替加環(huán)素不良反應(yīng)回顧性分析

李昱霖，梁志欣，王 彬，朱 曼，駱海倫，陳良安，佘丹陽（.解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院胸外科，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 0085）

替加環(huán)素不良反應(yīng)回顧性分析

李昱霖1，梁志欣1，王 彬2，朱 曼3，駱海倫1，陳良安1，佘丹陽1（1.解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院胸外科，北京 100853；3.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

目的：提高對替加環(huán)素不良反應(yīng)的認(rèn)識，為臨床合理用藥提供參考。方法：通過檢索文獻(xiàn)，對替加環(huán)素不良反應(yīng)病例中患者一般情況、原患疾病、不良反應(yīng)類型、不良反應(yīng)發(fā)生時間、治療方法及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析，同時報道1例使用替加環(huán)素后引起低血糖反應(yīng)患者的診療過程，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果：共檢索出10例替加環(huán)素不良反應(yīng)的個案報道，其中胰腺炎8例，腹瀉1例，凝血功能異常1例。本文報道的1例78歲男性患者診斷為重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化，機械通氣過程中，痰培養(yǎng)多次為多重耐藥鮑曼不動桿菌，在使用替加環(huán)素靜脈滴注后出現(xiàn)頑固性低血糖。結(jié)論：應(yīng)用替加環(huán)素時，應(yīng)高度警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生，確保安全用藥。

替加環(huán)素；藥品不良反應(yīng)；低血糖

替加環(huán)素（tigecycline）為首個用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類（glycylcyclines）新型廣譜抗生素，具有超廣譜的抗菌活性，對革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌、厭氧菌，特別是泛耐藥致病菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌）均具有非常高的活性[1-2]。主要用于治療成年患者復(fù)雜皮膚、軟組織感染和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染，如燒傷感染、深部軟組織感染等[3]，近年來也用于社區(qū)獲得性肺炎的治療。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[4]推薦替加環(huán)素用于泛耐藥鮑曼不動桿菌所致的院內(nèi)獲得性肺炎。

替加環(huán)素于2005年6月被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2011年12月在中國上市，迄今為止國內(nèi)應(yīng)用較少，對于其不良反應(yīng)國內(nèi)外僅有個別病例報道，主要包括急性胰腺炎、堿性磷酸酶升高、嚴(yán)重凝血功能障礙等[5-10]。本文對10例替加環(huán)素不良反應(yīng)的個案進(jìn)行回顧性分析，同時報道1例替加環(huán)素致低血糖的病例，提高臨床對替加環(huán)素不良反應(yīng)的認(rèn)識以促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

以“tigecycline AND adverse reaction”、“tigecyclineAND adverse events”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫（2005年 – 2013年6月），以“替加環(huán)素”與“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、CBM數(shù)據(jù)庫（2005年 – 2013年6月），剔除重復(fù)的病例，檢索到9篇相關(guān)文獻(xiàn)，共計10例替加環(huán)素不良反應(yīng)的個案報道。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

10例替加環(huán)素不良反應(yīng)的個案報道中，男性5例，女性4例，未知1例，年齡9 ～ 69歲，平均年齡（48.89 ± 20.48）歲。

2.2 原患疾病

10例個案報道中應(yīng)用替加環(huán)素的原因分別是:肺部感染2例，皮膚軟組織感染2例，慢性骨髓炎2例，人工髖關(guān)節(jié)感染、動脈炎、敗血癥、腹膜炎各1例。

2.3 不良反應(yīng)類型

10例不良反應(yīng)中胰腺炎8例（7例以惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀，1例以腹痛為首發(fā)癥狀）[11-14]，腹瀉1例[15]，凝血功能異常1例[16]。其中，8例替加環(huán)素致胰腺炎的個案報道中，7例無飲酒史，1例不詳；4例無高脂血癥，1例有高脂血癥病史，但血脂水平已控制到正常范圍，3例不詳。1例凝血功能異常者既往無任何明確及潛在的肝臟疾病。1例腹瀉者既往史不詳。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時間

10例不良反應(yīng)中，應(yīng)用替加環(huán)素后的第0、1、3、5、6、7、14天分別有1、1、1、1、1、3、2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.5 治療方法

10例病例均在明確診斷后停用替加環(huán)素；更換其他抗生素，如磷霉素等；并做相應(yīng)的對癥處理（如胰腺炎者禁食、靜脈補液，疼痛嚴(yán)重者止痛，腹瀉者給予蒙脫石散止瀉，凝血異常者補充維生素K等）。

2.6 轉(zhuǎn)歸

10例替加環(huán)素所致的不良反應(yīng)均在停藥后痊愈。8例胰腺炎者在停用替加環(huán)素后2 ～ 12 d緩解（其中6例于停藥3 ～ 5 d后癥狀即緩解），在停用替加環(huán)素5 ～ 43 d后血清淀粉酶和脂肪酶恢復(fù)正常。1例凝血功能異常者于停用替加環(huán)素1 d后各項凝血功能指標(biāo)（PLT、INR、APTT等）均好轉(zhuǎn)。1例腹瀉者亦于停用替加環(huán)素1 d后好轉(zhuǎn)，2 d后痊愈。

