基層藥品檢驗實踐過程常見問題探析

(陜西省渭南市食品藥品檢驗所，陜西 渭南 714000)

按照藥品檢驗標準對生產(chǎn)的藥品進行檢驗就是藥品檢驗，檢驗包括成品和半成品，保證藥品的有效和安全是藥品檢驗的目的。藥品檢驗的方法、技術(shù)和程序，隨著科學(xué)技術(shù)的日新月異而日益廣泛、復(fù)雜。藥品的檢驗質(zhì)量，依靠檢驗工作的每一個環(huán)節(jié)都準確無誤，否則就有可能受到影響[1]。藥品檢驗是保證藥品質(zhì)量的一項重要工作，檢驗質(zhì)量直接關(guān)系著患者的健康。在基層藥品檢驗實踐中，筆者遇到了許多問題，容易導(dǎo)致檢驗結(jié)果出現(xiàn)較大誤差?，F(xiàn)對其進行探析，找出癥結(jié)，提出注意事項及應(yīng)對措施。

1 一般問題

1.1 儀器的選用

主要是指測定熔點時所用儀器的選擇。在藥品檢驗實踐過程中發(fā)現(xiàn)，因為儀器的產(chǎn)地、廠家、結(jié)構(gòu)、原理及其精密程度和使用要求等因素的不同，會直接影響其測定結(jié)果，所以合理選用儀器尤為重要。

如對于青蒿素熔點的測定[2]420，首先用國產(chǎn)藥物熔點儀(YRT-3)測定6批原料藥，熔點符合規(guī)定，都是152～153℃，如期投料；后用進口藥物熔點儀(MettleHP 90)測定同樣的原料藥，熔點偏高，都是153～154℃，比規(guī)定值150～153℃高。判斷其偏高的癥結(jié)在進口熔點儀的原理是基于光阻法，不同于《中國藥典》的目視法[3]。

假如有邊緣現(xiàn)象發(fā)生，在藥品檢驗實踐過程中應(yīng)對國產(chǎn)和進口熔點儀測得結(jié)果分別對待，即以前者為準，后者僅作比對和參考。

1.2 囊殼的干擾

在測定膠囊劑藥品的溶出度時發(fā)現(xiàn)，其囊殼的干擾(出現(xiàn)明顯的背景吸收，影響結(jié)果的準確性)是一個不可忽視的重要因素，故在膠囊劑藥品檢驗實踐過程中，需要考慮予以去除。

如對氟康唑膠囊的測定[2]548，其含量為100.2%，按《中國藥典》常規(guī)方法在261 nm波長處測定，其107.5%的平均溶出度明顯比標準含量高。膠囊殼有時會出現(xiàn)明顯的背景吸收是膠囊劑藥物的特點，會干擾溶出度的測定，影響測定結(jié)果。故對囊殼的干擾就要隨時減去[4]。正確的做法是，取膠囊藥劑6粒，完全除盡其內(nèi)容物，選一個溶出杯放入，用溶出度測定規(guī)定體積的溶出介質(zhì)將膠囊殼溶解，對其稀釋物的測定用同樣方法，把減去測得的每個空膠囊的吸收值作為校正值。減去校正值后該批氟康唑膠囊的平均溶出量為96.4%，為滿意的測定結(jié)果。

測定結(jié)果可忽略不計的是校正值不大于標示量的2%，測定結(jié)果無效的是校正值大于標示量的25%，可作為通常膠囊殼的干擾試驗值域。

1.3 溶劑的配制

主要是指在測定藥品釋放度時所用溶劑的配制。在藥品檢驗過程中，溶劑的配法不同，其緩沖及緩沖能力也有一定差異，如果選用不當，就會直接影響所測定藥品釋放度的準確性。故必須注意嚴格執(zhí)行目錄標準，不能誤用。

如測定雙氯芬酸鈉腸溶片的釋放度[2]73，將其浸入磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)中，按規(guī)定在酸中2 h后才能進行。配制磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)時，附錄ⅩⅤD緩沖液及附錄ⅩD釋放度兩項下是可供選擇的不同配法，其緩沖及緩沖能力存在一定差異。正確的是要選擇后者而不是前者。兩者極易誤用，必須區(qū)分清楚，準確把握。尤其是當遇到釋放度不符合規(guī)定的雙氯芬酸鈉腸溶片時，對其溶劑配制的檢驗就成為復(fù)核時的關(guān)鍵內(nèi)容[5]。

1.4 壓片基質(zhì)的選擇

是就藥品進行紅外鑒別而言。不同壓片基質(zhì)會產(chǎn)生不同的鑒別結(jié)果，故對壓片基質(zhì)的選擇必須做到準確無誤，避免發(fā)生差錯。

如紅外鑒別鹽酸賴氨酸[2]796，有糊法或壓片法可供選用。比較簡便的是壓片法，會發(fā)生離子交換反應(yīng)的鹽酸鹽與嗅化鉀，可能使圖譜的形狀發(fā)生變化，所以不用常規(guī)的嗅化鉀壓片，而要用氯化鉀作基質(zhì)。像鹽酸洛非西定、鹽酸文法拉辛等也有類似情況，采用氯化鉀作基質(zhì)都是必須的。要避免類似情況發(fā)生，在試驗前就必須核對方法。

