降糖藥物治療非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

夏超 杜衛(wèi)東

●綜 述

降糖藥物治療非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

夏超 杜衛(wèi)東

伴隨著生活水平的不斷提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的患病率正逐年增加。在對(duì)廣東、北京、上海等地健康人群普查中發(fā)現(xiàn)，其患病率高達(dá)10%～25%，與西方發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率相近[1]；同時(shí)在對(duì)部分青年人群的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，NAFLD發(fā)生率同樣也大大提高[2]。NAFLD是指除酒精和其他明確的肝臟損傷因素外，所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征，包括從單純的肝脂肪變性到NAFLD,以致最終發(fā)展為肝硬化的一組肝臟慢性廣譜性臨床病理綜合征。根據(jù)肝內(nèi)脂肪變、炎癥和纖維化的程度，將NAFLD分為單純性脂肪性肝病、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，部分患者會(huì)發(fā)展為終末期肝病和可能需要肝移植的肝細(xì)胞癌。其中肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等單獨(dú)或共同成為其易感因素[3]。目前認(rèn)為胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。隨著肥胖和糖尿病發(fā)病率的上升，NAFLD現(xiàn)已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一。

1 NAFLD與糖尿病的聯(lián)系

NAFLD是一種與IR和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[4]。但是其真正病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前對(duì)于其病理生理的改變廣泛接受的一個(gè)理論是“二次打擊”學(xué)說(shuō)。第1次打擊是引起脂肪酸和甘油三酯在肝臟沉積，形成肝細(xì)胞脂肪變；第2次打擊主要為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，造成肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng),增加了肝細(xì)胞對(duì)凋亡和壞死的易感性，促進(jìn)肝纖維化、肝硬化的發(fā)生和發(fā)展，這是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵[5]。持久的氧化應(yīng)激狀態(tài)引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，導(dǎo)致肝臟的炎癥、壞死和纖維化，這是造成NAFLD的重要原因[6]。除了以上氧化應(yīng)激的影響以外，IR也在NAFLD的發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用。有研究對(duì)308例排除了酒精和病毒因素的受試者進(jìn)行了口服葡萄糖耐量和肝臟超聲檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IR越嚴(yán)重的患者，脂肪肝的患病率越高[7]。而在2型糖尿病和NAFLD的患者中，很多患者會(huì)出現(xiàn)IR，而IR和葡萄糖耐量異常也是代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的重要臨床表現(xiàn)。MS是伴有IR的一組疾病，包括了肥胖、高血脂、高血糖、高血壓、高胰島素血癥等的聚集。其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括中心性肥胖、血脂異常[高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、高血壓、空腹血糖受損。隨后美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì) (AACE)提出MS的定義中將NAFLD作為主要條件[8]，NAFLD是MS在肝方面的重要表現(xiàn)，可見(jiàn)兩者可能都含有某些共同的發(fā)病基礎(chǔ)。

2 降糖藥物對(duì)于NAFLD的作用

在治療糖尿病的過(guò)程中，常使用口服和注射用降糖藥物。目前臨床上口服降糖藥物以非胰島素類(lèi)藥物為主，分為促胰島素分泌劑類(lèi)、胰島素增敏劑類(lèi)（噻唑烷二酮類(lèi)、雙胍類(lèi)）等，其中促胰島素分泌劑類(lèi)又分為磺脲類(lèi)和非磺脲類(lèi)（格列奈類(lèi)）；注射降糖藥物主要以胰島素及其類(lèi)似藥物為主。

