酒精干擾成年海馬神經(jīng)發(fā)生與誘導癡呆發(fā)病的研究

楊海玉 劉勇

酒精干擾成年海馬神經(jīng)發(fā)生與誘導癡呆發(fā)病的研究

楊海玉 劉勇

酒精中毒是誘導癡呆發(fā)病的重要因素。近年來研究證實酒精干擾成年海馬神經(jīng)發(fā)生與誘導癡呆發(fā)病密切相關。酒精可通過抑制成年海馬新生神經(jīng)元的發(fā)生過程而影響學習記憶功能調控,其具體作用機制包括誘導促進神經(jīng)炎性反應、抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子表達及干擾神經(jīng)干細胞增殖分化相關信號通路等。目前針對酒精性癡呆患者的治療手段有限且治療效果不佳,因此深入闡明酒精導致學習記憶功能障礙的分子機制對于尋求更為有效的治療方法具有十分重要的意義。

癡呆；酒精性神經(jīng)?。痪凭珵E用；海馬；神經(jīng)發(fā)生；學習；記憶

目前酒精濫用已成為全球性的醫(yī)學和社會問題,在我國酒精濫用亦日趨嚴重。酒精是酒類飲料的主要成分,屬親脂性小分子化學物質,能迅速透過血-腦脊液屏障和細胞膜,對腦內神經(jīng)元造成直接或間接損害。研究顯示酒精中毒已成為誘導癡呆發(fā)病的重要因素,但其具體機制仍不十分清楚［1］。長期以來人們認為成年哺乳動物腦內存在的成熟神經(jīng)元是終末細胞,一旦神經(jīng)元受損死亡將不可再生,然而神經(jīng)干細胞(neural stem cell, NSC)的發(fā)現(xiàn)改變了這一傳統(tǒng)觀點。NSC是指存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有自我更新能力且能夠分化為成熟腦細胞(包括神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞)的多潛能細胞,也是新生神經(jīng)細胞的發(fā)源地。目前認為海馬齒狀回顆粒下層是成年哺乳動物腦內最重要的NSC聚集區(qū)之一,能夠不斷產生新的顆粒細胞。這些新生的神經(jīng)細胞通過遷移、分化,最終發(fā)育成為新的成熟功能細胞,該過程被稱為成年海馬神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)。近年來研究證實酒精干擾成年海馬神經(jīng)發(fā)生與誘導癡呆發(fā)病密切相關。本文就此方面的研究進展做一綜述。

1 成年海馬神經(jīng)發(fā)生與學習記憶功能

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)高級活動之一,學習和記憶不僅是高等動物認知的基礎,也是動物賴以生存和進化發(fā)展的關鍵。學習和記憶是兩個密切聯(lián)系的神經(jīng)活動過程。學習是指人或動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息并通過改變自身行為以適應環(huán)境的神經(jīng)活動過程；而記憶則是指將所獲取的信息在腦內儲存再現(xiàn)的神經(jīng)活動過程,按記憶時間長短可將其分為瞬時記憶、短時記憶和長時記憶。作為大腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,海馬在學習記憶過程中充當中轉站的角色,可接收和加工來自大腦皮質或皮質下中樞神經(jīng)元傳遞的感知覺信息,進而形成短時記憶；然后將短時記憶信號轉存至大腦皮質或皮質下中樞神經(jīng)元,最終形成長時記憶。目前研究證實成年海馬神經(jīng)發(fā)生與學習記憶功能調控密切相關,新生神經(jīng)元成熟后可整合到已存在的海馬神經(jīng)環(huán)路中,補充和替代衰老/損傷細胞發(fā)揮生理功能,進而參與學習記憶的調控過程［2］。研究還發(fā)現(xiàn)學習訓練可促使正常成年大鼠海馬齒狀回的新生神經(jīng)元數(shù)目增加,并且進一步證實通過促進海馬NSC增殖分化可明顯改善動物的學習記憶功能［3-4］。鑒于海馬在學習記憶中的重要作用,而且學習過程可以促進海馬區(qū)新生細胞增加,學者認為成年海馬神經(jīng)發(fā)生對于維持正常學習記憶功能具有十分重要的意義,同時關于海馬神經(jīng)發(fā)生的研究也為人們對海馬功能的認識開辟了一個新的研究領域。

