MicroRNA與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

保玉蓮 綜述 朱榆紅 審閱

1）昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 個(gè)舊 661000 2）昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 昆明 650101

MicroRNA是一類真核生物中廣泛存在的內(nèi)源性、非編碼、單鏈、小分子RNA，長(zhǎng)度19～25個(gè)核苷酸，這些小分子RNA能夠識(shí)別特定的目標(biāo)mRNA，并在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控。1993年，Lee RC等［1］發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)能階段性調(diào)控胚胎后期發(fā)育的基因lin－4，這一發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)未引起足夠重視，2000年，Reinhart等［2］又在線蟲(chóng)C.elegans中發(fā)現(xiàn)了第2個(gè)異時(shí)性開(kāi)關(guān)基因let－7。在此之后，許多研究小組分別在線蟲(chóng)、果蠅、斑馬魚(yú)、擬南芥、水稻和人類等多種真核模式生物和細(xì)胞中找到了1 000多個(gè)類似的小分子RNA［3］，開(kāi)啟了人類研究miRNA的里程。在真核細(xì)胞內(nèi)，RNA聚合酶Ⅱ從miRNA編碼基因轉(zhuǎn)錄出初級(jí)轉(zhuǎn)錄本，即pri－miRNA。在細(xì)胞核內(nèi)，pri－miRNA經(jīng)過(guò)Drosha酶切割成長(zhǎng)70～100個(gè)堿基、具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的miRNA 的前體，即pre－miRNA，pre－miRNA又通過(guò)核輸出蛋白（exportin5）轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，被核糖核酸酶（Dicer）切割成19～25個(gè)核苷酸大小的成熟雙鏈miRNA產(chǎn)物，然后在解螺旋酶的作用下，雙鏈miRNA解開(kāi)，其中一條鏈被降解，另一條鏈先后與dicer和ago蛋白結(jié)合，形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RNA－induced silencing complex，RISC），RISC內(nèi)的 miRNA與靶 mRNA 3’非編碼區(qū)（3’－UTR）內(nèi)特異序列互補(bǔ)結(jié)合，影響 mRNA的成熟、轉(zhuǎn)運(yùn)及穩(wěn)定性，或直接調(diào)控mRNA的翻譯過(guò)程，從而降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻譯而發(fā)揮調(diào)控作用［4］。

隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展和對(duì)基因研究的深入探索，對(duì)miRNA的研究也越來(lái)越多。生物信息學(xué)分析顯示，人類約有1／3基因編碼的mRNA受到miRNA的負(fù)調(diào)控［5］。miRNA不僅參與了細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)、增值及凋亡過(guò)程［6］，而且還在一些疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用［7］。

miRNA的分布及表達(dá)具有組織特異性，也就是說(shuō)，機(jī)體不同的組織中存在不同高表達(dá)量的miRNA。Sempere等［8］首次在人和小鼠的神經(jīng)細(xì)胞中檢測(cè)出7個(gè)腦組織特異性miRNAs（miR－9、－124a、－124b、－129、－135、－153、－183）。 Hua等［9］對(duì)大鼠不同組織中152種miRNAs的表達(dá)特異性研究顯示，有30種miRNAs特異性表達(dá)于大鼠神經(jīng)組織中，如let－7、miR－21、－124、－128、－199、－429 等。Linsen等［10］在 大 鼠的腦組織中檢測(cè)出了133種miRNAs，而在睪丸和肝臟組織中僅分別發(fā)現(xiàn)35種及9種miRNAs，說(shuō)明大鼠的腦組織中存在數(shù)量最多的 miRNA。Weng等［11］研究表明，miR－124、－219、－346是腦組織中表達(dá)較豐富的幾類miRNAs，其中以miR－124最具有腦組織特異性，參與了神經(jīng)元分化、神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育以及腦組織損傷后的調(diào)控，通過(guò)檢測(cè)大腦中動(dòng)脈阻塞模型的大鼠血漿miR－124濃度，發(fā)現(xiàn)miR－124在腦缺血6h后即開(kāi)始升高，一直持續(xù)到48h以后。

隨著人口老齡化和經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展以及生活方式的改變，人類缺血性腦卒中的發(fā)病率明顯上升。不同的發(fā)病類型、不同的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)，采用不同的治療方法，患者會(huì)有不同的預(yù)后。

基于上述原因，miRNA與缺血性腦卒中的相關(guān)性研究也越來(lái)越受到分子生物學(xué)家及臨床神經(jīng)病學(xué)家的青睞。目前miRNA與腦血管病的研究才剛剛起步［12］，下面就近年來(lái)關(guān)于miRNA在缺血性腦卒中幾個(gè)重要的病理生理變化過(guò)程中的相關(guān)性研究做一簡(jiǎn)單介紹。