3 替加環(huán)素致低血糖反應(yīng)典型病例

患者，男性，78歲，主因“胸悶氣短6月余，加重3 d”于2013年2月17日入住我院呼吸科。患者自2012年7月開始出現(xiàn)胸悶、氣短，間斷發(fā)作，進(jìn)行性加重，既往于2008年因“賁門癌”在我院行近端胃切除，食管胃弓下吻合術(shù)。查體示一般情況可，無發(fā)熱，雙肺呼吸音低，可聞及散在濕啰音，胸部CT提示雙肺間質(zhì)纖維化并肺氣腫、肺大皰。入院診斷為“肺間質(zhì)纖維化，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺氣腫，肺大皰，Ⅱ型呼吸衰竭，肺性腦病，賁門癌術(shù)后”。

入院后給予抗感染、營養(yǎng)、補液、吸氧、對癥支持治療后癥狀略有緩解，4月11日病情加重，4月17日呼吸衰竭行氣管插管＋呼吸機輔助呼吸，同時轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。5月27日行氣管切開術(shù)，術(shù)后體溫出現(xiàn)升高，最高達(dá)38.7 ℃，WBC 11.6×109·L-1，CRP 12.9 mg·dL-1，血糖在正常范圍，胸部CT提示雙肺感染性病變，多次痰涂片發(fā)現(xiàn)大量革蘭陰性桿菌，多次痰培養(yǎng)結(jié)果為多重耐藥鮑曼不動桿菌，考慮鮑曼不動桿菌為患者肺部感染的致病菌，遂先后給予米諾環(huán)素（100 mg，q 12 h）胃管注入，亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，q 6 h），頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 8 h）進(jìn)行抗感染治療，效果不佳。于6月14日加用替加環(huán)素（50 mg，q 12 h），效果亦不顯著。6月19日調(diào)整替加環(huán)素給藥劑量（100 mg，q 12 h）后，患者體溫逐漸下降至37.0 ℃左右，WBC、CRP及降鈣素原等感染指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，但血糖水平較前明顯下降，最低降至2.8 mmol·L-1，并出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀，進(jìn)一步查胰島細(xì)胞自身抗體（ICA）、胰島素自身抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶自身抗體（GAD）均正常，肝膽胰脾超聲未見明顯異常。考慮低血糖為應(yīng)用替加環(huán)素所致，予以持續(xù)輸注50%葡萄糖注射液處理后，血糖波動在4.2 ～ 7.58 mmol·L-1。6月29日患者感染進(jìn)一步加重，多臟器衰竭，于7月3日搶救無效死亡。

4 討論

4.1 替加環(huán)素的適應(yīng)證

目前多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌已呈世界性流行，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[4]推薦對于泛耐藥鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的院內(nèi)獲得性肺炎和機械通氣相關(guān)肺炎可選用替加環(huán)素聯(lián)合以下一種:含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素進(jìn)行抗感染治療[17-21]。

本例患者先后給予米諾環(huán)素、亞胺培南西司他丁鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進(jìn)行抗感染治療，效果不佳，故加用替加環(huán)素，后各項感染指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)。

4.2 替加環(huán)素的不良反應(yīng)

Ⅲ期臨床試驗已證實替加環(huán)素最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐（20% ～ 45%）[22-24]，但隨著其臨床使用日漸增多，不良反應(yīng)逐步呈現(xiàn)。據(jù)2004年第一季度至2009年底FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中公布的數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、胰腺炎、肝臟衰竭、低血糖，以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶等血清水平的升高，少見不良反應(yīng)有膽汁阻塞、黃疸、INR升高、惡性大皰性多形紅斑[25]。該分析認(rèn)定248個不良事件與替加環(huán)素相關(guān)，其中低血糖11例。

4.3 替加環(huán)素致低血糖的關(guān)聯(lián)性評價

低血糖是一種由某些病理性、生理性或醫(yī)源性因素致血糖低于正常水平的異常生化狀態(tài)，其原因復(fù)雜，臨床一般分為空腹（禁食性）低血糖、餐后（反應(yīng)性）低血糖和藥物（誘導(dǎo)性）低血糖。

空腹（禁食性）低血糖:1）內(nèi)分泌代謝性低血糖；2）糖類攝入不足；3）肝源性。該患者既往無糖尿病史，此次入院后長期鼻飼勻漿膳，并經(jīng)靜脈輸注營養(yǎng)液，實驗室檢查結(jié)果提示ICA、IAA、GAD均正常，血生化提示肝功能正常，腹部B超提示肝膽胰脾未見明顯異常，結(jié)合各項檢驗結(jié)果，考慮以上三大類因素直接導(dǎo)致該患者低血糖的可能性不大。

