新型藥物載體—醇質(zhì)體的特點(diǎn)及研究進(jìn)展

林碧雯，王文娟，王洪權(quán)，周 勇，李恒進(jìn)（.解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 00853；.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院5所藥學(xué)室，北京0007）

·藥學(xué)進(jìn)展·

新型藥物載體—醇質(zhì)體的特點(diǎn)及研究進(jìn)展

林碧雯1，王文娟1，王洪權(quán)2，周 勇1，李恒進(jìn)1（1.解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院5所藥學(xué)室，北京100071）

醇質(zhì)體作為一種新型脂質(zhì)體，具有包封率高、變形性好、皮膚刺激性小、透皮效果佳、皮膚滯留量大、可以進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)傳遞藥物等優(yōu)點(diǎn)，使其在經(jīng)皮給藥過程中更加有效。本文根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)，對醇質(zhì)體的特點(diǎn)、透皮吸收性及在抗感染藥、激素透皮給藥、關(guān)節(jié)炎用藥及大分子藥物透皮遞送等方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，結(jié)果表明醇質(zhì)體具有良好的應(yīng)用前景和開發(fā)價(jià)值。

醇質(zhì)體；脂質(zhì)體；經(jīng)皮給藥

對于很多皮膚外用藥來說，皮膚組織深層、表皮和真皮都是其發(fā)揮作用的靶組織，然而由于角質(zhì)層阻礙藥物的傳輸，使局部用藥很難達(dá)到作用深度。實(shí)驗(yàn)表明，親脂性的小分子可直接透過角質(zhì)層，而有治療作用的大分子聚合物則需要促滲劑才能到達(dá)皮膚深層[1-2]。目前，大多采用物理或化學(xué)的方法促進(jìn)藥物吸收，但化學(xué)促滲劑會(huì)干擾皮膚細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，且對大分子藥物無顯著作用，而物理方法的缺點(diǎn)在于其高成本和皮膚傷害性[3]。因此，臨床更需要安全、有效的載體協(xié)助藥物達(dá)到最佳滲透效果。醇質(zhì)體[1]是一種新型的脂質(zhì)體，本文主要對其特點(diǎn)、經(jīng)皮吸收以及研究應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

1 醇質(zhì)體的特點(diǎn)

1.1 形態(tài)觀察及粒徑大小

用2%磷脂酰膽堿、30%乙醇和水制成的醇質(zhì)體采用動(dòng)態(tài)光散射、透射電子顯微鏡、掃描電子顯微鏡等方法進(jìn)行觀察，結(jié)果表明醇質(zhì)體為單層或多層脂質(zhì)囊泡結(jié)構(gòu)，其直徑大小及結(jié)構(gòu)可隨環(huán)境轉(zhuǎn)變，粒徑范圍從30 nm到幾微米[4-7]。實(shí)驗(yàn)[8]發(fā)現(xiàn)，乙醇濃度對醇質(zhì)體粒徑的影響顯著，一般隨乙醇含量的增大而減小，且乙醇含量高時(shí)醇質(zhì)體變形性也大。同時(shí)，醇質(zhì)體濃度增加使藥物囊泡粒徑分布范圍變窄、更均勻。

1.2 包封率

醇質(zhì)體的包封率比普通脂質(zhì)體更高，由于乙醇的加入，使得囊泡有高度延展性及可變形性，可包封親脂性、親水性的小分子和蛋白類大分子藥物。親水性藥物鹽酸苯海索醇質(zhì)體和脂質(zhì)體的包封率分別為（75±8）%和（36±1.6）%[6]。在脂溶性藥物他克莫司醇質(zhì)體與脂質(zhì)體性質(zhì)比較中，醇質(zhì)體包封率為78.7%，脂質(zhì)體為65.3%，可見藥物在媒介中的溶解性也影響包封率[9]。一般來說脂溶性藥物的醇質(zhì)體包封率相對比較高[10]。

醇質(zhì)體制備中影響包封率的主要因素有乙醇濃度、磷脂濃度、膽固醇含量、超聲時(shí)間等。通常，包封率隨著乙醇體積百分比的增大而增高，并且在同一濃度下磷脂的加入對包封率更有影響。利多卡因醇質(zhì)體[11]包封率結(jié)果顯示，主次因素順序?yàn)?蛋黃卵磷脂濃度 ＞無水乙醇濃度 ＞ 膽固醇濃度。優(yōu)化工藝制備的雷公藤甲素醇質(zhì)體[10]研究結(jié)果表明，不同因素對包封率的影響順序?yàn)?磷脂濃度 ＞ 乙醇含量 ＞ 超聲時(shí)間。當(dāng)乙醇濃度超過45%，由于更高濃度的乙醇導(dǎo)致囊泡膜易漏，包封率反而降低[12]。

