chǎn)的茵梔黃注射液的指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)不同廠家不同生產(chǎn)工藝的茵陳注射液的指紋圖譜存在較大差異。嚴(yán)詩楷[18]對清開靈注射液也做了類似的研究，結(jié)果顯示不同物質(zhì)不同提取工藝的指紋圖譜有差異，說明了生產(chǎn)工藝會影響中藥注射劑成分的復(fù)雜性。采用水醇法、醇水法、蒸餾法制備的中藥注射劑，藥液的受熱時間長，有些成分會發(fā)生分解或相互作用產(chǎn)生新的物質(zhì)，或引起對熱不穩(wěn)定成分的破壞，有效成分損失多，并且多種雜質(zhì)不易徹底除盡，最后制備好的注射劑的成分變得復(fù)雜。涉及醇水法、蒸餾法等生產(chǎn)工藝制備的大多數(shù)中藥注射劑，成分不夠清楚，尤其是復(fù)方中藥注射劑，其有效成分和雜質(zhì)的含量難以嚴(yán)格控制[19]。目前的生產(chǎn)工藝并不能改變中藥注射劑成分的復(fù)雜性、未知性、不可預(yù)測性，其成分的變數(shù)還是很大。

4 輔 料

中藥注射劑的輔料一般有增溶劑、助懸劑、抗氧化劑、防腐劑等。中藥注射劑的成分本身就很復(fù)雜，如果再加入其他的輔料，不能排除輔料會不會和注射劑中的某些成分發(fā)生反應(yīng)，或是誘導(dǎo)注射劑中的某些成分相互間發(fā)生變化，而這些變化的發(fā)生很多又是不可預(yù)知的，最后使得制成的中藥注射劑的所含的成分更加復(fù)雜。如維生素C能與丹參中的蒽醌類成分配伍會發(fā)生氧化還原反應(yīng)，故丹參注射液或復(fù)方丹參注射液均不能與維生素C配伍。調(diào)整pH的附加劑鹽酸、枸櫞酸等酸性物質(zhì)不宜與含有皂苷類成分的人參、黃芩等中藥配伍，酸性物質(zhì)易使皂苷分解，故雙黃連注射液、清開靈注射液等不宜酸性成分配伍。適當(dāng)?shù)钠咸烟呛吐然c能調(diào)節(jié)滲透壓，但過量就易與中藥注射劑中的成分發(fā)生配伍禁忌，楊翠平[20]報道清開靈注射液與5 %葡萄糖注射液、氯化鈉注射液混合后1 h，不溶性微粒數(shù)增加。添加輔料后的中藥注射劑成分的復(fù)雜性、未知性、不可預(yù)測性更加明顯，中藥注射的質(zhì)量無法保障。

5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中藥注射劑目前仍采用指標(biāo)成分和個別有效成分作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，不能對中藥注射劑中的其他成分全部進行分析。如現(xiàn)在執(zhí)行的魚腥草注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是1998年修訂后的，只能控制一個成分，其他的成分不能控制。當(dāng)前常用來評價中藥注射劑質(zhì)量的中藥注射劑指紋圖譜技術(shù)也是建立在中藥化學(xué)成分系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上[21]，原料、中間體、制劑的指紋圖譜均應(yīng)建立，經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成分，應(yīng)要在指紋圖譜中體現(xiàn)，一般不低于已明確成分的90 %。指紋圖譜只能針對注射劑中結(jié)構(gòu)清晰的已知成分，不能控制其中未知和不可預(yù)測的成分，這些都會嚴(yán)重制約中藥注射劑指紋圖譜的建立和推行。賀璐等[22]在建立注射用雙黃連凍干粉高效液相指紋圖譜方法時，采用注射用雙黃連的對照品只是黃芩苷、黃芩素、連翹苷、綠原酸等4個有效成分。不同廠家的中藥注射劑的質(zhì)量會有所差異。楊軍等[23]采用高效液相色譜法，比較不同廠家和同一廠家不同批次參麥注射液特征指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的參麥注射液在所含色譜峰的數(shù)目和峰面積上存在很大差異，同一廠家參麥注射液所含色譜峰的差異較小。制備注射劑的中藥材因產(chǎn)地的不同，中藥材的指紋圖譜也會存在很大差異。丁友芳等[24]建立紫蘇葉高效液相指紋圖譜檢測方法，以迷迭香酸為參照物測定了9個不同產(chǎn)地的紫蘇葉的指紋圖譜，建立了紫蘇葉HPLC指紋圖譜共有模式，12個共有指紋峰被標(biāo)定，并對不同產(chǎn)地紫蘇葉HPLC指紋圖譜進行相似度比較，結(jié)果具有明顯差異。由此可見，中藥注射劑的成分復(fù)雜、未知和不可預(yù)測會導(dǎo)致其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以制定，易發(fā)生中藥注射劑的不良反應(yīng)。

