33例抗菌藥物致藥物熱的臨床特征分析

(浙江省普陀醫(yī)院，浙江 舟山 316100)

藥物熱是臨床常見的藥源性疾病，是與用藥有關(guān)的發(fā)熱反應(yīng)[1-4]，也是常見的藥品不良反應(yīng)，亦可能是某些藥品不良反應(yīng)唯一或主要的臨床表現(xiàn)，占發(fā)熱待查患者的1.8%[5]。在美國，住院患者由用藥引起的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為10% ～15%[1，6-7]，其中藥物熱的發(fā)生率為3% ～5%[2，8]。大量臨床實踐證明，幾乎所有藥物均可致熱，常見的有抗菌藥物、抗結(jié)核藥、中藥制劑、酶類及生物生化藥等，其中以抗菌藥物最常見。隨著抗菌藥物新藥的不斷問世和臨床的廣泛應(yīng)用，其致藥物熱的發(fā)生率也越來越高[9]?？咕幬锼滤幬餆嵋着c原發(fā)感染性疾病引起的發(fā)熱相混淆，且不易被臨床醫(yī)生察覺，因此抗菌藥物臨床危害更嚴(yán)重，嚴(yán)重的甚至?xí)鸲嗯K器損害[10]。另外，在臨床藥師查房工作中，也常遇到感染患者用藥后高熱不退，忽略了藥物熱的存在而延誤病情，臨床醫(yī)生常誤以為是原發(fā)病未控制，而加用或換用抗菌藥物的現(xiàn)象，這大大增加了患者的身心痛苦和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源的浪費。因此，提高對抗菌藥物所致藥物熱的重視程度，加強臨床用藥過程監(jiān)督和合理使用抗菌藥物對于減少或避免藥物熱的發(fā)生具有特別重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2011年至2013年的住院患者，且明確診斷為抗菌藥物致藥物熱。納入標(biāo)準(zhǔn):有連續(xù)應(yīng)用尤其是大劑量聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物史，體溫不退或發(fā)熱反而增高者，且末找到引起發(fā)熱的其他依據(jù)；使用抗菌藥物治療后，原有疾病癥狀正在改善時出現(xiàn)了發(fā)熱癥狀，不能用其他原因解釋；試驗性停用一切抗菌藥物后，體溫在1周內(nèi)降至正常(藥物性抗原或半抗原在體內(nèi)排泄或被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)消除的時間約為1周)，再次用藥又發(fā)熱者；除發(fā)熱外，還出現(xiàn)藥物過敏癥狀，如皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多，甚至淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、肝腎功能改變、肺部一過性浸潤陰影等表現(xiàn)，而不能用其他原因解釋。

共收集到患者33例，其中男17例，女16例；年齡25～92歲，平均67歲；原發(fā)疾病為肺炎21例，呼吸道感染3例，癌癥2例，敗血癥1例，胰腺炎1例，腦心血管疾病4例，右腎感染1例，酒精性肝病1例；致熱藥物包括青霉素類21例(63.64%)，頭孢菌素類7例(21.21%)，新型β-內(nèi)酰胺類2例(6.06%)，糖肽類1例(3.03%)，三唑類抗真菌藥2例(6.06%)；抗菌藥物單用18例(54.55%)，聯(lián)合使用12例(36.36%)，與中藥注射劑聯(lián)合使用3例(9.09%)。

1.2 分析方法

總結(jié)藥物熱患者的一般情況和臨床特點，包括性別、年齡、潛伏期、熱型、發(fā)熱程度、伴隨癥狀和有意義的實驗室檢查項目。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別構(gòu)成

33例患者中，60歲以下7例(21.21%)，60歲及以上26例(78.79%)；男 17 例(51.52%)，女16 例(48.48%)。

2.2 發(fā)熱時間與特點

33例患者中，藥物致熱的潛伏期為1～31 d，平均為8 d；其中1 d者 5例(15.15%)，2～5 d者8例(24.24%)，6～9d者8例(24.24%)，11～13 d者 10例(30.30%)，18 d者 1 例(3.03%)，31 d者1例(3.03%)。發(fā)熱熱型為弛張熱13例(39.39%)，稽留熱8例(24.24%)，間歇熱4例(12.12%)，波浪熱和不規(guī)則熱各1例(3.03%)，另外6例因使用激素或解熱鎮(zhèn)痛藥物，故熱型無法解釋。體溫最高為40.2℃，最低為37.5℃。