1.3 穩(wěn)定性

醇質(zhì)體中的乙醇使囊泡表面電荷發(fā)生改變，囊泡間相互排斥、聚集減少，穩(wěn)定性高。同時(shí)，膽固醇可以增大脂質(zhì)層硬度，提高囊泡的穩(wěn)定性。雷公藤甲素醇質(zhì)體3批樣品分別置于60 ℃恒溫箱、– 10 ℃條件下冷藏，24 h后取出，放至室溫，未出現(xiàn)分層現(xiàn)象[10]。鹽酸阿莫羅芬醇質(zhì)體[13]及他克莫司醇質(zhì)體[9]穩(wěn)定性結(jié)果顯示，在冰箱（4 ℃）和室溫下放置4周，其包封率、平均粒徑、粒徑分布及囊體結(jié)構(gòu)幾乎均無變化，肉眼觀察藥劑無分層沉淀，載藥量測定無顯著性差異。

1.4 膜的流動(dòng)性與變形性

膜的流動(dòng)性對包裹藥物的釋放影響顯著，也可影響醇質(zhì)體的穩(wěn)定性。維生素E醇質(zhì)體與脂質(zhì)體的變形性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:醇質(zhì)體變形能力約是脂質(zhì)體的3.5 ～6.4倍。這是因?yàn)榇假|(zhì)體中含有高濃度乙醇，可通過降低囊膜界面張力來增加囊膜的彈性[8]。此外，借助差示掃描量熱法、電子自旋共振光譜等方法測量后發(fā)現(xiàn)，通過相轉(zhuǎn)變溫度進(jìn)行判斷，醇質(zhì)體膜的流動(dòng)性遠(yuǎn)高于脂質(zhì)體[5-7]。

1.5 安全性

在安全評(píng)估體外實(shí)驗(yàn)中，醇質(zhì)體對成纖維細(xì)胞和體外培養(yǎng)細(xì)胞無毒性反應(yīng)[5，14]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對兔背部進(jìn)行單次給藥、局部封包，48 h后未發(fā)現(xiàn)急性皮膚刺激現(xiàn)象；累計(jì)14 d重復(fù)給藥，未發(fā)現(xiàn)局部紅斑反應(yīng)[4]。在健康志愿者人體皮膚實(shí)驗(yàn)中，醇質(zhì)體組（2%磷脂、45%乙醇）與0.9%氯化鈉注射液組在12、24、48 h用反射光分光光度計(jì)測量局部紅斑反應(yīng)指數(shù)，兩者之間無差別[15]。

2 經(jīng)皮吸收性

Godin等[7]用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察醇質(zhì)體攜帶探針的透皮吸收深度，藥物最大透皮深度達(dá)到了200 μm，而此處也檢測到了標(biāo)記磷脂，表明醇質(zhì)體透皮機(jī)理是作為載體攜帶藥物一起滲透進(jìn)入皮膚。評(píng)價(jià)經(jīng)皮制劑制備好壞有兩個(gè)重要指標(biāo):穩(wěn)態(tài)透皮速率和皮膚滯留藥量。

2.1 透皮深度及速率

有學(xué)者[14]用熒光探針技術(shù)及激光掃描共聚焦顯微鏡測定不同載體8 h后透過8周的裸鼠皮膚深度。結(jié)果顯示，水溶性熒光探針鈣黃綠素的醇質(zhì)體、乙醇水溶液、普通脂質(zhì)體深入皮膚的深度分別為160、80、60 μm。國內(nèi)學(xué)者[13]采用共聚焦激光掃描顯微鏡觀測阿莫羅芬醇質(zhì)體滲入小鼠皮膚的深度為180 μm，乙醇溶液為160 μm，脂質(zhì)體為80 μm。克霉唑醇質(zhì)體研究中，24 h的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，克霉唑醇質(zhì)體與脂質(zhì)體、乙醇水溶液和普通混懸液3種制劑相比，其透皮速率分別提高了2.9、2.59、22.58倍，時(shí)滯縮短了9.09、7.84、9.5倍，表明克霉唑醇質(zhì)體在滲透性能方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)脂質(zhì)體[16]。