2.1 雙胍類(lèi) 雙胍類(lèi)是目前使用較廣的降糖藥物，代表藥物為二甲雙胍，是用雙胍衍生物作為治療糖尿病的口服藥物，它并不刺激胰島β細(xì)胞，對(duì)正常人幾乎無(wú)作用，而對(duì)2型糖尿病患者降血糖作用則十分明顯，主要通過(guò)促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖、抑制葡萄糖異生、降低肝糖原輸出、延遲葡萄糖在腸道吸收，由此達(dá)到降低血糖的作用。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，在用鏈脲佐菌素（STZ）制備的糖尿病小鼠模型組和對(duì)照組中用二甲雙胍給予治療，治療后發(fā)現(xiàn)肝損傷的退行性變減少，另外血糖水平、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性和總脂肪的水平都降低，而肝谷胱甘肽（GSH）水平增高。而在Loomba等[10]研究中，對(duì)26例患者進(jìn)行48周二甲雙胍治療后，除了發(fā)現(xiàn)降低體重和ALT水平外，也改善了IR和肝臟的組織學(xué)變化。由此可見(jiàn)，除了減少肝糖輸出外，二甲雙胍還能激活腺苷酸蛋白激酶，從而抑制血糖、膽固醇和甘油三酯的產(chǎn)生，并刺激脂肪酸氧化[11]。強(qiáng)桂芬等[12]對(duì)二甲雙胍作用于肝纖維化機(jī)制的動(dòng)物模型研究中，發(fā)現(xiàn)模型對(duì)照組（糖尿病大鼠模型經(jīng)高脂飲食喂養(yǎng)4周）病變嚴(yán)重，可見(jiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，匯管區(qū)和間質(zhì)纖維性結(jié)締組織增多，纖維間隔形成假小葉，存在大量肝細(xì)胞脂肪變性，以中央靜脈周?chē)^重，匯管區(qū)相對(duì)較輕，整體評(píng)價(jià)結(jié)果為重度脂肪肝、肝纖維化；二甲雙胍治療組則肝小葉結(jié)構(gòu)破壞輕，纖維化程度也較輕，可見(jiàn)肝細(xì)胞脂肪變性，但較模型組少，結(jié)果為輕度脂肪肝、肝纖維化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可明顯減少肝臟α-SMA和TGF-β1表達(dá)，對(duì)2型糖尿病肝纖維化的病理進(jìn)程具有一定的抑制作用。但是二甲雙胍對(duì)腎臟和心臟有一定的損害作用，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＜60 ml/ min，應(yīng)禁用本藥；同時(shí)可以加重冠心病患者的病死率，對(duì)于心肌梗死的患者可以加重乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 噻唑烷二酮類(lèi) 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的特點(diǎn)是通過(guò)激活外周組織中的過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的活性，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（GLUT-4）數(shù)量增加，并更多地轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜，使在相同的胰島素濃度下有更多葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)達(dá)到降糖作用，明顯增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性[13]，改善胰島β細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的長(zhǎng)期控制，以此降低發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)。由于同時(shí)具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進(jìn)展的潛力。噻唑烷二酮類(lèi)代表藥物是吡格列酮、羅格列酮等。除此之外，噻唑烷二酮類(lèi)藥物活化AMP激活的蛋白激酶，抑制膽固醇，甘油三酯的產(chǎn)生，并刺激脂肪酸氧化分解。在Belfort等[14]的試驗(yàn)中，進(jìn)行了飲食+吡格列酮和飲食+安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)，生化檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用吡格列酮組的患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST降低，同時(shí)降低了肝臟脂肪含量，提高了肝臟胰島素敏感性。田培營(yíng)等[15]使用馬來(lái)酸羅格列酮治療NAFLD模型大鼠，在經(jīng)過(guò)4周的干預(yù)治療后，發(fā)現(xiàn)羅格列酮治療組空腹血糖（FPG）、空腹血胰島素（FINS）和IR均較治療前降低；載脂蛋白CII（apolipoprtein CII, ApoC-II）水平升高 、載脂蛋白 CIII（ApoC-III）水平降低，脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase,LPL）和肝脂肪酶（hepatic lipase,HL）活性升高?？梢?jiàn)，噻唑烷二酮類(lèi)藥物可以減輕脂肪肝大鼠的IR，改善脂質(zhì)代謝紊亂，減輕肝細(xì)胞脂肪變性。但同時(shí)噻唑烷二酮類(lèi)藥物對(duì)于心功能有一定影響，可以提高心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)性，加速心室肥厚的發(fā)生，還可引起液體潴留，有加重充血性心力衰竭的危險(xiǎn)；若劑量增大，可以造成肝臟和腎臟的瘀血。

2.3 磺脲類(lèi) 磺脲類(lèi)降糖藥也是目前臨床上常用的一類(lèi)藥物，代表藥物包括格列美脲、格列本脲、格列齊特等。通過(guò)刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，當(dāng)該類(lèi)藥物與胰島B細(xì)胞膜上的磺酰脲受體結(jié)合后，可以阻滯與受體相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道并阻滯鉀外流，使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)鈣離子通道開(kāi)放，促進(jìn)胞外鈣離子內(nèi)流，從而觸發(fā)胰島素釋放[16]。在NAFLD中，氧化應(yīng)激占有舉足輕重的地位，可以造成線粒體功能障礙，蛋白質(zhì)糖基化和降低抗氧化防御的屏障作用，在Harun等[17]的實(shí)驗(yàn)中，采用STZ制備糖尿病腦病的大鼠模型，在用格列齊特進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，它能夠抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，調(diào)節(jié)總氧化/抗氧化狀態(tài)，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到一定的保護(hù)作用。而在Lehtihet等[18]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，格列本脲通過(guò)增加丙二酰輔酶A的形成，同時(shí)阻斷肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1，調(diào)節(jié)脂肪酸的合成代謝，從而激活脂質(zhì)的合成，刺激胰島素釋放的增加。但同時(shí)應(yīng)用磺脲類(lèi)降糖藥應(yīng)防止低血糖反應(yīng)、消化不良、肝功能損害、皮膚瘙癢、皮疹等，一般停藥和對(duì)癥處理后癥狀均可緩解。