1 miRNA與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是缺血性腦卒中最主要的危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志。內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)沉著、單核巨噬細(xì)胞聚集、吞噬以及炎性反應(yīng)等是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要過(guò)程。

1.1 miRNA與血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是AS的啟動(dòng)因素，促進(jìn)了單核巨噬細(xì)胞的聚集、吞噬作用以及細(xì)胞外基質(zhì)的慢性炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致脂質(zhì)在內(nèi)膜下沉積，形成粥樣斑塊。近年來(lái)許多研究表明miRNA可參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙。Qin等［13］研究發(fā)現(xiàn)，miR－let－7c可通過(guò)抑制Bcl－x1的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡而參與促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。相反地，Zernecke等［14］研究則發(fā)現(xiàn)，miR－126可通過(guò)加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。內(nèi)皮祖細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，通過(guò)增殖、分化、成熟后，起到修復(fù)損傷血管，改善內(nèi)皮功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人的內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目減少，且其內(nèi)皮祖細(xì)胞中miR－221和miR－222的表達(dá)要高于正常人［15］，而應(yīng)用降脂藥物阿托伐他汀治療后這兩種miRNAs的表達(dá)能夠明顯下調(diào)，說(shuō)明miR－221和miR－222參與血脂調(diào)節(jié)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成［16－17］。 另 外，Albinsson等［18］研 究 也 指 出，在 動(dòng) 脈 粥 樣硬化患者中，內(nèi)皮祖細(xì)胞生成的 miR－126、miR－130a、miR－221、miR－222和miR－92a等存在調(diào)節(jié)失控 。

1.2 miRNA與炎癥炎癥也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中一大重要病理基礎(chǔ)。炎癥可導(dǎo)致血管局部單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化脂紋等早期病變的產(chǎn)生。近年來(lái)研究表明，miRNA亦可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)而參與到動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中來(lái)。Zhu等［19］研究表明，miR－155通過(guò)炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。Nazari等［20］研究也證實(shí)，miR－155缺失的巨噬細(xì)胞中，細(xì)胞因子CCL表達(dá)減少，可促進(jìn)單核細(xì)胞在粥樣斑塊的聚集。另外，miR－155可通過(guò)直接抑制BCL－6的表達(dá)，減弱炎癥前因子NF－κB的信號(hào)傳導(dǎo)。Nazari等觀察到在BCL－6沉默的大鼠中，miR－155／巨噬細(xì)胞的沉著促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和CCL－2的表達(dá)，為miR－155調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化提供了有力證據(jù)。另外，Wu等［21］通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR－181a可通過(guò)調(diào)控c－Fos的表達(dá)，抑制DC中氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）觸發(fā)的炎癥反應(yīng)，從而抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

1.3 miRNA與單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積和斑塊破裂，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用。近年來(lái)研究表明，miRNA可通過(guò)對(duì)單核細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)而發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)控作用。巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體（c－Fms）參與了單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞的過(guò)程，在人單核細(xì)胞分化的巨噬細(xì)胞及動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞集落刺因子能上調(diào)一些與膽固醇合成有關(guān)的基因及一些促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞因子。miR－124和miR－155已被確定在這一通路中發(fā)揮調(diào)控作用，研究發(fā)現(xiàn)，c－Fms為 miR－155的靶基因，miR－155通過(guò)調(diào)節(jié)c－Fms，抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，從而減少了巨噬細(xì)胞對(duì)纖維帽的降解，穩(wěn)定了粥樣硬化斑塊［22］。巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生、纖維帽形成，故抑制其脂質(zhì)吞噬能力或提高血漿高密度脂蛋白水平可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。Rayner等［23］研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠注入miR－33抑制劑后，三磷酸腺苷依賴的轉(zhuǎn)錄盒ABCA表達(dá)增強(qiáng)，血漿高密度脂蛋白升高，細(xì)胞膽固醇外排功能增強(qiáng)，抑制了動(dòng)脈粥樣斑塊形成。最近，Rayner等［24］進(jìn)一步以非洲綠猴作為研究對(duì)象，注入miR－33抑制劑，12周后也發(fā)現(xiàn)血漿中高密度脂蛋白持續(xù)升高，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程減慢，表明miR－33在脂質(zhì)代謝及動(dòng)脈粥樣硬化方面有重要的調(diào)節(jié)作用。

