鼻咽癌患者咽后淋巴結(jié)臨床及影像學(xué)特征與局部治療失敗的相關(guān)性分析

包婺安 孫曉南 陳曉鐘 胡福軍 姜鋒 李斌 張亮

鼻咽癌患者咽后淋巴結(jié)臨床及影像學(xué)特征與局部治療失敗的相關(guān)性分析

包婺安 孫曉南 陳曉鐘 胡福軍 姜鋒 李斌 張亮

目的 探討鼻咽癌患者咽后淋巴結(jié)（RLN）臨床及影像學(xué)特征與淋巴結(jié)局部治療失敗的關(guān)系。方法 收集2010年收治的255例初治鼻咽癌患者的臨床資料，分析RLN影像學(xué)特征和臨床特征，統(tǒng)計RLN 3年局部治療失敗率（LFR），并進一步分析淋巴結(jié)影像學(xué)及臨床特征與RLN 3年LFR之間的相關(guān)性。結(jié)果 255例鼻咽癌患者中，有RLN患者共209例，總324顆。隨訪3年，未控9顆，復(fù)發(fā)3顆，LFR為3．70%。具有壞死表現(xiàn)的咽后淋巴結(jié)LFR明顯高于無壞死表現(xiàn)的LFR（P=0．0325）。具有液化表現(xiàn)的咽后淋巴結(jié)LFR明顯高于無液化表現(xiàn)的LFR（P=0．005）。根據(jù)大部分液化與否分組，也觀察到類似的表現(xiàn)（P=0．0007），大部分液化RLN的患者高度提示3年內(nèi)局部治療失敗可能。與僅單側(cè)RLN陽性的患者相比，雙側(cè)RLN陽性的患者發(fā)生局部治療失敗的可能性有升高的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0．227）。按照單個或多個RLN對患者進行分組，也觀察到類似結(jié)果（P=0．349）。RLN最短軸徑、體積、包膜外侵與其預(yù)后沒有相關(guān)性（均P＞0．05）。結(jié)論 RLN的壞死﹑液化及大部分液化，與RLN 3年LFR正相關(guān)。其中大部分液化表現(xiàn)高度提示3年內(nèi)局部治療失敗。因此，針對RLN液化壞死嚴(yán)重的患者，臨床上需要在治療初始給予更多關(guān)注和治療上的不同措施。

鼻咽癌 咽后淋巴結(jié) 預(yù)后因素

鼻咽癌是我國南方地區(qū)高發(fā)腫瘤之一，國內(nèi)適形調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）治療鼻咽癌的5年總生存率為77.1%～83.3%。文獻表明，咽后淋巴結(jié)（retropharyngeal lymph nodes，RLN）是鼻咽癌淋巴轉(zhuǎn)移的首站[1-3]。鼻咽癌2008分期及UICC/AJCC第7版均將RLN轉(zhuǎn)移歸為N1a[1，4]。RNL對鼻咽癌患者特別是對于頸部淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后存在影響[5-6]。但因為RLN的位置隱蔽，其臨床特征、診治方法及規(guī)律，均與頸部淋巴結(jié)有諸多差異，故針對鼻咽癌RNL局部治療失敗率及相關(guān)因素的報道并不多見。為此筆者整理了255例鼻咽癌患者的RLN基礎(chǔ)資料，并完整隨訪3年，對RLN的局部治療失敗率（local failure rate，LFR）及失敗相關(guān)因素進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010-01-01—12-31浙江省腫瘤醫(yī)院收治的255例初治鼻咽癌患者為研究對象，均經(jīng)病理確診，初治MRI圖像資料完整。其中男175例，女80例，年齡18～81歲，中位年齡49歲。鼻咽癌臨床病理分型：Ⅰ型24例，Ⅱ型44例，Ⅲ型187例；根據(jù)第7版UICC/ AJCC分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期31例，Ⅲ期135例，Ⅳa期51例，Ⅳb期21例，Ⅳc期15例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) RLN轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）外側(cè)組RLN的最短軸徑≥5mm；（2）任何大小內(nèi)側(cè)組RLN可見；（3）任何大小的RLN存在中心壞死。RLN包膜外侵的診斷標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)邊緣不清，呈不規(guī)則強化，脂肪間隙部分或全部消失。大部分液化的診斷標(biāo)準(zhǔn)：＞50%面積出現(xiàn)液化。RLN未控標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤治療后6個月以內(nèi)，原RLN仍存在或再次出現(xiàn)。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤治療后6個月內(nèi)，腫瘤消失，6個月后腫瘤再次出現(xiàn)。治療失敗=未控+復(fù)發(fā)。

