托伐普坦治療常染色體顯性多囊性腎病患者的研究進展

劉玉法，陳廣新，劉納新，蘇立軍

（山東省淄博市中心醫(yī)院急診科，山東淄博255036）

托伐普坦治療常染色體顯性多囊性腎病患者的研究進展

劉玉法，陳廣新，劉納新，蘇立軍

（山東省淄博市中心醫(yī)院急診科，山東淄博255036）

通過搜索PubMed，ScienceDirect，萬方，CNKI數(shù)據(jù)庫，選擇1990～2014年文獻，對托伐普坦治療常染色體顯性多囊性腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）研究情況進行綜述、總結。常染色體顯性多囊腎病是一種慢性進行性疾病，可顯著地增加經(jīng)濟負擔和致死率。目前尚沒有特定藥物用于治療或延緩該病的進程。ADPKD患者早期使用托伐普坦可減慢疾病進程，但可能伴發(fā)頻繁的、嚴重的不良事件，需密切監(jiān)護。

托伐普坦；常染色體顯性多囊腎?。贿M展

常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一種單基因疾病，其特征有伴隨疼痛相關的腎囊腫、高血壓、腎功能的漸進性喪失［1-2］。據(jù)統(tǒng)計，美國ADPKD患病率估計在1/400～1/1000，每年確診新增病例有5000～6000人［3-4］。2010年，美國每百萬人中有32.9例患者由于囊性腎病變進行透析［5］。每年約有10%ADPKD導致ESRD的患者進行透析［5-6］。因此對于患者、醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和全社會而言，延緩或阻止ADPKD疾病進展是非常緊迫的。托伐普坦在減緩ADPKD疾病進展中已顯示出初步療效［7-8］。2009年，被FDA批準用于心臟衰竭、肝硬化所致容量不變和高容量性低鈉血癥的治療。

托伐普坦是一種口服有效、選擇性的精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，已用于低鈉血癥的治療。托伐普坦提供一種新的用于ADPKD的治療模式。托伐普坦半衰期與劑量成正比，約0～12 h［8］。通過細胞色素P450 3A4同工酶代謝，是P-糖蛋白一種底物。最新研究顯示托伐普坦可顯著延緩ADPKD病情進展。藥理學、臨床前、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗研究表明。選擇合適的患者是非常關鍵的，同時盡量減少不良反應，以獲得長遠效益和降低肝毒性的危險因素。本文就托伐普坦治療常染色體顯性多囊性腎病臨床研究情況進行綜述、總結。

1 托伐普坦藥理學

精氨酸加壓素，也叫抗利尿激素，是一種神經(jīng)肽荷爾蒙，產(chǎn)生于下丘腦，從垂體釋放到全身循環(huán)。3種主要的加壓素受體（V1A，V1B，V2）有多種功能，包括：血管收縮，血小板聚集，糖原分解，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放，滲透調(diào)節(jié)和體液調(diào)節(jié)［9］。V2受體主要分布于腎集合管，當與精氨酸加壓素結合后，通過增加cAMP可提升游離水的重吸收和上調(diào)親水蛋白2通道［10］。

托伐普坦是一種口服有活性、選擇性的精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，與V2受體的親和力是機體精氨酸加壓素的1.8倍，與V2受體的親和力是V1A受體的29倍［11］。可拮抗腎臟集合管V2受體所致的游離水分泌、凈體液損失，降低尿重量摩爾滲透壓濃度，增加血清鈉濃度［9］。此外，由于降低第二信使cAMP、拮抗V2受體，減少了腎包囊細胞增生和液體分泌。

托伐普坦吸收迅速，口服生物利用度約40%［11-12］，受食物影響較?。?3］。盡管進食狀態(tài)可稍微增加藥物暴露量，但不影響尿液的排出量。給藥劑量為300mg，血液Cmax和AUC呈劑量依賴性線性增加；給藥劑量超過300mg，血液Cmax和AUC與給藥劑量不成比例增加。這提示了一個非線性過程，即在高劑量情況下存在飽和吸收［12，14］。由于臨床試驗中日劑量不超過180 mg，因此這種非線性吸收的影響很小。Cmax和AUC的個體差異比較大，約30%～60%［9］。血漿蛋白結合率比較高，為99%［9，15］。主要通過肝臟CYP450 3A4代謝。主要通過糞便途徑排泄，消除半衰期約12h［12，14］。對于肝腎功能障礙的患者無需調(diào)整劑量。對于肌酐清除率低于10mL/min或者對托伐普坦不敏感的無尿患者不推薦使用該藥［14］。對于腎功能不全的ADPKD患者的藥代動力學和藥效學尚需進一步研究。托伐普坦對于ADPKD患者不僅能調(diào)節(jié)滲透壓，還可延緩末期疾病進程。因此，這些患者藥代動力學改變的關鍵在于給予合適的劑量并進行血藥濃度監(jiān)測。大樣本臨床試驗結果顯示，日本人空腹狀態(tài)的Cmax是高加索人種的1.11倍（90%置信區(qū)間，0.85～1.44），日本人比高加索人種數(shù)值高的原因可能是日本人的體質(zhì)量較輕（平均比高加索人少12.2 kg）［13］。