2.3 發(fā)熱與用藥的因果關(guān)系

患者原有發(fā)熱用藥后體溫反而升高8例(24.24%)，原有發(fā)熱用藥后體溫一度下降至正常，后來再次出現(xiàn)體溫升高13例(39.39%)；原無發(fā)熱，使用藥物后出現(xiàn)體溫升高12例(36.36%)。30例(90.91%)患者在停用可疑藥物后48 h內(nèi)體溫降至正常，3例(9.09%)患者在72h內(nèi)降至正常。

2.4 伴隨癥狀

33例患者中，有伴隨癥狀的22例(66.67%)，大部分患者有多個伴隨癥狀，其中畏寒、寒戰(zhàn)9例(27.27%)，全身或顏面部皮膚潮紅皮疹 4例(12.12%)，咳嗽 4例(12.12%)，乏力 3例(9.09%)，淋巴結(jié)腫大、頭痛、惡心、食欲減退、下肢麻木各1例(3.03%)；11例(33.33%)患者為單純性發(fā)熱，無任何伴隨癥狀。

2.5 實驗室檢查

33例患者中，白細(xì)胞降低10例(30.30%)，嗜酸性粒細(xì)胞升高7例(21.21%)，中性粒細(xì)胞降低3例(9.09%)，中性粒細(xì)胞升高2例(6.06%)，嗜酸性粒細(xì)胞降低1例(3.03%)。C反應(yīng)蛋白升高12例(36.36%)，C反應(yīng)蛋白最高值為182.9 mg/L，最低為11.7 mg/L；25例(75.76%)患者血沉增快，最高值為66 mm/h，最低值為24 mm/h。在進(jìn)行了血清腎功能及電解質(zhì)測定的患者中，僅2例(6.06%)出現(xiàn)輕度腎功能損害，血肌酐最高為130 μmol/L，血尿素氮最高為9.4 mmol/L，患者血清電解質(zhì)均正常；13例患者進(jìn)行了血清IgE測定，僅有4例(12.12%)升高。

3 討論

抗菌藥物致藥物熱是因使用抗菌藥物直接或間接引起的發(fā)熱。其機制可能與下列因素有關(guān)[11]:藥物的變態(tài)反應(yīng)，藥物作為全抗原或半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合后，均能產(chǎn)生抗體，抗原-抗體復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬后，即可釋放內(nèi)源性致熱原而引起發(fā)熱；特異質(zhì)患者，使用某些藥物時引起溶血性貧血或惡性高熱導(dǎo)致藥物熱；藥物混有致熱原；病原體被藥物大量殺死后釋放出異型蛋白或毒素；藥物毒性反應(yīng)，是指藥物通過直接刺激體溫調(diào)節(jié)中樞，或增加機體代謝致周圍血管收縮、減少發(fā)汗所致。相關(guān)的文獻(xiàn)報道幾乎涉及所有類型的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類、喹諾酮類、磺胺類、克林霉素、兩性霉素B等，但以β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類)為主，藥物品種中又以青霉素類中的哌拉西林(氧哌嗪青霉素)報道最多[12]。發(fā)熱是除感染之外很多疾病的癥狀，如惡性腫瘤、血栓性疾病、腦外傷、膠原血管病、急性痛風(fēng)、手術(shù)和外傷等，因此抗菌藥物致藥物熱臨床常與疾病引起的發(fā)熱難以鑒別診斷，尤其是患者用藥前已有發(fā)熱者，兩者的鑒別更是困難。因此，對臨床醫(yī)師和臨床藥師來說，建立一個藥物熱的評估標(biāo)準(zhǔn)并且了解常見的致病因素及診斷依據(jù)很重要，可以避免昂貴的治療費、不合理地使用抗菌藥物、藥品不良反應(yīng)和住院時間的延長[2，5，13]。