2 miRNA與腦水腫

腦水腫既是缺血性腦卒中發(fā)展到一定階段出現(xiàn)的病理生理改變，也是缺血性腦卒中的重要并發(fā)癥。近年來(lái)一些研究表明，腦水腫的形成與一些因子的參與有密切的關(guān)系，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、水通道蛋白（AQP）等，而研究也證實(shí)，miRNA可參與調(diào)控這些因子的表達(dá)。

2.1 miRNA與基質(zhì)金屬蛋白基質(zhì)金屬蛋白（MMPs）通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），破壞ECM的完整性，使血腦屏障通透性增強(qiáng)而引起腦水腫。其中以基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP9）與缺血性腦卒中后腦水腫關(guān)系最為密切。研究表明，MMP9是 miR－132和 miR－664的靶基因，這2個(gè) miRNAs在急性腦缺血后表達(dá)降低，故使MMP9表達(dá)增高而促進(jìn)腦水腫形成。Versican是組成細(xì)胞外基質(zhì)的一種重要的硫酸軟骨素蛋白聚糖，Wang等［25］研究表明，miR－143能夠抑制versican mRNA的翻譯，從而抑制ECM的合成，加重腦水腫。若能減少miR－143的表達(dá)，則有可能維持ECM的完整性，減輕腦水腫的產(chǎn)生。

2.2 miRNA與水通道蛋白水通道蛋白（AQP）是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞膜上組成“孔道”，可控制水在細(xì)胞的進(jìn)出。Sepramaniam等［26］研究提示，大腦組織中水通道蛋白1，4，9（AQP1，4，9）含量比較豐富，參與了血管源性腦水腫的形成。該研究指出，miR－320a通過(guò)下調(diào)AQP1和AQP4，減輕腦細(xì)胞內(nèi)水的積累，從而起到減輕腦水腫、保護(hù)腦細(xì)胞的作用。同一時(shí)期，Lim等［27］研究也具有同樣結(jié)果，他們以大腦中動(dòng)脈閉塞后腦缺血水腫的大鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)miR－320a的表達(dá)明顯下調(diào)，而此時(shí)AQP1和AQP4的表達(dá)則明顯增高。AQP4是腦組織中含量最豐富的水通道蛋白，最 近，Sepramaniam 等［28］通 過(guò) miRNA 檢 測(cè) 軟 件 （RegRNA 軟 件 ），檢 測(cè) 出 有 34 種 miRNAs（miR－130a，－152，－668，－939，－1280等）可與 AQP4的轉(zhuǎn)錄本（M1）上的啟動(dòng)子結(jié)合，并通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抑制miR－130a的表達(dá)可顯著增加腦組織中AQP4的含量，從而穩(wěn)定水在腦細(xì)胞的進(jìn)出，減輕腦水腫的發(fā)生。