1.3 治療方法 放射治療采用IMRT。GTVnx為增強CT和增強MR顯示的鼻咽部腫瘤區(qū)和RLN；PGTVnx為GTVnx外放5mm（當(dāng)GTVnx與腦干或脊髓鄰近時外放1～2mm）；GTVnd為增強CT和增強MR顯示的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；CTV1為高危區(qū)，包括整個鼻咽、咽后淋巴區(qū)域、斜坡、顱底、蝶竇下部、咽旁間隙、鼻腔和上頜竇后1/3及有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的淋巴區(qū)域；CTV2為低危區(qū)，包括沒有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的頸部淋巴引流區(qū)；PTV1為CTV1在三維方向各外放5mm（在鄰近腦干、脊髓和顳葉處外擴1～2mm），與皮膚表面的距離為3～5mm；PTV2為CTV2外擴5mm，與皮膚表面的距離為3～5mm。新輔助化學(xué)治療主要為順鉑為主的治療方案，聯(lián)合氟尿嘧啶和/或多西他賽，21d為1個周期，3個周期后放射治療。同步化學(xué)治療用順鉑3周/每周期方案。

1.4 觀察和隨訪 針對RLN的MRI影像學(xué)隨診時間點：全部誘導(dǎo)化學(xué)治療結(jié)束后1～2周，放射治療中程20次，放射治療結(jié)束，放射治療后3、6個月，后每6個月復(fù)查MRI，記錄腫瘤消退情況。生存期從治療開始日計算，生存率=（隨訪滿n年尚存活的病例數(shù)/開始隨訪的病例數(shù)）×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，測得計量資料采用中位數(shù)表示，連續(xù)變量與復(fù)發(fā)相關(guān)性用Mann Whitney檢驗，非連續(xù)變量與復(fù)發(fā)相關(guān)性用Fisher’s Exact檢驗。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 255例患者中，放射治療情況總結(jié)為：1.1%（3/255）患者未接受放射治療（3例未接受放射治療患者均為無RLN患者）。92.2%（235/255）接受誘導(dǎo)化學(xué)治療，94.5%（241/255）接受同步化學(xué)治療，9.8%（25/255）接受鞏固化學(xué)治療。

2.2 生存情況 隨訪截至2014-04，中位隨訪時間46個月（40～52個月），無失訪病例，隨訪率為100%。3年總生存率為85.1%（217/255），總無病生存率為76.9%（196/255）。

2.3 RLN轉(zhuǎn)移情況 RLN檢出率81.9%（209/255）。其中單側(cè)RLN患者51.2%（107/255），雙側(cè)為 48.8%（102/255）。每位患者檢出淋巴結(jié)個數(shù)分別為：1顆104例（49.8%），2顆98例（46.9%），3顆5例（2.4%），4顆1例（0.5%），5顆1例（0.5%）?？?24顆RLN隨訪期間局部控制率 96.30%（312/324），12顆淋巴結(jié)治療失?。?.70%），其中3顆復(fù)發(fā)（0.75%），9顆未控（2.78%）。

2.4 RLN治療失敗因素分析

2.4.1 單雙側(cè)RLN轉(zhuǎn)移與局部治療失敗的相關(guān)性 單側(cè)RLN的LFR為1.78%（2/113），雙側(cè)RLN的LFR為4.74%（10/211），兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.227），但可以觀察到雙側(cè)RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.2 RLN轉(zhuǎn)移個數(shù)與局部治療失敗的相關(guān)性 單個RLN的LFR為1.87%（2/107），多個RLN的LFR為4.60%（10/217），兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.349），但可以觀察到多個RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.3 RLN最短軸徑與局部治療失敗的相關(guān)性 治療失敗的RLN最短軸徑平均值13.8mm，中位數(shù)12.0mm（8～22mm），25%～75%百分位：11～16mm；無治療失敗的RLN，平均值13.53mm，中位數(shù)12.8mm（5～36mm），25%～75%百分位：9.653～16mm。兩者無明顯的相關(guān)性（P= 0.996）。