抗菌藥物致藥物熱的發(fā)生率較高，但在我院3年的患者中僅查到33例，其原因除了臨床采集樣本的技術(shù)支持有限外，診斷困難也占主要，還有很多藥物熱被誤診或未被報告[6-7]。

本次調(diào)查中，抗菌藥物致藥物熱患者的男女比例基本相同，表明性別與藥物熱的發(fā)生不相關(guān)。關(guān)于患者的年齡，從藥物熱產(chǎn)生的機制之一藥物影響體溫調(diào)節(jié)機制來說，4歲以下兒童用藥時，因其中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，更易發(fā)生藥物熱；從變態(tài)反應(yīng)學(xué)機制來說，一般認(rèn)為年輕患者易患過敏性及變應(yīng)性疾病，故也易產(chǎn)生藥物熱；從患者自身狀況來說，老年人由于慢性病的發(fā)病率高，平時的用藥加重了肝腎負(fù)擔(dān)，藥物代謝功能降低，另外維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能也減弱，也易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。

本次調(diào)查中，患者年齡最大92歲，最小25歲，平均67歲，其中60歲及以上者占78.79%，這可能與我院為縣級基層醫(yī)院、以老年患者居多有關(guān)。藥物熱患者的熱型大多為弛張熱和稽留熱，這是因為某些抗菌藥物的半衰期短，每日需給藥3～4次，為了不影響患者休息，常?？s短給藥間隔，導(dǎo)致患者白天體內(nèi)血藥濃度過高而引起高熱。這也可解釋為何患者發(fā)生藥物熱的時間通常在白天，也區(qū)別了大多發(fā)生在晚上的感染性發(fā)熱。在致藥物熱的抗菌藥物中，以β-內(nèi)酰胺類最多，其中又以氧哌嗪青霉素(哌拉西林他唑巴坦)比例最高(約占1/2)，這與相關(guān)文獻(xiàn)報道相一致。提示在廣譜青霉素中氧哌嗪青霉素更易引起藥物熱，臨床應(yīng)引起注意。

本次調(diào)查，中實驗室檢查結(jié)果提示，大多數(shù)藥物熱患者C反應(yīng)蛋白和血沉升高，但這兩項指標(biāo)均無特異性，其他發(fā)熱性疾病尤其是感染性疾病也可出現(xiàn)類似表現(xiàn)；血嗜酸性粒細(xì)胞偶有升高，表明藥物熱的炎癥反應(yīng)可能由嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)，有一定的臨床意義；多數(shù)患者血清IgE并不升高，這說明IgE對藥物熱的診斷價值不大。

由于抗菌藥物致藥物熱診斷困難，遇到高熱不退的感染患者，醫(yī)生往往會加大檢查力度。本次調(diào)查中，有5例患者復(fù)查了胸部CT，3例患者反復(fù)進(jìn)行血培養(yǎng)，2例患者進(jìn)行了骨髓穿刺和淋巴結(jié)B超，還有很多患者反復(fù)進(jìn)行血常規(guī)化驗。這無疑增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和浪費醫(yī)院醫(yī)療資源。目前藥物熱的診斷沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，多根據(jù)用藥史、臨床表現(xiàn)、用藥經(jīng)過診斷。一般情況下，一旦確診或疑診為藥物熱，首要措施是盡可能停用一切可疑藥物，停用致熱藥物后體溫可在24～48 h內(nèi)降至正常。藥物熱的發(fā)生主要與用藥時間過長、用藥量過大有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師要及時明確疾病診斷；嚴(yán)格掌握抗菌藥物的應(yīng)用指征、縮短抗菌藥物的使用時間，同時還要早期進(jìn)行藥物過敏試驗并據(jù)此合理選擇抗菌藥物；對抗菌藥物的藥品不良反應(yīng)也要有清醒的認(rèn)識和足夠的重視；使用抗菌藥物要有的放矢、指征明確；能不用最好不用，能局部則不口服，能口服則不肌肉注射，能肌肉注射則不靜脈用藥，能單用則不合用，能少用則不多用；對于已經(jīng)發(fā)生過藥物熱的患者，應(yīng)告誡他們避免以后患病時再用同一抗菌藥物。

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