2 酒精干擾成年海馬神經(jīng)發(fā)生與誘導癡呆發(fā)病

大腦是酒精誘導損傷的最常見靶器官之一,成人慢性酒精中毒患者容易伴發(fā)慢性酒精中毒性腦病,亦稱為慢性酒精中毒性精神障礙或酒精性癡呆(alcohol-associated dementia,AAD),臨床表現(xiàn)為記憶缺損并伴有一種或一種以上認知功能受損的精神行為異常,同時可伴有震顫、譫妄、痙攣發(fā)作等神經(jīng)功能障礙,記憶受損是其最重要和最基本的特征［5］。目前研究認為酒精導致學習記憶功能障礙的主要機制是由于酒精毒性造成海馬組織結構破壞及其相關信號通路失調,特別是導致海馬神經(jīng)元大量丟失［6-7］。盡管眾多學者對此進行了深入研究,但其具體機制仍不十分清楚。研究推測一方面酒精毒性可導致原有神經(jīng)元凋亡,而另一方面又啟動了神經(jīng)新生過程,從而導致海馬神經(jīng)結構重建。當神經(jīng)新生過程不能代償神經(jīng)元的丟失,或者新生神經(jīng)元不能正常分化成熟及重新構建突觸結構,最終導致學習記憶功能受到影響。

2.1 酒精對成年海馬神經(jīng)發(fā)生的干擾作用 目前大多數(shù)研究支持中大量飲酒可抑制成年海馬新生神經(jīng)元的發(fā)生過程,并且認為是導致海馬大量神經(jīng)元丟失的重要因素。有學者研究證實急性或慢性酒精作用均能明顯抑制成年大鼠海馬NSC增殖,尤其是慢性酒精作用可明顯抑制NSC存活［8］。Anderson等［9］則研究發(fā)現(xiàn)即使低濃度酒精(4%)暴露也可導致動物海馬齒狀回新生細胞數(shù)量明顯減少(可達40%)。還有學者給予出生35～40 d的大鼠單次酒精灌胃,5 h后觀察到海馬新生細胞減少達78%,28 d后仍然保持數(shù)目減少［10］。這些研究充分證實了海馬NSC對酒精損傷的高度敏感性。然而,另有一些學者觀察到酒精對成年海馬神經(jīng)發(fā)生具有促進作用,并且可代償酒精誘導的神經(jīng)元丟失。Pawlak等證實給予小鼠酒精灌胃14 d后,小鼠海馬CA1和CA2區(qū)大約有20%的神經(jīng)元丟失,但齒狀回細胞并未減少,實驗進一步證實齒狀回顆粒下區(qū)新生細胞數(shù)目明顯增加,提示可能是新生神經(jīng)元代償了酒精導致的細胞丟失［11］。然而,Aberg等通過對出生10 d的大鼠單次酒精腹腔注射(1.5～3 g/kg),進一步證實酒精雖可促進海馬齒狀回新生細胞數(shù)目增加,但是這些新生細胞表現(xiàn)為未成熟分化表型,提示能夠真正分化為成熟神經(jīng)元的細胞數(shù)目并未增加［12］。另外,還有研究發(fā)現(xiàn)酒精作用可導致海馬新生神經(jīng)元功能異常,提示新生神經(jīng)元整合進入海馬神經(jīng)環(huán)路中可能存在缺陷［13］。由此可見,關于酒精對海馬神經(jīng)發(fā)生的干擾作用涉及多個方面,其具體作用機制及與誘導癡呆發(fā)病的關系仍需進一步研究探討。