1.5 溫度的調(diào)節(jié)

主要是指在測定藥物溶液時對溫度的調(diào)節(jié)。溶液溫度的高低直接影響數(shù)據(jù)的準確性，因為藥品的某些物理常數(shù)與溫度關(guān)系密切。

如某藥廠準備投料時，對其原料藥的比旋度進行了測定，測定結(jié)果超標，他們分析可能是原料質(zhì)量差造成的。我所進行核對，測定結(jié)果卻達標。經(jīng)分析，問題出在其在配制溶液時對調(diào)溫方法沒有正確把握:先定容再放到水浴中調(diào)溫，達到20℃就直接測定，這等于沒調(diào)溫。正確方法:溶液的配制，或按其規(guī)定溫度，或先調(diào)節(jié)溶液溫度至(20±0.5)℃，再加相同溫度的溶劑至刻度，直接測定。還有用比重瓶法測定相對密度，把沸水放置至冷水，溫度須低于20℃時加蓋，至20℃溶液穩(wěn)定時拭干直接測定。錯誤做法:加蓋時溶液在20℃以上，然后把溫度調(diào)至20℃[6]。

1.6 干燥方法的選擇

藥物熔點測定前，在固體藥品的研細、易吸濕藥物的處理、注意受檢藥物的穩(wěn)定性等過程中，對其干燥方法的選擇十分重要，必須準確選擇和掌握，從而保證藥物熔點測定的科學(xué)性。

如研細固體藥品，按常規(guī)要求測定熔點都必須要研細，但研細后干燥和干燥后研細所得結(jié)果大不相同。有藥廠對原料藥的熔點進行測定，所得結(jié)果比低限還低。經(jīng)核對，結(jié)果沒有問題。分析認為，他們操作時不但顛倒了研細的先后順序，而且研細過程中吸入了水分，導(dǎo)致結(jié)果出了問題[7]。再如檢驗過程中處理易吸濕樣品。硫酸阿托品熔點的測定[2]981，《中國藥典》標準要求，測定于120℃干燥4 h后立即進行，然而測定時若不注意控制時間、空氣濕度，就會出現(xiàn)測定結(jié)果異常。經(jīng)分析，是因為干燥后的硫酸阿托品有極易吸濕的特性，在裝入毛細管的過程中又有水分吸入。所以，符合規(guī)定的結(jié)果是對毛細管里的樣品在120℃干燥30min后測定所獲得的。

測定易吸濕樣品熔點時，首先必須注意控制空氣濕度和操作時間；其次，供試品的干燥要裝入毛細管后再進行，干燥后直接測定。

2 特殊問題

2.1 過濾材料的選擇

是就檢驗固體藥品而言。需解決的核心是吸附現(xiàn)象，過濾材料要選用吸附性較小的，且盡可能地減小吸附的影響。如果初濾液的棄去量不足，濾材就很容易達到飽和狀態(tài)，對于吸附性比較強的藥品，測定結(jié)果就會降低。

如檢驗硝酸異山梨酯緩釋片的釋放度，設(shè)置取樣的時間點2～4個，1，6，12h，測定時取5mL溶液，過濾后發(fā)現(xiàn)，測定值低于標準要求，經(jīng)多次測定，獲得的結(jié)果均偏低，且程度不同。在重新測定時，注意了溫度、時間的控制和儀器操作等因素，但問題依然存在。分析發(fā)現(xiàn)，對濾膜的吸附性比較強是該藥物的特性，此前操作都是取5mL按照規(guī)定步驟進行的，進行了多次取樣操作，對初濾液的棄去有限，吸附的影響就難以消除。在繼續(xù)測定時，測定結(jié)果偏低10%，關(guān)鍵是由初濾液棄去量的多少而定，測定值的高低與初濾液棄去量的多少成反比，而普通的過濾器遠不如液相用一次性過濾器性能好，測定結(jié)果差距更大。所以，檢驗時液相用一次性過濾器進行，可取得準確的測定值，同時，濾液的損耗也降低了。同樣，加大藥品的取樣量，變5mL為10mL，使原來的溶出杯收回棄去的初濾液，液相測定用樣品瓶中注入剩余的2mL，這樣一來吸附的影響就消除了。至于僅4mL的前2次的取樣量之和，占不到總體積的1%，再補充溶出的介質(zhì)就沒必要了，使操作簡便很多[8]。

