姜黃素藥物遞送系統(tǒng)研究進展

(山東省濱州市人民醫(yī)院藥學部，山東 濱州 256600)

姜黃素是從姜科姜黃屬姜黃、郁金、莪術等植物根莖中提取出的一類植物多酚化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗微生物、抗炎、清除自由基等多種藥理作用[1]。近年來，姜黃素抗腫瘤作用的研究備受關注，其價格低廉，不良反應輕微，具有良好的臨床應用潛力。但姜黃素的生物藥劑學性質(zhì)差，難溶于水，且膜滲透性低，屬于生物藥劑學分類系統(tǒng)中的Ⅳ類，普通劑型的生物利用度很低，限制了姜黃素制劑的開發(fā)和應用，有必要有針對性地設計更適合的給藥系統(tǒng)，以提高其生物利用度。

姜黃素為一種黃色粉末[2]，相對分子質(zhì)量為368.39，熔點為183℃；水中溶解度僅為11 ng/mL，酸性及中性介質(zhì)中溶解度小，堿性介質(zhì)中溶解度大。姜黃素溶解度呈pH依賴性，當介質(zhì)pH為1～6時，幾乎不溶，當pH增加至7以上時，則不穩(wěn)定、易分解，堿性介質(zhì)中分解產(chǎn)物為香草醛、阿魏酸等?？诜S素通過體內(nèi)上皮網(wǎng)狀細胞攝取、被動轉運，吸收速率受溶解度的限制，增加藥物的離子表面積(微粉化)、改變藥物的晶型結構使藥物轉變?yōu)闊o定形態(tài)等都可增加溶解度，從而提高吸收速率，增加生物利用度。筆者查閱國內(nèi)外相關文獻，現(xiàn)將增加姜黃素溶解度及生物利用度的研究綜述如下。

1 自微乳化釋藥系統(tǒng)

由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成，口服后在人體溫度及胃腸道蠕動下自發(fā)形成粒徑小于100 nm的納米乳。自微乳化給藥系統(tǒng)可有效增加藥物的溶解度，改善藥物的溶出度，增加吸收，并可增加藥物的淋巴轉運，減少肝臟的首過效應，從而提高生物利用度[3]。關延彬等[4]以姜黃素制備了自微乳化制劑，以星點設計和效應面法優(yōu)化了處方，綜合考慮了微乳化粒徑和乳化效率因素，得到優(yōu)化處方，油相中鏈脂肪酸∶乳化劑RH40∶助乳化劑甘油的比例為22.5∶49.3∶28.2，其平均載藥量達1%。陳小新等[5]制備了姜黃素的自微乳化制劑與混懸液，利用DAS 2.1.1軟件進行程序處理，模擬藥物的時間-濃度曲線。比格犬的體內(nèi)試驗考察顯示，姜黃素微乳達峰濃度為混懸液的2.02倍，相對生物利用度為354.73%，體內(nèi)過程呈一室模型。Huang等[6]以高甲氧基果膠/乳糖為賦形劑制備的微乳化結腸控釋制劑，通過調(diào)節(jié)2種賦形劑的不同比率而達到脈沖式釋藥，保持更長的延遲藥效，高甲氧基果膠對鼠結腸酶降解非常敏感，可及時調(diào)節(jié)藥物釋放，是一種非常有潛力的難溶性藥物結腸給藥系統(tǒng)。綜合看來，自微乳化制劑的確可改善難溶性藥物的溶解度和溶出速率，但載藥量小及制劑的穩(wěn)定性成為藥學工作者亟待解決的問題。

2 固體分散體(SD)

