對比干擾素β與醋酸格拉默治療多發(fā)性硬化的新進展

曹芳 付錦

對比干擾素β與醋酸格拉默治療多發(fā)性硬化的新進展

曹芳 付錦

醋酸格拉默（GA）和干擾素β（主要是干擾素β-1a和干擾素β-1b）作為治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）的一線藥物，二者的藥理作用機制，降低RRMS患者的復(fù)發(fā)率，延緩殘疾積累，不良反應(yīng)及成本效用等均有明顯不同。本文將通過對比以上差異，對比性地評價二者治療RRMS的療效。

醋酸格拉默；干擾素β；復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種慢性自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和軸突損壞性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為受累神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)癥狀發(fā)生及緩解后的復(fù)發(fā)［1］。MS早期患者約有85%表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS）［2］，RRMS的治療一直是關(guān)注熱點?，F(xiàn)歐洲及北美國家已轉(zhuǎn)向口服改善病情制劑，如克拉屈濱、芬戈莫德等治療RRMS。但長期口服藥物會引起的偶發(fā)致命的不良反應(yīng)（如有報道稱接受芬戈莫德治療的患者出現(xiàn)乳腺癌及可逆性后部腦病綜合征［3—4］，接受克拉屈濱治療的患者出現(xiàn)宮頸癌［3］）及長期用藥療效是否穩(wěn)定尚未明確，因此干擾素β-1及醋酸格拉默（glatiramer acetate，GA）目前仍是治療RRMS的一線藥物［3］?，F(xiàn)通過對比GA與干擾素β-1的藥物作用機制，降低RRMS病情復(fù)發(fā)情況、減慢殘疾積累，二者治療MS時出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)以及二者的成本效用等方面進行綜述。

1 MS發(fā)生的病因及機制

MS確切病因及發(fā)病機制仍然不清，當前認為其發(fā)病與多種因素相關(guān)，包括遺傳易感性、性別及患者生活所在地緯度等方面。病毒感染及機體自身細胞免疫反應(yīng)也可能為其發(fā)病因素：（1）病毒感染：目前認為MS可能與EB病毒及冠狀病毒相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)傳染性單核細胞增多癥患者更易發(fā)生MS，在MS進展期，滲入到腦白質(zhì)的B細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了EB病毒。此外，有研究在MS患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)冠狀病毒，認為其可能通過對神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的攻擊，誘導(dǎo)MS的發(fā)生及進展［5］。并且，已有研究證實病毒能夠誘導(dǎo)動物神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變［6］，雖然其是否會誘導(dǎo)人類神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變尚未知曉，但這也為MS的病毒源性假設(shè)提供了有力依據(jù)。（2）機體自身炎性細胞的免疫反應(yīng)：一種觀點認為抗原提呈細胞活化Th1淋巴細胞釋放干擾素及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等促炎因子，促使相鄰T淋巴細胞和抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）表面分子過度表達，進而誘發(fā)炎性細胞對于神經(jīng)髓鞘成分如髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）及髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）的過度炎性反應(yīng)［7］；另一種觀點認為是由于機體炎性細胞（主要是T細胞）激活后產(chǎn)生的細胞因子，如白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-12（IL-12）、白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-22（IL-22）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage stimulating factor，CSF-GS）等直接或間接誘導(dǎo)脫髓鞘病變發(fā)生。對于B細胞在MS發(fā)病中的作用，推測B細胞是預(yù)防MS發(fā)生的保護因子。GA及干擾素β-1主要是通過調(diào)節(jié)自身免疫細胞的炎性反應(yīng)治療MS［5，8］。近年還有研究發(fā)現(xiàn)MS的發(fā)生可能與如下因素相關(guān)：（1）神經(jīng)細胞離子通道離子通透失衡：現(xiàn)認為與神經(jīng)軸突鈉-鉀泵的功能喪失有關(guān)；（2）神經(jīng)細胞自噬作用的失調(diào)：神經(jīng)細胞自噬作用的失調(diào)可以促進神經(jīng)細胞萎縮，軸突退化及神經(jīng)細胞死亡；（3）一氧化氮（NO）對于神經(jīng)細胞線粒體具有毒性作用，與MS的急性發(fā)作相關(guān)［5］。