3 miRNA與腦缺血再灌注損傷

缺血性腦卒中后腦組織血供中斷，而盡早恢復(fù)血流再通，使缺血腦組織重新得到氧的供應(yīng)，提供代謝所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并清除代謝產(chǎn)物，是治療的主要目的及手段。然而缺血后的血流再通在某些情況下可導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷和功能障礙，這種恢復(fù)血流灌注后的有害情況稱為缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）。IRI主要與氧自由基產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣超載破壞線粒體結(jié)構(gòu)與功能、白細(xì)胞增多阻塞毛細(xì)血管及高能磷酸化合物缺乏影響能量代謝等因素有關(guān)。近年來(lái)，對(duì)腦缺血再灌注損傷的研究已深入到基因水平，miRNA作為一種重要的基因水平調(diào)控因子，對(duì)它的研究也相應(yīng)越來(lái)越多。2008年，Jeyaseelan等［29］用基因芯片檢測(cè)SD大鼠腦缺血1h，再灌注24h、48h血漿和腦組織中miRNA的表達(dá)。結(jié)果顯示，再灌注24h后，血漿中miR－19b、－290、－292－5p表達(dá)升高，miR－103及 miR－107表達(dá)減少，而腦組織中則可檢測(cè)出32種miRNAs表達(dá)發(fā)生變化。再灌注48h后，血漿及腦組織中分別又出現(xiàn)一組新的miRNAs，說(shuō)明這些miRNAs可能與24h的急性腦缺血性損傷和48h腦缺血逐漸恢復(fù)這一病理生理過(guò)程有關(guān)。結(jié)果還顯示，有10種miRNAs在再灌注24h、48h后，在血漿及腦組織中均表達(dá)且變化趨勢(shì)一致，如miRNA－290在兩個(gè)時(shí)段都升高，而let－7i表達(dá)均降低。這個(gè)實(shí)驗(yàn)還說(shuō)明，miRNAs在缺血再灌注損傷后的表達(dá)存在時(shí)空特異性。這一點(diǎn)也被Ziu等研究小組證明，他們通過(guò)對(duì)胎鼠的大腦皮質(zhì)初級(jí)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞在體外先給予氧糖剝奪處理60min，再將細(xì)胞移入正常氧糖培養(yǎng)基中而進(jìn)行缺血再灌注處理，分別在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)兩種細(xì)胞的miRNAs表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細(xì)胞中miR－29b在6h后上調(diào)2倍，24h后上調(diào)4倍，miR－21在24 h后上調(diào)2倍，而星形膠質(zhì)細(xì)胞中miR－29b及miR－21僅在12h后才表現(xiàn)為上調(diào)，miR－30b、－107、－137在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)出現(xiàn)改變，而在神經(jīng)元細(xì)胞中卻無(wú)變化［30］。Yin等［31］應(yīng)用RT－PCR技術(shù)對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注24h后小鼠大腦皮質(zhì)miRNAs表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，miR－497表達(dá)較正常組織明顯升高，同時(shí)，在體外對(duì)小鼠的N2A細(xì)胞進(jìn)行缺氧缺糖處理，再檢測(cè)該細(xì)胞的miRNAs表達(dá)，也發(fā)現(xiàn)miR－497表達(dá)較未進(jìn)行缺氧缺糖處理的細(xì)胞增高4倍，說(shuō)明體內(nèi)或體外的缺血性刺激均可引起miR－497表達(dá)的增加?？沟蛲龌騜c1－2／bc1－w是 miR－497的靶基因，腦缺血損傷后，miR－497表達(dá)增高，抑制了bc1－2／bc1－w的表達(dá)，從而促進(jìn)腦細(xì)胞凋亡。經(jīng)側(cè)腦室灌注antagomir－497后，小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注模型大腦梗死灶面積減小。近年來(lái)國(guó)內(nèi)也有學(xué)者在進(jìn)行有關(guān)miRNA與腦缺血再灌注損傷方面的研究，同樣用線栓法建立大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞模型，缺血1.5h，再灌注24 h后用基因芯片技術(shù)檢測(cè)大鼠腦皮質(zhì)中miRNAs表達(dá)譜的變化，發(fā)現(xiàn)包括 miR－27a、－32、－129、153等在內(nèi)的9個(gè) miRNAs表 達(dá) 上 調(diào)，而 包 括 miR－20a、－23b、－190、－191、－195、－320等在內(nèi)的27個(gè)miRNAs表達(dá)下調(diào)［32］。

全世界人口缺血性腦卒中的發(fā)病率正在迅速上升，而目前對(duì)于該病的診斷僅限于臨床癥狀及影像學(xué)檢查，miRNA的發(fā)現(xiàn)為理解缺血性腦卒中的基因調(diào)控提供了全新視角。miRNA廣泛參與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，如動(dòng)脈粥樣硬化、腦水腫、缺血再灌注損傷等方面。目前已有較多研究證明血清及血漿中均存在著穩(wěn)定的miRNA［33－34］，也有研究證實(shí)，在腦缺血24h后的大鼠血漿中檢測(cè)出腦組織特異性高表達(dá)的miR－124a表達(dá)明顯增高［35］，故有可能通過(guò)對(duì)miRNA的進(jìn)一步研究，使其成為缺血性腦卒中的血液標(biāo)志物，協(xié)助早期診斷并有可能評(píng)估預(yù)后。Liu等［36］研究發(fā)現(xiàn)在大鼠局灶性腦缺血7d后，腦室管膜下區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞中miR－124a的表達(dá)顯著下降，而將 miR－24amimics（mir－124a的生物模擬物）導(dǎo)入缺血后的腦室管膜下區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞中，可抑制腦缺血后神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化，達(dá)到腦保護(hù)作用。故研究缺血性腦卒中的相關(guān)特異性miRNA，可能使其成為藥物靶標(biāo)，或模擬這一分子進(jìn)行新藥研發(fā)，可能會(huì)給人類缺血性腦卒中的治療帶來(lái)新的希望。然而，由于miRNA的數(shù)量龐大，每個(gè)miRNA的靶基因是什么，具體發(fā)揮怎樣的功能，miRNA與靶基因mRNA錯(cuò)綜復(fù)雜的交聯(lián)關(guān)系，不同miRNA的組織特異性、時(shí)限性，以及相同miRNA在動(dòng)物及人類中的表達(dá)差異性等一系列問(wèn)題尚需要大量的研究與探討，要想把miRNA分子充分用于人類疾病的診斷和治療，目前的研究工作還只是冰山一角。

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