2.4.4 RLN初治體積與局部治療失敗的相關(guān)性 治療失敗的RLN，體積平均值2.584ml，中位數(shù)2.11ml（0.32～7.72ml），25%～75%百分位：1.293～3.003ml；無治療失敗的RLN，平均值2.985ml，中位數(shù)1.68ml（0.20～23.69ml），25%～75%百分位：0.702～3.768ml。兩者無明顯的相關(guān)性（P=0.729）。

2.4.5 RLN包膜外侵與局部治療失敗的相關(guān)性 有包膜RLN的LFR為3.89%（7/180），無包膜外侵RLN的LFR為3.47%（5/144）。兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.00）。

2.4.6 RLN壞死與局部LFR相關(guān)性 壞死RLN的LFR為6.62%（9/136），無壞死RLN的LFR為1.60%（3/188）。兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0325），壞死的RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.7 RLN液化與局部治療失敗的關(guān)系 液化RLN的LFR為11.8%（6/45），無液化RLN的LFR為2.19%（6/273）。兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005），液化的RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.8 RLN大部分液化與局部治療失敗的關(guān)系 大部分液化RLN的LFR為16.7%（6/36），非大部分液化RLN的LFR為2.08%（6/288）。兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0007），大部分液化的RLN有更高的治療失敗趨勢。

3 討論

鼻咽癌RLN發(fā)生率很高，近年來應(yīng)用MRI檢查后，報道RLN發(fā)生率為63.6%～80%[3，7]。單側(cè)RLN發(fā)生率約為50.9%～84.4%；雙側(cè)RLN發(fā)生率約為15.6%～49.1%[2，8]。本研究應(yīng)用MRI檢查，RLN發(fā)生率為81.9%（209/255），與文獻報道類似。其中單側(cè)RLN患者107例（51.2%），雙側(cè)102例（48.8%）。以患者為單位，檢出單個淋巴結(jié)與2個及以上淋巴結(jié)的比例為49.8%、50.2%，可見一半患者發(fā)生2個及以上的多發(fā)RLN轉(zhuǎn)移，其中2.75%（7/255）存在3個及以上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。RLN轉(zhuǎn)移對鼻咽癌的預(yù)后影響沒有定論，最近的文獻報道，單因素分析顯示鼻咽癌RLN轉(zhuǎn)移影響總生存率以及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。RLN陽性者的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高，并且雙側(cè)RLN轉(zhuǎn)移較單側(cè)者更高。RLN轉(zhuǎn)移與Ⅱ、Ⅲ、V區(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[1-2]，且以Ⅱ區(qū)轉(zhuǎn)移率最高，向下依次降低。孫穎等[2]報道512例鼻咽癌RLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為64.1%，RLN和頸淋巴結(jié)同時轉(zhuǎn)移47.7%，無RLN轉(zhuǎn)移但有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16.4%，說明RLN影響著頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。McLaughlin等[9]對774例頭頸部鱗癌研究發(fā)現(xiàn)，RLN陽性者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于陰性者，前者的5年無復(fù)發(fā)生存率和絕對生存率明顯降低。唐玲瓏等[5]對770例鼻咽癌患者單因素分析顯示，RLN陰性者5年總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.173）。頸淋巴結(jié)陰性者RLN轉(zhuǎn)移對5年總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007、0.014、0.018）。進一步COX多因素分析顯示，RLN轉(zhuǎn)移不是影響鼻咽癌的獨立預(yù)后因素，對無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.053），但對頸淋巴結(jié)陰性者的總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007、0.023、0.008），是影響無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者的獨立預(yù)后因素。Ying等[6]以鼻咽癌2009 AJCC/UICC分期系統(tǒng)的研究結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其伴有咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率較無RLN轉(zhuǎn)移者明顯增高（95.9%、88.1%，P= 0.04）。Jun等[4]對749例NPC患者資料回顧性分析報道，RLN轉(zhuǎn)移影響鼻咽癌患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。由于最近的臨床結(jié)果顯示RLN轉(zhuǎn)移是鼻咽癌患者的不良預(yù)后因素，在第七版UICC/AJCC分期系統(tǒng)與2008分期系統(tǒng)RLN均被明確分為N1a期[1，4]，提高了預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

RLN位于咽后間隙內(nèi)，因其位置深，難以觸及或做病理活檢，也一般很少手術(shù)。目前放射治療聯(lián)合化學(xué)治療已經(jīng)成為局部中晚期鼻咽癌公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療。三維適形放射治療和調(diào)強放射治療的發(fā)展，降低了脊髓等重要正常組織的放射損傷風(fēng)險，并能給RLN一個根治劑量。臨床上，我們觀察到RLN在部分患者治療后仍有殘留，但相應(yīng)文獻報道很少，無法明確復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)相關(guān)臨床因素，需要臨床進一步總結(jié)經(jīng)驗。