2.2 皮膚滯留藥量

皮膚滯留量是通過測定透皮實(shí)驗(yàn)后皮膚中殘留的藥物量來計(jì)算，是評(píng)價(jià)藥物滲透性及局部藥效的重要指標(biāo)。饒躍峰等[17]研制的非那甾胺醇質(zhì)體作用于人體皮膚，24 h后藥物滯留量次序?yàn)?醇質(zhì)體＞ 30%乙醇溶液 ＞ 脂質(zhì)體 ＞水飽和溶液，醇質(zhì)體在真皮組織中的藥物滯留量明顯大于其他樣品組，是脂質(zhì)體的2.5倍。0.1%（w/v）雷公藤甲素的各種制劑24 h透皮累積量結(jié)果顯示:雷公藤甲素醇質(zhì)體達(dá)83.7%、空白醇質(zhì)體/雷公藤甲素水醇溶液為59.4%、水醇溶液為36.8%[10]。

3 醇質(zhì)體的應(yīng)用

3.1 用于經(jīng)毛囊皮脂腺傳輸?shù)乃幬镞f送

毛囊和皮脂腺被認(rèn)為是經(jīng)皮給藥潛在的重要元素。此外，利用毛囊運(yùn)輸分流全身給藥已成為熱點(diǎn)。有相關(guān)實(shí)驗(yàn)以皮脂腺為導(dǎo)向，制備并評(píng)測了米諾地爾醇質(zhì)體制劑。在C57BL/6小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)層和活性表皮中醇質(zhì)體的熒光強(qiáng)度很高，且藥物可到達(dá)真皮層的皮脂腺中。治療18 d后，電鏡結(jié)果顯示:醇質(zhì)體組毛囊變粗，毛乳頭完全被毛球包圍，在毛球中存在許多新形成的黑色素細(xì)胞而對照組基本沒有變化。這說明米諾地爾醇質(zhì)體可顯著縮短毛發(fā)生長期[18]。

3.2 激素透皮給藥

口服激素由于藥物通過人體的代謝系統(tǒng)，使得生物藥效低，副作用明顯。炔雌醇作為口服的脂溶性強(qiáng)效雌激素，臨床上常用于閉經(jīng)、更年期綜合征、前列腺癌的姑息治療，但其口服的不良反應(yīng)較多。劉曉昱等[12]將炔雌醇制成醇質(zhì)體凝膠，透皮效果提示醇質(zhì)體凝膠優(yōu)于普通凝膠、乙醇溶液以及飽和水溶液，醇質(zhì)體可增加炔雌醇的透皮量以及皮膚滯留量，延長了藥物的作用時(shí)間。

3.3 抗帕金森病藥物遞送

Dayan和Touitou[6]制備了毒蕈堿受體M1拮抗劑鹽酸苯海索醇質(zhì)體，與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體制劑具有更好的皮膚滲透性，能更好的控制帕金森病。

3.4 細(xì)胞內(nèi)DNA傳遞

許多環(huán)境病原體試圖通過皮膚進(jìn)入人體，而皮膚已經(jīng)進(jìn)化為一個(gè)優(yōu)良的保護(hù)屏障，其具有免疫活性和基因表達(dá)的功能[19]。醇質(zhì)體一個(gè)重要應(yīng)用是遞送DNA在皮膚細(xì)胞中進(jìn)行基因的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將綠色熒光蛋白標(biāo)記的巨細(xì)胞病毒轉(zhuǎn)染制成醇質(zhì)體制劑，用此制劑對5周大的雄性CD-1裸鼠背部皮膚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，48 h后取下處理過的皮膚，通過共聚焦激光掃描顯微鏡可以觀測到綠色熒光蛋白。可見局部應(yīng)用醇質(zhì)體使巨細(xì)胞病毒實(shí)現(xiàn)了皮膚細(xì)胞中有效遞送并進(jìn)行了基因表達(dá)。這表明在臨床應(yīng)用中，醇質(zhì)體可作為載體用于需要瞬時(shí)表達(dá)的基因[20]。