餐后（反應(yīng)性）低血糖:1）滋養(yǎng)性低血糖:又稱胃大部切除術(shù)后低血糖，該患者曾于2008年因“賁門癌”在我院行近端胃切除，食管胃弓下吻合術(shù)，但距今已5年余，且期間未曾出現(xiàn)低血糖，故暫不考慮滋養(yǎng)性低血糖。2）糖尿病早期:表現(xiàn)為進(jìn)食后不久血糖過高，數(shù)小時后則血糖過低[26]。該例患者應(yīng)用替加環(huán)素后血糖逐步下降，與進(jìn)食無關(guān)，且OGTT等各項實驗室檢查結(jié)果不支持糖尿病的診斷，故不考慮糖尿病早期。3）特發(fā)性功能性低血糖:多見于中年女性，主要表現(xiàn)為餐后2 ～ 4 h出現(xiàn)輕度交感神經(jīng)癥狀，可自行緩解，空腹血糖正常。該患者為老年男性，血糖下降與進(jìn)食關(guān)系不密切，故考慮特發(fā)性功能性低血糖的可能性不大。

藥物（誘導(dǎo)性）低血糖:1）酒精性低血糖；2）降糖藥物；3）其他藥物的影響:β-腎上腺素受體拮抗劑等。本例患者應(yīng)用替加環(huán)素后血糖開始逐漸下降，最低達(dá)2.8 mmol·L-1，且未曾用過可致低血糖的其他藥物，同時已除外禁食性低血糖和反應(yīng)性低血糖的可能性，故據(jù)Karch等[27]提出的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系5級判斷標(biāo)準(zhǔn)，首先時間順序合理，其次低血糖反應(yīng)與替加環(huán)素不良反應(yīng)類型相吻合，再次無法用該患者的疾病合理解釋其出現(xiàn)低血糖的原因，因此認(rèn)為此次低血糖的發(fā)生很可能由替加環(huán)素引起。

4.4 替加環(huán)素致低血糖的原因探討

替加環(huán)素導(dǎo)致低血糖的機制目前尚不清楚。結(jié)合本例患者各項臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，考慮可能原因如下:1）替加環(huán)素最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如惡心嘔吐、腹痛腹瀉、消化不良等[11-15]。本例患者以“重癥肺炎”入院，體溫一直較高，曾行胃部分切除術(shù)，本次入院后無法經(jīng)口進(jìn)食，僅靠鼻飼和靜脈營養(yǎng)維持，應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)腹瀉等消化道反應(yīng)，以上原因可致該患者熱量攝入不足，消耗過多，進(jìn)而影響血糖水平。2）替加環(huán)素可使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶等血清水平升高[11-14]，故其有可能通過影響肝臟功能從而使產(chǎn)生葡萄糖的能力降低，引起血糖水平下降。3）替加環(huán)素可能通過促進(jìn)胰島素釋放、減慢胰島素代謝清除、減少肝糖元生成、抑制糖異生或增加外周組織對葡萄糖的利用等，進(jìn)而使血糖水平降低?？傊婕迎h(huán)素相關(guān)低血糖的原因可能并非單一機制可以解釋，而是多種因素互相作用互相影響的結(jié)果，其具體原因還有待進(jìn)一步研究探討。

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Retrospective analysis of adverse drug reactions induced by tigecycline

LI Yu-lin1, LIANG Zhi-xin1, WANG Bin2, ZHU Man3, LUO Hai-lun1, CHEN Liang-an1, SHE Dan-yang1(1. Department of Respiratory, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Thoracic Surgery, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To pay more attention to the adverse drug reactions (ADRs) induced by tigecycline and provide references for rational use of drugs.Methods:By reviewing the literatures, the ADRs induced by tigecyline were analyzed in respect of general data, primary disease of the patients, types of ADRs, occurrence time, therapeutic method, prognosis, etc. Meanwhile, a case of tigecycline-induced hypoglycemia was reported.Results:Ten ADRs cases induced by tigecycline were collected. Eight cases of them were pancreatitis, one case of diarrhea, one case of coagulation disorder. A 78-year-old male patient was diagnosed as severe pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, and pulmonary interstitial fi brosis developing persistent hypoglycemia after intravenous infusion of tigecycline. During the mechanical ventilation, the result of sputum culture was multi-drugs resistant Acinetobacter Bauman.Conclusion:More attention should be paid to adverse events induced by tigecycline to ensure the safety of drug use in clinic.

Tigecycline; Adverse drug reaction; Hypoglycemia

R978.1

A

1672 – 8157(2014)02 – 0111 – 04

2013-08-20

2013-12-04）

全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研項目（BWS11J057）

李昱霖，女，在讀碩士研究生，研究方向:膿毒癥、肺癌。E-mail:liyulin0114@163.com