SD是將藥物以分子、膠態(tài)、微晶形式分散于載體材料中形成的固體分散系統(tǒng)。改變藥物的晶型結構是增加藥物溶解度的經(jīng)典方法，藥物由規(guī)則的結晶型轉變?yōu)闊o定形態(tài)，可大大增加其溶解度和溶出速率。固體分散技術可將藥物轉換為無定形，從而達到增加溶解度的目的。尤其是隨著新型載體材料的開發(fā)，拓寬了SD的應用。Seo等[7]采用聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol? HS15)為載體物理混合、熔融法制備了不同比例的姜黃素SD，體外試驗顯示，載體藥物比例為10∶1的SD 1 h內(nèi)釋放藥物達90%，生物利用度較姜黃素有顯著提高。但無定形態(tài)屬于熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)，微粒間有凝聚傾向，影響難溶性藥物在載體中的分散度，會產(chǎn)生“老化”現(xiàn)象。通過采用2種載體材料組成的復合載體或加入助溶劑等改善其“老化”現(xiàn)象，效果有改善，但未解決根本問題，固體分散體的抗“老化”及穩(wěn)定性有待進一步改進。

3 包合物

包合物是將一種藥物分子結構部分或全部包入另一種物質(zhì)的分子腔隙中形成的絡合物。常用的包合材料為β-環(huán)糊精及其衍生物，β-環(huán)糊精及其衍生物由于其獨特的分子結構及優(yōu)良的理化性質(zhì)，對難溶性藥物的增溶、溶出度及生物利用度的提高有著重要意義。Yallapu等[8]制備了β-環(huán)糊精-姜黃素包合物，研究發(fā)現(xiàn)，包合物產(chǎn)率隨姜黃素與β-環(huán)糊精投料比的提高而增加，體外細胞攝取及抗腫瘤活性顯著高于姜黃素。

4 聚合物膠束

由兩親性高分子聚合物在選擇性溶劑中通過分子間作用力氫鍵、范德華力等自行組裝成一種內(nèi)部疏水結構外部親水的核-殼結構，稱為聚合物膠束。聚合物膠束的粒徑范圍為1～200 nm，具有載藥能力強、穩(wěn)定性好、體內(nèi)循環(huán)時間長、被動靶向等特點[9]，在抗腫瘤尤其是實體瘤治療方面有重要意義。Wang等[10]研究姜黃素以分枝狀聚乙二胺分散裝于膠囊(簡稱G5-Ac/Cur)對人肺癌腺A549細胞的結果表明，G5-Ac/Cur較姜黃素的溶解度增加200倍，對人肺癌腺A549細胞具有更高的抗腫瘤活性，調(diào)控基因凋亡的bax-bcl-2比率增高。

5 微球

微球是近年發(fā)展起來的藥物新劑型，是藥物和其他活性成分溶解或分散在明膠、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，經(jīng)固化而形成的微小球狀實體的固體骨架物。其直徑大小不一，不同粒徑范圍的微球針對性地作用于不同的靶組織。藥物制成微球后，對特定器官和組織具有良好的靶向性，微粒中的藥物具有釋放性。Kumar等[11]以親脂性中鏈脂肪酸WL1349為油相、FFT40為乳化劑、PEG400為助乳化劑及蒸餾水制備的納米微球，以物理穩(wěn)定性及體內(nèi)腸黏膜滲透率為指標優(yōu)化了處方，最優(yōu)化處方得到的最小平均粒徑達58 nm，Zeta電位僅為32 mV，保證了體系的穩(wěn)定性；體內(nèi)試驗6 h和12 h的藥物釋放量達96.2%和98.1%，而姜黃素的混懸液12 h釋藥量僅為28.2%。