2 GA治療MS的藥理作用

GA是一種人工合成的多肽化合物，由于其高度親水性而主要在血-腦脊液屏障周圍發(fā)揮作用［9］。GA作用機制如下：（1）GA與MBP競爭性結(jié)合APC上的M HCⅡ位點抑制機體的過度炎性反應(yīng)［10］；（2）GA能夠激活T細胞，使其由Th1細胞向著Th2細胞方向轉(zhuǎn)變。同時在該過程中促進IL-10細胞生成及增加IL-5及IL-13細胞因子表達，抑制MS的炎性反應(yīng)過程［11］；（3）GA可以促進CD8+T細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達，誘導(dǎo)CD8+T細胞直接殺傷CD4+T細胞，進而抑制MS的炎性反應(yīng)［11］；（4）GA可以降低B細胞膜上的協(xié)同刺激分子CD80及CD86表達；促進B細胞釋放IL-10，抑制其釋放IL-12及TNF-α生成，從而抑制MS的炎性反應(yīng)［10］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）對于神經(jīng)元上離子通道調(diào)節(jié)及營養(yǎng)神經(jīng)具有重要作用。GA相關(guān)性T細胞能夠產(chǎn)生BDNF及其他神經(jīng)營養(yǎng)因子［9］。

3 干擾素β的藥理作用

當前認為，干擾素β通過與白細胞表面的干擾素β受體（信號鏈IFNAR1及結(jié)合鏈IFNAR2）相結(jié)合，啟發(fā)細胞內(nèi)的Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase-signal transduction activation of transcription factors，JK-STAT）發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［12］。其主要作用機制包括：（1）誘導(dǎo)Th2細胞活素的生成及增加Th2產(chǎn)生IL-10的數(shù)量，抑制Th1細胞活素的生成及抑制Th1細胞產(chǎn)生INF-γ及對巨噬細胞的激活［12］；（2）降低CD8+T細胞IL-17A型（IL-17A）產(chǎn)生，進而減少核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、MAP激酶（一種胞外信號調(diào)節(jié)激酶）及CSF-GS生成而減緩MS的炎性反應(yīng)［5，11］；（3）縮短B細胞的產(chǎn)生周期，增加B細胞因子（如IL-10）含量，進而減緩MS的復(fù)發(fā)［13］；（4）干擾素β-1的抗病毒特性可以預(yù)防EB病毒及冠狀病毒的再次感染，從而在一定程度上降低MS復(fù)發(fā)；（5）干擾素β-1還會誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生Mx基因產(chǎn)物，同時還能夠阻止部分淋巴細胞進入血-腦脊液屏障，降低導(dǎo)致MS的炎性反應(yīng)［12］。

4 GA與干擾素β治療RRMS的療效對比

4.1 降低RRMS復(fù)發(fā)率 對于二者治療MS效果利弊的隨機對照試驗顯示，在降低復(fù)發(fā)率方面二者沒有明顯不同﹝相對風險比（）=0.99，95%為0.93～1.06﹞［14］。在Mikol等［15］的研究中也顯示了相似的結(jié)果，在該項試驗中他們選取了MS所致擴展殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS）為0～5.5分的患者入組，301例患者接受了96周的干擾素β-1a治療，324例患者接受了96周的GA治療。最終結(jié)果顯示有258例（其中126例接受干擾素β-1a治療、132例接受GA治療）至少出現(xiàn)1次復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)人群中干擾素組患者16%復(fù)發(fā)，GA組患者17%復(fù)發(fā)，患者疾病的首次復(fù)發(fā)時間也沒有明顯差別。