本研究中，RLN的局部控制率較為理想，隨訪3年RLN的局部控制率為96.30%（312/324），12顆淋巴結(jié)治療失?。?.70%），其中3顆復(fù)發(fā)（0.75%），9顆未控（2.78%）。

RLN治療失敗因素分析總結(jié)如下：（1）單雙側(cè)RLN及RLN的個數(shù)對治療的預(yù)后沒有統(tǒng)計學(xué)差異，P值分別為0.027及0.349，但是單側(cè)RLN局部LFR為1.78%（2/113），雙側(cè)RLN局部LFR為4.74%（10/211）。單個RLN局部LFR為1.90%（2/105），多個RLN局部LFR為4.83%（10/207）。這似乎可以觀察到雙側(cè)或是多個RLN轉(zhuǎn)移的患者，有更高的治療失敗趨勢；（2）就單個淋巴結(jié)的特征而言，傳統(tǒng)意義上的淋巴結(jié)最短軸徑對RLN的預(yù)后沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.996）。調(diào)強治療模式下可以得到RLN的體積數(shù)據(jù)，本研究將RLN的體積與預(yù)后進行分析，發(fā)現(xiàn)兩者無明顯相關(guān)性。這提示大體積的RLN對于治療來說不構(gòu)成困難。此外包膜外侵對RLN的預(yù)后也沒有相關(guān)性；（3）中心壞死、液化、部分液化的淋巴結(jié)局部LFR明顯上升，分別為6.62%（9/136），11.8%（6/45），16.7%（6/36），統(tǒng)計學(xué)達(dá)到明顯差異，P值分別為0.0325、0.005、0.0006，且隨著壞死程度加重為液化乃至大部分液化，治療失敗的趨勢明顯增加。這提示在組織壞死或液化的部分，化學(xué)治療及放射治療的控制均不理想，LFR上升明顯。

綜上所述，RLN的控制率較理想。多發(fā)及雙側(cè)RLN可能影響RLN的局部預(yù)后。體積與最短軸徑及包膜受累情況對RLN預(yù)后無相關(guān)性。壞死、液化提示較差的RLN控制率，大部分液化的LFR明顯增高，這需要我們進一步結(jié)合放射治療與化學(xué)治療進行分析，明確失敗因素，并研究挽救治療的方法。

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MRI features of retropharyngeal lymph nodes may predict 3-year local failure in patients with nasopharyngeal carcinoma

Objective To investigate the prognostic value of MRI features of retropharyngeal lymph nodes(RLN)for 3-year local failure rate(LFR)in patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC)．Methods Clinical data of 225 newly diagnosed patients with NPC admitted in Zhejiang Provincial Cancer Hospital from January 2010 to December 2010 were retrospectively analyzed．All patients underwent magnetic resonance imaging (MRI)examinations before treatment．The relationship between MRI features of RNL and 3-y LFR was analyzed．Results Two hundred and nine(81．9%)out of 255 patients were RLN positive with totally 324 RLNs．Three-year follow-up showed that 9 RLNs were not controlled and 3 recurred with a LFR of 3．70%．Univariate analysis revealed that patients with necrosis and liquefaction of RLN had significantly higher LFR compared to those without(P=0．0325 and P=0．005,respectively)．Bilateral RNLs had a higher LFR than unilateral RNLs(P=0．227)．There were no significant differences in LFR between patients with multiple RNLs and single RNLs(P=0．349)．LFR was not correlated with minimal axial diameter of tumor,tumor volumes and status of RLN's capsules(all P＞0．05)．Conclusion The necrosis and liquefaction of RNL on MRI may predict LFR and disease progression in patients with NPC．

Nasopharyngeal carcinoma Retropharyngeal lymph nodes Prognostic factor

2014-06-25）

（本文編輯：沈昱平）

310020 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院放療科（包婺安、孫曉南，包婺安為在職研究生，現(xiàn)在浙江省腫瘤醫(yī)院放療科工作）；浙江省腫瘤醫(yī)院放療科（陳曉鐘、胡福軍、姜鋒、李斌），放射科（張亮）

孫曉南，E-mail：sunxiaonan@hotmail.com