3.5 抗關(guān)節(jié)炎藥物遞送

醇質(zhì)體可以局部遞送抗關(guān)節(jié)炎藥物，克服了傳統(tǒng)口服制劑副作用大的問題。大麻素用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其醇質(zhì)體透皮給藥制劑在卡拉膠致鼠爪水腫模型中作用顯示，大麻素醇質(zhì)體制劑透皮性，累積量顯著增加，生物抗炎活性提高[20]。另一證據(jù)顯示，秋水仙堿是治療急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的特效藥，但其具有惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等胃腸道反應(yīng)。為了減少口服制劑的副作用，楊飛等[21]制備的秋水仙堿醇質(zhì)體制劑包封率為（56.99 ± 1.35）%，皮膚刺激性低且透皮效果和載藥量均強(qiáng)于脂質(zhì)體制劑。

3.6 抗生素遞送

抗生素傳統(tǒng)的口服治療可能會(huì)引起過敏反應(yīng)和副作用。傳統(tǒng)的外用制劑滲透性低，不足以到達(dá)深層皮膚層和皮下組織[22]。醇質(zhì)體采用熒光活化細(xì)胞篩選技術(shù)，不僅能穿過細(xì)胞間隙，還能穿透細(xì)胞膜，將藥物釋放到細(xì)胞內(nèi)[7]，大大提高了抗菌藥物的療效。醇質(zhì)體能迅速滲透表皮，使藥物進(jìn)入皮膚深層，從根本上抑制感染。Godin等[23]制備了桿菌肽和紅霉素醇質(zhì)體用于治療金黃色葡萄球菌引起的深層皮膚感染，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中注射高濃度菌株溶液后，醇質(zhì)體組在第7天就未檢出金黃色葡萄球菌，藥物醇溶液組在第10天仍有細(xì)菌生長，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明醇質(zhì)體有更好的抗菌作用?？股氐拇假|(zhì)體制劑能有效克服常規(guī)治療中的相關(guān)問題并達(dá)到預(yù)期療效。

3.7 抗病毒藥物遞送

齊多夫定是一種有效的抗病毒藥物，作用于獲得性免疫缺陷病毒，口服制劑有很強(qiáng)的副作用。有學(xué)者[24]認(rèn)為，醇質(zhì)體能增加透皮速率，延長藥物釋放，對于可持續(xù)的遞送齊多夫定進(jìn)入人體以達(dá)到治療效果具有應(yīng)用前景。Jain等[25]將抗病毒藥物拉米夫定制成醇質(zhì)體，經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其治療效果顯著。優(yōu)化的醇質(zhì)體處方經(jīng)皮透過量是拉米夫定水溶液的25倍；經(jīng)T淋巴細(xì)胞株MT-2檢測，細(xì)胞內(nèi)攝取量也高于水溶液組，且無細(xì)胞毒性，可能是醇質(zhì)體加強(qiáng)了藥物在細(xì)胞內(nèi)的傳遞。另外，醇質(zhì)體可被體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞攝取并蓄積，使得拉米夫定可直達(dá)病灶部位，具有靶向作用。因此，齊多夫定、拉米夫定醇質(zhì)體為抗HIV藥物的研究提供了新思路。

阿昔洛韋局部應(yīng)用治療口唇皰疹，傳統(tǒng)外用制劑與親水性阿昔洛韋皮膚滲透率差，不能滲透到真皮層，療效甚微。皰疹病毒的復(fù)制是在基底的真皮層，國外學(xué)者[20]研制了阿昔洛韋醇質(zhì)體制劑，可明顯縮短結(jié)痂和掉痂的時(shí)間。

3.8 抗真菌藥物遞送

真菌感染分為淺部真菌感染和深部真菌感染，而一般經(jīng)皮外用藥難以攜帶大量藥物進(jìn)入皮膚深層。劉利萍等[16]制備了克霉唑醇質(zhì)體，體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對白色念珠菌的最低抑菌濃度值是克霉唑脂質(zhì)體的50%，是游離克霉唑乙醇水溶液的12.5%，最低殺菌濃度的變化趨勢與最低抑菌濃度類似，醇質(zhì)體組殺菌所需克霉唑劑量明顯低于脂質(zhì)體組。此外，在殺菌起效方面，克霉唑醇質(zhì)體明顯優(yōu)于脂質(zhì)體和乙醇水溶液。最低抑菌濃度、最低殺菌濃度和抗菌-時(shí)效實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了醇質(zhì)體比脂質(zhì)體具有更快的透過速率、更高的滲透能力和更短的時(shí)滯，從而使藥物能夠更好的發(fā)揮抗菌作用，有助于深層真菌感染的治療。鹽酸阿莫羅芬醇質(zhì)體經(jīng)共聚焦激光掃描顯微鏡觀察，結(jié)果表明其可有效增加藥物的透皮量和穿透深度，提高藥物在皮膚中的滯留量。因此，鹽酸阿莫羅芬乙醇脂質(zhì)體有可能成為一種治療足癬的有效制劑[13]。