2.2 酒精干擾成年海馬神經(jīng)發(fā)生的分子機制

2.2.1 誘導促進神經(jīng)炎性反應：神經(jīng)炎性損害是酒精性腦病的主要致病機制之一。研究發(fā)現(xiàn)慢性酒精作用可通過促進炎性介質如誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)等的合成,以及誘導神經(jīng)膠質細胞釋放炎性因子如白細胞介素-1β (IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及IL-6等,進而加重腦組織炎癥反應和促進神經(jīng)細胞死亡［14-15］。目前研究證實酒精誘導的神經(jīng)炎性反應與酒精抑制海馬神經(jīng)發(fā)生密切相關,炎性細胞因子IL-1β信號通路就是其中的關鍵調控因素［16］。并且研究進一步證實不同年齡及不同腦區(qū)對酒精誘導的神經(jīng)免疫炎性反應具有不同的敏感性,提示可能與不同年齡酒精暴露導致不同的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化有關［17］。另外,有學者通過研究酒精濫用者血液中炎性因子變化與腦組織神經(jīng)環(huán)路功能變化的相關性發(fā)現(xiàn),反復過量飲酒者血液中炎性和抗炎因子水平均發(fā)生改變,由此推測反復酒精濫用可誘導細胞因子水平發(fā)生改變,從而激活某些特定腦區(qū)如海馬和前額皮層中的炎性信號通路,進而導致易感個體發(fā)生認知障礙［18］。

2.2.2 抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子表達：神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子3和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等。研究認為神經(jīng)營養(yǎng)因子是調節(jié)神經(jīng)細胞存活的重要信號分子,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟過程中起關鍵作用［19］。慢性大量飲酒可抑制海馬NSC生存與分化并且可能與神經(jīng)營養(yǎng)因子調控相關［20-21］。Aloe等［22］研究發(fā)現(xiàn)慢性酒精作用可明顯抑制成年小鼠腦內神經(jīng)生長因子表達。Climent等［23］也證實酒精可通過降低BDNF的表達,并進一步抑制其受體功能以及與細胞存活密切相關的蛋白激酶信號通路,包括細胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2)和磷脂酰肌醇3-激酶/AKT蛋白激酶(phosphoinositie-3-kinase/Akt,PI3 K/Akt)信號通路,進而影響神經(jīng)元的生長、分化及生存。有研究通過從大鼠胚胎中提取培養(yǎng)NSC,進一步分析NSC分化與神經(jīng)營養(yǎng)因子的關系,結果證實促生長因子IGF-1和BDNF均可阻斷酒精對NSC分化的抑制作用［24］。以上研究結果提示酒精可通過干擾局部微環(huán)境細胞因子信號通路進而影響NSC的增殖與分化過程。

2.2.3 干擾NSC增殖分化信號通路：NSC增殖分化調控是成年海馬神經(jīng)發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。研究證實NSC的增殖分化過程受到細胞內多種信號通路調控,主要包括wnt信號通路、Notch信號通路等；并且在神經(jīng)系統(tǒng)不同部位以及NSC發(fā)育不同時期,各種信號通路所發(fā)揮的作用也不盡相同。在多種情況下,各種信號通路相互“crosstalk”,最終通過協(xié)調作用表現(xiàn)出對神經(jīng)系統(tǒng)的特定效應［25-26］。有證據(jù)表明神經(jīng)細胞發(fā)育的多樣性可能與NSC表達多種多樣的轉錄因子有關,不同轉錄因子的表達可導致不同細胞類型的分化。研究證實酒精可通過DNA甲基化改變某些基因表達,而這些基因主要涉及調控神經(jīng)元增殖、生存、遷移和分化過程［27］。還有學者從人胚胎腦組織中分離培養(yǎng)NSC,給予酒精(100 mol/L)作用96 h之后,采用基因陣列技術分析證實酒精能明顯改變與神經(jīng)發(fā)生及NSC分化相關的基因表達［28］。上述研究結果表明NSC的增殖分化受到內外各種因素的調控影響。深入了解酒精對NSC增殖分化的具體干擾作用,進一步明確哪些作用環(huán)節(jié),對于進一步闡明酒精誘導癡呆發(fā)病的分子機制具有十分重要的意義。

綜上所述,酒精干擾成年海馬神經(jīng)發(fā)生與誘導癡呆發(fā)病密切相關,酒精可通過干擾NSC增殖分化為成熟神經(jīng)元進而影響學習記憶功能調控,但其具體作用機制仍需進一步研究探討。目前針對AAD患者的治療手段有限且治療效果不佳,大多數(shù)患者不能恢復至正常。因此,深入闡明酒精導致學習記憶功能障礙的分子機制對于尋求更為有效的AAD治療方法具有十分重要的臨床意義和應用價值。

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(本文編輯：時秋寬)

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