檢驗吸附性比較強的藥品，經(jīng)多倍取樣和測定，要使濾膜達到充分飽和的狀態(tài)，只有保證初濾液的棄去量足夠，才能取得準確、可靠的測定結(jié)果。

2.2 分層

在檢驗?zāi)z囊制劑過程中發(fā)現(xiàn)，其生產(chǎn)工藝的不同使其內(nèi)容物分為制粒和不制粒2種形態(tài):均勻性非常好的內(nèi)容物是制粒的膠囊制劑，均勻性不好且主藥和輔料成分之間常常出現(xiàn)分層現(xiàn)象的內(nèi)容物是沒有制粒的膠囊制劑，其形態(tài)不同也會影響測定結(jié)果，造成檢驗的誤差。故在檢驗沒有制粒的膠囊制劑內(nèi)容物過程中，一定要關(guān)注分層現(xiàn)象。

如諾氟沙星原料，生產(chǎn)時某藥廠100%的投入量，自行檢驗時，幾個實驗室檢驗結(jié)果為103.5%，116.7%，118.9%，明顯不一致。分析發(fā)現(xiàn)，主藥粉末與輔料粉末存在分層現(xiàn)象，輔料質(zhì)輕沾在膠囊壁上，容易在進行裝量差異時被忽略掉，檢驗時的測定結(jié)果就會偏高。只取或不取沾壁粉末進行測定，其含量的測定結(jié)果僅為標示量的42.2%或119.5%。

分層現(xiàn)象是檢驗沒有制粒的膠囊制劑內(nèi)容物的關(guān)鍵，必須高度重視[9]。建議制藥企業(yè)要研究開發(fā)出更加合理的制粒工藝，關(guān)注和解決好制劑內(nèi)容物的均勻性，以期從根本上解決分層現(xiàn)象。

2.3 晶型

主要是對原料藥而言，因為不同的晶型，會給藥物的外形、紅外特征、含量的測定造成影響，導(dǎo)致檢驗結(jié)果受到影響。故對于原料藥物的檢驗，一定要注意其晶型的差異，以保證檢驗結(jié)果的準確性。

檢驗中，第一步是對照品同法處理，第二步是供試品的測定。如測定鹽酸地芬妮多片，取適量的細粉，加入到沸水中使其充分溶解，然后使其冷卻至室溫，必須是自然冷卻。若冷卻至比室溫還高時就開始沖洗(用自來水)，測定的含量就會降低。盡管再次加入到沸水中，但該藥物的質(zhì)量很難復(fù)原。經(jīng)分析，鹽酸地芬尼多片在沸水中溶解后，必須經(jīng)過自然冷卻的某些特殊的晶型，一部分結(jié)晶在用自來水沖洗時就會重新析出，但要再次溶解就困難，所以導(dǎo)致藥品的含量降低[10]。

2.4 操作時間

就容易分解的藥品而言，關(guān)鍵是檢驗時對其操作時間的控制。如氧化分解是利福平及其制劑的特點，在測定其含量時，對其稀釋應(yīng)在液相進樣之前進行。實踐發(fā)現(xiàn)，若在同一時間稀釋對照品和供試品，大概需要1h完成分析對照品，而供試品在這1h期間的含量將會出現(xiàn)2%～5%的下降。又如，維生素C會變黃是久置的結(jié)果，其穩(wěn)定性更差，這就要求對其測量時要控制好操作時間，快速濾過，避免影響測定結(jié)果。因此，在溶出度測定取樣之后，要對其進行速度冷卻，避免因時間控制不當而影響測定結(jié)果[11]。

2.5 裝量差異

就裝量藥物而言。如檢測注射用滅菌粉末時，要檢查裝量差異，原因是平均裝量的大小影響含量檢測。這一點表現(xiàn)得尤為明顯的是小于40mg的粉針劑，其后果是導(dǎo)致測量的含量偏低。鑒于此，確保瓶的內(nèi)部壓力及外部壓力平衡是操作時首先要明確的，由于使用較多的減壓凍干工藝的滅菌粉末，容易使其內(nèi)部的壓強相對低于外部。這就要求在干燥后不能進行直接稱量，應(yīng)先放去負壓，使內(nèi)外壓強一致，整瓶質(zhì)量的稱取方可進行。然后再進行空瓶質(zhì)量檢測，內(nèi)容物質(zhì)量即可獲得。

2.6 引濕性

就引濕性強的藥物作為檢驗的供試品而言。檢驗引濕性比較強的藥物，要使用正確的方法取樣，不然會導(dǎo)致供試品出現(xiàn)吸濕問題，導(dǎo)致其含量明顯降低[12]。如有引濕性的藥品注射用青霉素類(注射用氨芐西林鈉、注射用哌拉西林鈉等)及頭孢菌素類(注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢替唑鈉、注射用頭孢哌酮鈉、注射用頭孢唑林鈉等)，在檢驗取樣時要使用減量法整瓶進行，避免引濕性導(dǎo)致其含量降低的現(xiàn)象。

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