6 穩(wěn)定性

中藥注射劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成分的理化性質(zhì)和質(zhì)量控制選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進行研究。但中藥注射劑的成分很復(fù)雜，其所含成分的理化性質(zhì)也各種各樣，如富含雙鍵的成分在放置過程中會發(fā)生氧化還原反應(yīng)，含環(huán)烯醚萜類的成分在放置過程中易發(fā)生氧化聚合反應(yīng)等[25]，但穩(wěn)定性的研究目前還局于其中的已知成分的理化性質(zhì)。如歐春木[26]等在研究雙黃連注射劑與常見藥物配伍的穩(wěn)定性中所示，雙黃連注射劑與輸液配伍后穩(wěn)定性差。這是雙黃連注射劑不良反應(yīng)高發(fā)的一個重要原因。蔣雪嫣[27]也研究總結(jié)，因為復(fù)方丹參注射液是中藥復(fù)方制劑，化學(xué)成分復(fù)雜，在與其他藥物配伍使用時，由于pH值的降低，有效成分溶解度降低，與其他藥物成分產(chǎn)生聚合物析出等化學(xué)、物理因素，而造成沉淀或混濁、顏色改變等現(xiàn)象，從而影響療效，或造成微循環(huán)阻塞，甚至產(chǎn)生毒性。從而得知，由于中藥注射劑的成分復(fù)雜、未知以及不可預(yù)測，不能根據(jù)全部的中藥成分理化性質(zhì)、處方和工藝等對中藥注射劑的穩(wěn)定性進行全面的考察，導(dǎo)致注射劑的穩(wěn)定性差，不良反應(yīng)易發(fā)生。

7 代謝性

藥物在體內(nèi)的代謝過程本身就很復(fù)雜，不同的藥物的代謝途徑不同，產(chǎn)生的代謝物也不同，有些藥物不產(chǎn)生代謝。中藥注射劑的成分可通過各自代謝生成活性更強的成分，或代謝成無效成分，甚至是有毒成分。因此中藥注射劑的代謝也是十分復(fù)雜的，并且會受到各種因素的影響，其代謝也是不可預(yù)測的，這也是中藥注射劑不良反應(yīng)的高發(fā)的因素之一。

魚腥草注射液和魚腥草素鈉注射液在臨床使用中，出現(xiàn)了嚴(yán)重免疫毒反應(yīng)。邱云等[28]采用GC-MS測定大鼠靜脈注射魚腥草（多成分）及新魚腥草素鈉（單成分）2種注射劑血漿和尿液中代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)大鼠靜脈注射魚腥草和新魚腥草素鈉2種注射劑后血漿中分別檢測出25、22種代謝產(chǎn)物，其中8種為共同產(chǎn)物；大鼠靜脈注射魚腥草和新魚腥草素鈉2種注射劑后尿液中分別檢測出76、78種代謝產(chǎn)物，39種為共同產(chǎn)物；魚腥草注射劑經(jīng)靜脈注射和口服2種不同給藥形式后，血漿和尿液中分別檢測出9和11種共同代謝產(chǎn)物，而新魚腥草素鈉注射劑分別檢測出8和17種共同代謝產(chǎn)物。肖蘭等[29]在清開靈注射液中黃芩苷在大鼠體內(nèi)代謝動力學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥后，黃芩苷在大鼠體內(nèi)符合二室模型。45 min時肝組織中分布達峰值，隨后肝中濃度急劇下降，120 min后開始緩慢回升，呈雙峰現(xiàn)象。肺組織中黃芩苷濃度遠高于肝組織中濃度，且消除較肝臟慢，但達峰時間同肝臟。由于中藥注射劑成分的復(fù)雜性、未知、不可預(yù)測性，其在體內(nèi)的代謝也是很復(fù)雜、未知和不可預(yù)測，不良反應(yīng)易發(fā)生。

8 小 結(jié)

綜上所述可知，中藥注射劑具有成分的復(fù)雜性、未知性和不可預(yù)測性，中藥注射劑的不良反應(yīng)也表現(xiàn)出復(fù)雜性、未知性、不可預(yù)測性的特點。其不良反應(yīng)的類型有皮膚及附件損害、循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)、過敏性休克、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)、藥物熱等[30]，另外每種類型還會出現(xiàn)復(fù)雜的癥狀，不過這些不良反應(yīng)的出現(xiàn)都是未知的，也不能預(yù)測。故在研究與使用中藥注射劑過程中，注意其復(fù)雜性、未知性和不可預(yù)測性。

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The Analysis of the Adverse Reaction on Traditional Chinese Medicine Injection

LUO Yu, HUANG Juan-ping, CAI Yan-qu, LIANG Jin-jie, JIANG Li, ZHU Sheng-shan*
(TCM Development Institute, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

Objective To clarify the questions of adverse reaction on Traditional Chinese Medicine Injection through its complexity, uncertainty and unpredictability. Methods Various references on Traditional Chinese Medicine Injection are investigated, and the adverse reaction is analyzed from the aspects of medicinal material qualities, drug compatibilities, production technologies, accessories, quality standard, stability, metabolism and so on. Results The compositions of Traditional Chinese Medicine Injection are complex, unknown and unpredictable. It is difficult to avoid the adverse reaction on Traditional Chinese Medicine Injection. And the adverse reaction is complex, unknown and unpredictable as well. Conclusion Traditional Chinese Medicine Injection would cause the adverse reaction during using, so it should attract our attention.

Traditional Chinese Medicine Injection; Adverse reaction; Complexity; Unpredictability; Unpredictability

R285

：B

：1671-8194（2014）03-0161-03

*通訊作者：E-mail：zhush3@163.com