2.4 氨基胍類(lèi) 氨基胍類(lèi)化合物主要通過(guò)以下途徑對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥起防治作用：（1）抑制糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成；（2）抑制醛糖還原活性；（3）抑制一氧化氮合酶活性。AGEs是一組異質(zhì)性分子，以蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基和還原糖（葡萄糖、果糖、戊糖等）為原料，通過(guò)非氧化和氧化反應(yīng)形成穩(wěn)定的共價(jià)化合物。通過(guò)正常的代謝和衰老，在體內(nèi)形成和不斷蓄積，其中在糖尿病患者體內(nèi)AGEs蓄積的速度會(huì)加快，同時(shí)在不同類(lèi)型的細(xì)胞中（包括肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞）可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和隨后的炎癥反應(yīng)[19]。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)，活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS）的大量產(chǎn)生超過(guò)了抗氧化系統(tǒng)的清除能力時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，這些反應(yīng)可以破壞肝臟細(xì)胞，包括肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)炎癥、缺血、纖維化、壞死、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化等[20]。尤其在在高糖環(huán)境下,高糖刺激產(chǎn)生AGEs增加，AGEs自身可直接引起細(xì)胞損害,也可引起自由基增加，而氨基胍類(lèi)藥物正是AGEs的抑制劑，可在實(shí)驗(yàn)中延緩AGEs所誘導(dǎo)的糖尿病微血管病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病[21]、糖尿病腎病[22]等。實(shí)驗(yàn)表明，給予C57BL6小鼠大劑量的AGEs飲食，對(duì)比小劑量AGEs飲食發(fā)現(xiàn)，小鼠的還原型和氧化型谷胱甘肽水平較低而脂質(zhì)過(guò)氧化物水平較高，同時(shí)壽命也較短，組織損傷較重[23]。在小鼠脂肪肝缺血再灌注損傷模型中，用氨基胍類(lèi)藥物治療的小鼠可以顯著提高生存率，改善ALT水平[24]。從以上實(shí)驗(yàn)中，可以間接看出氨基胍類(lèi)藥物有一定護(hù)肝作用。

3 存在的問(wèn)題與展望

噻唑烷二酮類(lèi)和雙胍類(lèi)兩類(lèi)藥物通過(guò)動(dòng)物模型和臨床實(shí)驗(yàn)，證明了在治療糖尿病的同時(shí)，對(duì)于NAFLD也是有一定療效的。但在Loomba的試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)48周二甲雙胍治療后停藥，患者的體重依然會(huì)增加，血清ALT水平也會(huì)增高；同樣的，在Lauren等[25]的實(shí)驗(yàn)中，吡格列酮早期對(duì)于IR有一定的作用，但是在96周的實(shí)驗(yàn)中不能一直起到維持作用，在治療過(guò)程中體重同樣會(huì)增長(zhǎng)。因此對(duì)于二甲雙胍和吡格列酮暫時(shí)的改善肝臟組織學(xué)變化和IR的關(guān)系和具體機(jī)制以及如何達(dá)到用藥最佳時(shí)間不至反彈，仍然需要進(jìn)一步研究?；请孱?lèi)藥物對(duì)于脂質(zhì)代謝的影響研究極少，Harun等實(shí)驗(yàn)說(shuō)明格列齊特對(duì)抗氧化有一定作用，而Lehtihet等的實(shí)驗(yàn)則說(shuō)明格列本脲可能與脂肪合成相關(guān)，因此磺脲類(lèi)對(duì)于NAFLD的真正治療作用存在著很大的不確定性，其對(duì)NAFLD的脂肪代謝是否有影響，用藥后肝細(xì)胞是否有變化，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。而氨基胍類(lèi)藥物通過(guò)一系列的資料和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其具有一定的護(hù)肝作用，但是對(duì)于脂質(zhì)代謝和脂肪肝的防治是否也有相應(yīng)的作用，藥物作用后肝細(xì)胞有哪些變化，通過(guò)什么途徑發(fā)生改變，仍然缺乏相應(yīng)的研究。

從目前的現(xiàn)狀來(lái)看，在治療NAFLD的藥物中，除了有一定療效的胰島素増敏劑外，還包括抗氧化劑、降脂藥物、細(xì)胞保護(hù)劑、血管緊張素受體阻滯劑等。但目前對(duì)于以上藥物的作用都需要不斷深入的臨床研究，同時(shí)由于NAFLD也是MS的組成部分，藥物不僅要保肝護(hù)肝，同時(shí)也要盡可能降低心血管病和糖尿病等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，綜合評(píng)估、個(gè)體化治療可能是未來(lái)的發(fā)展方向。

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（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

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2013-09-12）

浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（Y2100826）

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（夏超）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科（杜衛(wèi)東）

杜衛(wèi)東，E-mail：doctordu@sina.cn