托伐普坦為CYP3A4的底物，主要經(jīng)過CYP3A4酶代謝，無抑制其活性作用。然而，托伐普坦既是P-gp的底物也是其競爭性抑制劑。因此，應避免托伐普坦與CYP3A4抑制劑聯(lián)用，如氨氯地平、地爾硫卓、雷尼替丁、胺碘酮、銀杏葉等；CYP3A4酶誘導劑卡馬西平和醋酸潑尼松龍等，否則可能增加橫紋肌溶解、肝功能異?；蚰I功能不全的發(fā)生率［11，15］。同時應避免與P-gp抑制劑聯(lián)用，如咪唑類藥物酮康唑、環(huán)孢素和伊曲康唑等［12］。

2 體外試驗結果

在多囊腎病的大鼠模型試驗中，1-deamino-8-D-arginine vasopressin是一種加壓素V2受體激動劑，可增加腎臟cAMP水平和促進囊腫形成［16］。從而可以得出，精氨酸血管加壓素可加速多囊性腎病進程，為加壓素V2受體拮抗劑用于多囊性腎病的治療提供了理論基礎。

在小鼠多囊性腎病模型中，特異性的V2受體拮抗劑OPC-31260改善了囊的擴大程度和氮質(zhì)血癥［17］。由此說明V2受體的過度表達引起多囊性腎病的病程加速。在同類動物模型中使用OPC-31260的進一步試驗顯示，加壓素V2受體拮抗劑可有效地作用于早期或確診的多囊性腎病患者［18］。同時試驗結果顯示V2受體拮抗劑可減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平和抑制囊腫形成。另一項大鼠ADPKD模型試驗顯示，使用OPC-31260可降低cAMP水平，有效地抑制囊腫形成，并且保護腎臟功能［19］。然而，V2受體拮抗劑在隨后（試驗第3周）的疾病進展模型中沒有減少囊腫的形成，表明早期使用托伐普坦對延緩疾病進程是最有效的［20］。

托伐普坦是在OPC-31260結構的基礎上改造而成，并顯示出更好的藥效和V2受體拮抗作用［21］。托伐普坦可降低腎臟cAMP，延緩多囊性腎病進程，減小腎臟重量、包囊體積和纖維化體積，促進有絲分裂和細胞凋亡。托伐普坦抑制加壓素誘導的cAMP增加，并且比OPC-31260對V2受體有更好的親和力［22］。用人ADPKD包囊上皮細胞進行的一項體外研究顯示托伐普坦對細胞內(nèi)cAMP，ERK活性，細胞增殖和細胞氯離子分泌有顯著作用［23］。托伐普坦可濃度依賴性地抑制精氨酸血管加壓素誘導的cAMP的產(chǎn)生，精氨酸血管加壓素可誘導ERK信號、細胞增生和氯離子分泌。這些作用可顯著地作用于體外的包囊增長（P＜0.05）。

這些臨床前研究證實了精氨酸血管加壓素以及第二信使cAMP在ADPKD發(fā)病機制中所起的作用。加壓素V2受體拮抗劑可減少加壓素活性，降低cAMP表達，減少包囊形成和腎臟的擴大。

3 臨床研究

針對托伐普坦治療ADPKD進行了多項Ⅱ期臨床試驗［24-30］，但僅有一項Ⅱ期臨床試驗確定了托伐普坦治療ADPKD的安全性、耐受性及給藥劑量［31］。另外一項由48例ADPKD患者入組的Ⅱ期臨床試驗對托伐普坦的安全性、短期有效性和給藥劑量進行了研究［32］。劑量為20 mg，給藥次數(shù)從每天1次到每天2次，同時與安慰劑組進行比較。沒有因不良反應事件而中斷臨床試驗的病例，在治療期間無嚴重不良反應事件。托伐普坦呈劑量依賴性地增加游離水清除率，表現(xiàn)為尿量增加。適度地增加了血清鈉濃度，對其他電解質(zhì)沒有影響。每天2次給藥，每次20mg，90%的患者在給藥后16 h可持續(xù)增加尿滲透克分子濃度，并維持不低于300mOsm/kg。提示每天2次給藥效果要優(yōu)于每天1次給藥組，而機體對藥物的耐受性相當［24］。