4.2 RRMS疾病進展 Mikol等［15］通過監(jiān)測接受干擾素β-1a與GA治療的患者96周時的腦MRI上病灶數(shù)量、體積變化及腦容量變化，評估兩種藥物在RRMS進展中的作用，發(fā)現(xiàn)接受二者治療的患者MRI T1加權(quán)像上新生病灶數(shù)、病灶體積減小程度相似，而MRI T2加權(quán)像上，干擾素β治療組活動性病灶數(shù)首先降低，并且較早達到下降平穩(wěn)（干擾素β組為24周，GA組為72周）；釓增強MRI像上，干擾素β組平均病灶數(shù)要低于GA組（=0.0002）。同時還發(fā)現(xiàn)，MS患者腦容量減少幅度，干擾素β組大于GA組﹝0～48周：—0.82%（干擾素β）.—0.76%（GA）；48～96周：—0.41%（干擾素β）.—0.32%（GA）﹞。O'Connor等［16］對接受干擾素β-1b與GA治療患者的3年隨訪顯示，MRI T1上平均每人新生病灶數(shù)干擾素組（約3.3個/人）低于GA組（約4.6個/人；=0.0001）；MRI T2加權(quán)像上第1年的新生病灶體積干擾素組（0.50 cm3/人）小于GA組（0.79 cm3/人；=0.01），但第2、3年未見明顯上述差異；釓增強MRI像上，3年來平均新生病灶體積占總病灶體積百分比干擾素β組（11%/人）低于GA組（14%/人；=0.028）。同時研究也顯示，患者僅在接受兩種藥物治療的第1年出現(xiàn)腦容量的減少：干擾素β組減少量（約0.92 cm3/人）低于GA組（0.72 cm3/人；=0.007）。這與Mikol的研究結(jié)果不同，推測這種差異可能與兩研究組所選用的干擾素型號不同有關(guān)（Mikol等所選用為干擾素β-1a，O'Connor等所選用為干擾素β-1b）。兩種藥物對于患者腦容量的不同作用結(jié)果，O'Connor等［16］認為，這可能與干擾素相對于GA來說獨特的抗炎、減少腦細胞炎性水腫作用相關(guān)。這種觀點也被Bermel等［17］認可。

4.3 不良反應(yīng) Qizilbash等［14］的研究顯示，干擾素β-1與GA局部注射的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯不同。但在另一項關(guān)于二者局部注射不良反應(yīng)的研究則顯示GA相對于干擾素β-1來說更容易出現(xiàn)注藥后的局部不適癥狀（疼痛、瘙癢、局部注射后的硬結(jié)，局部皮膚的腫脹及脂肪萎縮等）及藥物注射后綜合征（胸痛或胸部不適、面部潮紅等）。對于藥物注射后的全身反應(yīng)二者卻有顯著的不同，Mikol等［15］的隨機對照試驗顯示：干擾素β-1a有更大的全身性不良反應(yīng)。該研究顯示，在96周藥物治療期的調(diào)查研究中，接受干擾素β-1a治療的患者與接受GA治療的患者相比更容易出現(xiàn)血液中紅細胞、白細胞、血紅蛋白的含量降低，中性粒細胞、淋巴細胞數(shù)目減少，以及ALT和AST水平升高，而接受GA治療患者更易引起堿性磷酸酶和肌酸激酶水平升高。O'Connor等［16］的研究則顯示流感癥狀和肝損傷更容易出現(xiàn)在應(yīng)用干擾素β-1b治療的患者。

4.4 成本效用比值 基于RRMS病程的反復(fù)性、長期性的特點，兩種藥物治療RRMS的成本效用﹝以美元/生活質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality adjusted life years，QALY）為單位﹞逐漸為人們所重視。2004年，Prosser等［18］對GA與干擾素β-1治療RRMS患者的成本效用進行對比發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用藥物治療≤6年的患者，兩種藥物都可獲得較高的成本效用。當用藥在6～9年時，GA表現(xiàn)出更高的成本效用；應(yīng)用藥物≥10年的患者干擾素β-1則表現(xiàn)出更好的成本效用。2009年，英國Tappenden等［19］也進行了同樣的研究，用狀態(tài)轉(zhuǎn)換的方法模擬EDSS評分在0-10級的RRMS患者的自然變化過程，記錄不同EDSS評分患者每年接受支持療法及修正療法治療后出現(xiàn)的病程變化，之后將記錄到的實驗結(jié)果以QALY為對比指標，間接對比常規(guī)劑量GA與干擾素β-1治療RRMS的成本效用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于完善的支持療法，干擾素β-1成本效用明顯大于GA，平均增加1個QALY的費用，干擾素β-1為$104 000～$111 000，GA為$309 000［19］。這與Prosser等的實驗結(jié)果相符。但上述實驗對象是否也適用于亞洲人群，尚未見有報道。

綜上所述，作為治療RRMS的一線藥物，干擾素β和GA在防止疾病復(fù)發(fā)、減慢疾病進展及二者不良反應(yīng)等方面的優(yōu)劣目前仍然沒有統(tǒng)一認識，而且對于治療RRMS，不僅需要考慮臨床療效和不良反應(yīng)，還應(yīng)考慮其成本效用，對于經(jīng)濟合理的治療方案的制定還任重道遠。

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R744.5+1

：A

：1006-2963（2014）06-0419-04

2014-02-19）

（本文編輯：鄒晨雙）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.010

150086哈醫(yī)大二院神經(jīng)內(nèi)科三病房

付錦，Email：ccaofanggd@sina.com