3.9 大分子藥物遞送

大分子藥物局部給藥因皮膚角質(zhì)層的阻擋很難滲透至皮膚深層，而醇質(zhì)體作為媒介，可協(xié)助藥物滲透。有學(xué)者[26]在研究報(bào)告中稱環(huán)孢素醇質(zhì)體制劑可用于治療炎癥性皮膚病，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎和斑禿等。甘草酸銨是從甘草茯苓中天然萃取的三萜類化合物制備而成，可用于各種炎癥性皮膚疾病。Paolino等[15]研究了甘草酸銨醇質(zhì)體的皮膚給藥，發(fā)現(xiàn)其具有高透皮吸收性，療效較好。

3.10 其他

局部光動(dòng)力療法是一種非創(chuàng)傷方式治療皮膚淺表腫瘤、病毒疣、中重度痤瘡的新方法。δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）作為光敏劑，因親水性和帶電荷而較難進(jìn)入皮膚角質(zhì)層。ALA經(jīng)過光輻射形成原卟啉Ⅸ在表皮層發(fā)揮其作用。有研究[27]顯示，ALA醇質(zhì)體的包封率隨表面活性劑用量的增加而增加；放置32 d后，粒徑仍然不變，穩(wěn)定性好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，以原卟啉Ⅸ的強(qiáng)度為指標(biāo)來評(píng)價(jià)吸收能力，醇質(zhì)體是對照組（原卟啉Ⅸ水溶液）的11 ～ 15倍，深度可達(dá)表皮下層及真皮上層，最大可達(dá)50 μm，說明光敏劑已很好地進(jìn)入了皮膚內(nèi)。比色法顯示在非照射組皮膚沒有紅斑產(chǎn)生，說明醇質(zhì)體對皮膚無刺激。

4 結(jié)論

醇質(zhì)體作為新型脂質(zhì)體，具有包封率高、可變形性好、皮膚刺激性小、透皮效果佳、皮膚滯留量大、可以進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)傳遞藥物等優(yōu)點(diǎn)。但目前其研究主要停留在實(shí)驗(yàn)室階段，僅有少數(shù)藥物應(yīng)用到臨床，在其工藝優(yōu)化、作用機(jī)制和臨床治療等方面仍需深入探索。

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Characteristics and research progress of ethosomes—a new drug delivery carrier

LIN Bi-wen1, WANG Wen-juan1, WANG Hong-quan2, ZHOU Yong1, LI Heng-jin1(1. Department of Dermatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China)

As a new kind of liposome, ethosomes have some advantages, such as high encapsulation ef fi ciency, good deform ability, low skin irritation, good transdermal permeation, massive skin retention as well as increasing the drug concentration in the skin and providing effective intracellular transmission. Ethosomes have been found to be much more ef fi cient in delivering drug to the skin than other drug delivery system (DDS), and have caught lots of research interest in the transdermal DDS. According to some domestic and overseas literatures, the characteristics, transdermal absorption, transdermal delivery in terms of anti-infection, hormone, arthritis and macromolecular drugs of ethosomes were reviewed. The results indicated that the ethosomes have a good application prospect and development value as drug carrier in transdermal DDS.

Ethosomes; Liposomes; Transdermal drug delivery

R944.9

A

1672 – 8157(2014)02 – 0121 – 04

2013-12-26

2014-02-25）

解放軍總醫(yī)院苗圃基金（13KMM06）

李恒進(jìn)，男，主任醫(yī)師，主要從事皮膚病理、皮膚腫瘤、皮膚美容等治療工作。E-mail:lhengjin@163.com

林碧雯，女，主治醫(yī)師，主要從事皮膚真菌病的診治、皮膚變態(tài)反應(yīng)性疾病的診療等工作。E-mail:linbw.lily@gmail.com