一項前瞻性單中心研究顯示在使用托伐普坦期間患者血肌酐增加約8.9%，停藥后可降低血肌酐［25］。另一項17例ADPKD日本患者入組的為期3年的Ⅱ期臨床試驗中［26］，有5例患者由于不良事件中斷試驗，分別為：顱內(nèi)出血（1例）、腎臟損害（1例）、血肌酐酸增加（1例）、非醫(yī)學原因（2例）。結果顯示長期使用托伐普坦是能夠獲益的。另一項Ⅱ期臨床試驗，每天2次使用托伐普坦，每次20 mg，早晨給藥后尿滲透壓范圍為151～261mOsm/L，提示對加壓素的充分抑制作用［27］。

第1年治療中腎體積減少最明顯，在隨后的第2、3年治療中，可持續(xù)抑制包囊細胞增生［31］。

4 安全性

多項Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，托伐普坦組高鈉血癥（大于150 mmol/L）發(fā)生率4.0%，安慰劑組1.4%［28］。對使用托伐普坦后血鈉水平快速升高者，應停藥或間斷治療并考慮使用低張性液體。因此，在本品使用后最初的24 h內(nèi)，如果限制攝入液體可增加血鈉水平快速升高的可能性，故不應限制液體攝入。與安慰劑組相比，有12例患者因丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（超過正常值上限2.5倍）4倍終止相關試驗［31］。目前尚未有使用托伐普坦治療ADPKD的患者因肝功能衰竭導致肝移植或死亡的報道。肝硬化患者使用本品后有10%發(fā)生胃腸道出血，因此，肝硬化患者只有當獲得效益大于風險時才使用本品。托伐普坦可誘發(fā)大量排水，其正常情況下部分可通過液體攝入補償。對體液不足者，比如服用利尿劑或液體攝入受限者，可發(fā)生脫水和血容量不足［32］。

5 結論

ADPKD是一種慢性進行性疾病，可顯著地增加經(jīng)濟負擔和致死率。目前尚未有特定藥物用于治療或延緩該病的進程。ADPKD早期使用托伐普坦可減慢疾病進程，但可能伴發(fā)頻繁的、嚴重的不良事件，需密切監(jiān)護。

［1］ Grantham JJ，Clinical practice.Autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.N Engl JMed，2008，359(14）：1477-1485.

［2］Torres VE，Harris PC，Pirson Y.Autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.Lancet，2007，95(69）：1287-1301.

［3］Torres VE，Harris PC.Autosomal dominant polycystic kidney disease：the last3 years［J］.Kidney Int，2009，76(2）：149-168.

［4］Braun WE.Autosomal dominant polycystic kidney disease：emerging concepts of pathogenesis and new treatments［J］.Cleve Clin JMed 2009，1(12）：97-104.

［5］U.S.Renal Data System.USRDS 2012 Annual data report：alas of chronic kidney disease and end-stage renal disease inthe United States.Bethesda，MD：National Institutes of Health，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，2012.

［6］Wuthrich RP，Mei C.Aquaretic treatment in polycystic kidneydisease［J］.N Engl JMed，2012，11(25）：2440-2442.

［7］Torres VE.Vasopressin antagonists in polycystic kidney disease［J］. Kidney Int，2005，68(5）：2405-2418.

［8］Chang MY，Ong AC.Mechanism-based therapeutics for autosomal dominant polycystic kidney disease：recent progress and future prospects［J］.Nephron Clin Pract，2012，120(1）：c25-34.

［9］Miyazaki T，F(xiàn)ujiki H，Yamamura Y，et，al.Tolvaptan，an orally active vasopressin V(2）-receptor antagonist-pharmacology and clinical trials［J］. Cardiovasc Drug Rev，2007，68(1）：1-13.

［10］Verbalis JG.Vasopressin V2 receptor antagonists［J］.J Mol Endocrinol，2002，29：1-9.

［11］Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.Samsca(tolvaptan）package insert.2012.

［12］Shoaf SE，Wang Z，Bricmont P，et al.Pharmacokinetics，pharmacodynamics，and safety of tolvaptan，a nonpeptide AVP antagonist，during ascending single-dose studies in healthy subjects［J］.JClin Pharmacol，2007，47(12）：1498-1507.

［13］Shoaf SE，Kim SR，Bricmont P，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamicsof single-dose oral tolvaptan in fasted and non-fasted states in healthy Caucasian and Japanesemale subjects［J］.Eur JClin Pharmacol，2012，68(12）：1595-1603.

［14］Kim SR，Hasunuma T，Sato O，et al.Pharmacokinetics，pharmacodynamics and safety of tolvaptan，a novel，oral，selective nonpeptide AVPV2-receptor antagonist：results of single-andmultipledose studies in healthy Japanesemale volunteers［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2011，25(1）：5-17.