6 脂質(zhì)體

利用磷脂類化合物在水中形成的雙層或多層囊泡，難溶性藥物溶于囊泡中，這種雙層或多層囊泡結構成為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體在抗腫瘤藥物的制備中取得了較好的應用，目前成功上市的品種有紫杉醇脂質(zhì)體、多柔比星脂質(zhì)體及順鉑脂質(zhì)體、環(huán)孢素A脂質(zhì)體等。Li等[12]以短鏈磷脂包裹的二氧化硅脂質(zhì)體為模型藥物姜黃素的給藥系統(tǒng)，姜黃素以乙醇均一化注射的方式注入，經(jīng)過溶膠-凝膠過程即得載有姜黃素的二氧化硅脂質(zhì)體(CU-SE)。體外表征結果顯示，CU-SES的平均粒徑為(478.5±80.3)nm，分散指數(shù)為(0.285±0.042)，平均包埋率達80.77%。體內(nèi)試驗結果顯示，其較無二氧化硅涂覆的脂質(zhì)體顯著穩(wěn)定，姜黃素的短鏈磷脂脂質(zhì)體及二氧化硅涂覆的短鏈磷脂脂質(zhì)體的生物利用度為其混懸液的5.25倍和11.86倍，二氧化硅涂覆的短鏈磷脂脂質(zhì)體的生物利用度較其普通脂質(zhì)體高2.26倍。此種脂質(zhì)體為難溶性藥物的口服給藥系統(tǒng)開辟了新的途徑。透明質(zhì)酸是一種糖胺聚糖，因其良好的生物相容性、非免疫原性及可降解成為藥物遞送系統(tǒng)研究的熱點。透明質(zhì)酸與細胞表面受體特異性結合，從而提高藥物治療的靶向性。趙怡等[13]采用逆向蒸發(fā)法制備的姜黃素-透明質(zhì)酸脂質(zhì)體，平均粒徑為160 nm，包封率達88.75%，36 h累積釋藥量達82.26%。

7 固體脂質(zhì)納米粒(SLN)

SLN是將難溶性藥物以物理、化學方式分散于天然或合成的載體材料中，形成粒徑為1～100 nm的固體納米粒，是提高溶出度的有效方法。固體脂質(zhì)納米?？赏高^血腦屏障，提高腦內(nèi)的血藥濃度。Kakkar等[14]的姜黃素SLN大鼠試驗研究結果表明，口服及靜脈給予其SLN制劑較普通增溶的姜黃素制劑腦內(nèi)的生物利用度分別提高16.4倍和30倍。Moorthi等[15]的研究結果表明，姜黃素與胡椒堿制備的納米粒，以聚乙二醇(PEG)涂覆Fessi method得到粒徑小且穩(wěn)定的二級靶向姜黃素-胡椒堿的納米粒。脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)既可增加藥物溶出速率，同時又可濃集于腫瘤局部，達到靶向治療的目的，是一種較有潛力的給藥系統(tǒng)。

8 結構改造

利用前藥策略對姜黃素進行適當?shù)慕Y構改造，以生物相容性好、水溶性好的高分子聚合物為載體，設計合成水溶性好的姜黃素前藥。根據(jù)姜黃素的分子結構(含有酚羥基)，形成鍵合和裂解都易發(fā)生的酯鍵或酰胺鍵，是前藥合成中最常用的方法。此類研究中，所用的載體材料有聚乙二醇[16]、乙二醇低聚物(OEG)[17]。以不同相對分子質(zhì)量的聚乙二醇為載體的姜黃素前藥，載藥量低，生物利用度無顯著改善。而以相對分子質(zhì)量低的OEG修飾姜黃素則避免了此缺點，載藥量顯著增加到25.3%。以溶液法制備了OEG-姜黃素膠束，并以透析法制備了多柔比星和喜樹堿的OEG-姜黃素膠束。體外抗腫瘤試驗結果顯示，姜黃素前藥與多柔比星有較強的抗腫瘤協(xié)同作用。Shelma等[18]將姜黃素載入月桂酰硫酸殼聚糖的模具組裝入膠囊，通過腫瘤細胞株C6增殖試驗顯示，鼠體內(nèi)的藥時曲線下面積(AUC)較姜黃素原料藥增加11.5倍。難溶性藥物通過適當?shù)妮d體組裝也是提高其生物利用度的有效手段。

相對于姜黃素的口服給藥系統(tǒng)，有研究者采用局部給藥或吸入給藥[19]的方法，以達到提高其生物利用度的目的，且取得了很好的效果，但吸入給藥方式無法解決其定量定壓的問題。總之，藥學工作者雖然為姜黃素生物利用度的提高做了大量的探索性實踐，但每種制劑都有其限制性，難溶性導致的低生物利用度問題尚未得到根本解決。

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