［15］Shoaf SE，Bricmont P，Mallikaarjun S.Effects of CYP3A4 inhibition and induction on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolvaptan，a non-peptide AVP antagonist in healthy subjects［J］.Br J Clin Pharmacol，2012，73(4）：579-587.

［16］Wang X，Wu Y，Ward CJ，et al.Vasopressin directly regulates cyst growth in polycystic kidney disease［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19 (1）：102-108.

［17］Gattone VH II，Maser RL，Tian C，et al.Developmental expression of urine concentration-associated genes and their altered expression in murine infantiletype polycystic kidney disease［J］.Dev Genet，1999，24 (3-4）：309-318.

［18］Gattone VH II，Wang X，Harris PC，et al.Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2receptor antagonist［J］.Nat Med，2003，9(10）：1323-1326.

［19］Torres VE，Wang X，Qian Q，et al.Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.Nat Med，2004，10(4）：363-364.

［20］Meijer E，Gansevoort RT，de Jong PE，et al.Therapeutic potential of vasopressin V2 receptor antagonist in a mouse model for autosomal dominant polycystic kidney disease：optimal timing and dosing of the drug［J］.Nephrol Dial Transplant，2011，26(8）：2445-2453.

［21］Wang X，Gattone V II，Harris PC，etal.Effectiveness of vasopressin V2receptor antagonists OPC-31260 and OPC-41061 on polycystic kidney disease development in the PCK rat［J］.JAm Soc Nephrol，2005，16 (4）：846-851.

［22］Yamamura Y，Nakamura S，Itoh S，et al.OPC-41061，a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist：pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats［J］.J Pharmacol Exp Ther，1998，287(3）：860-867.

［23］Reif GA，Yamaguchi T，Nivens E，et al.Tolvaptan inhibits ERK-dependent cell proliferation，Cl secretion，and in vitro cyst growth of human ADPKD cellsstimulated by vasopressin［J］.Am JPhysiolRenal Physiol，2011，301(5）：1005-1013.

［24］Chapman AB，Torres VE，Grantham JJ，et al.A phase IIB pilot study of the safety and efficacy of tolvaptan，a vasopressin V2 receptor antagonist (V2RA），in patients with ADPKD［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16：68A.

［25］Irazabal MV，Torres VE，Hogan MC，et al.Short-term effects of tolvaptan on renal function and volume in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.Kidney Int，2011，80(3）：295-301.

［26］Higashihara E，Nutahara K，Horie S，et al.An open label long-term administration study of tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease(ADPKD）in Japan［J］.JAm Soc Nephrol，2009，476A.

［27］Torres VE，Winklhofer F，Chapman AB，et al.Phase 2 openlabel study to determine long-term safety，tolerability and efficacy of split-dose tolvaptan in ADPKD［J］.JAm Soc Nephrol，2009，746A.

［28］Higashihara E，Torres VE，Chapman AB，et al.Tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease：three years'experience［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(10）：2499-2507.

［29］Boertien WE，Meijer E，Jong PED，et al.Short-term renal hemodynamic responses and safety of tolvaptan in subjects with ADPKD at various levels of kidney function［J］.JAm Soc Nephrol，2012：243.

［30］Boertien W，Meijer E，Jong PED.Short-term effects on efficacy parameterswith tolvaptan in subjects with ADPKD at various levels of kidney function［abstract］.JAm Soc Nephrol，2012，947A.

［31］Torres VE，Chapman AB，Devuyst O，et al.Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.N Engl J Med，2012，367(25）：2407-2418.

［32］Torres VE，Chapman AB，Devuyst O，et al.Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease；Supplementary Appendix［J］.N Engl JMed，2012，367(25）(suppl）：1-18.

（編校：王儼儼）

Progress of tolvaptan in treatment of patients w ith autosomal dom inant polycystic kidney disease

LIU Yu-fa，CHEN Guang-xin，LIU Na-xin，SU Li-jun

（Department of Emergency，Central Hospital of Zibo City，Zibo 255036，China）

Databases of PubMed，CNKI，ScienceDirect and Wanfang were searched，and the literatures were selected from 1990 to 2014，to review the studies of tolvaptan on autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）.ADPKD is a chronic progressive disease which significantly enhance the economy burden and death rate.No specific drug can be used to treator prevent the progress of ADPKD.Tolvaptan applicated in early phase could prolong the progress of ADPKD，butwith frequent and serious adverse events.

tolvaptan；autosomal dominant polycystic kidney disease；progress

R

A

1005-1678(2014）07-0184-03

劉玉法，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：急危重癥，E-mail：liuyufa1212@163.com；陳廣新，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：急危重癥，E-mail：cgxyisheng@163.com。