靜脈內(nèi)平滑肌瘤病的臨床病理特征及組織來源探討

胡茂通 朱獻(xiàn)斐 朱嗚萍

（義烏市中心醫(yī)院，浙江義烏 322000）

·診治分析·

靜脈內(nèi)平滑肌瘤病的臨床病理特征及組織來源探討

胡茂通 朱獻(xiàn)斐 朱嗚萍

（義烏市中心醫(yī)院，浙江義烏 322000）

目的探討靜脈內(nèi)平滑肌瘤病（IVL）的臨床病理特征及可能的組織來源。方法回顧性分析2例IVL的臨床病理資料。標(biāo)本經(jīng)常規(guī)制片及免疫組化（H－caldesmon、SMA、DES、ER、PR、CD34、CD31、S100、CD10及Ki－67等），組化設(shè)立陽性及陰性對照。所有切片經(jīng)2位高年資病理醫(yī)師復(fù)查，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果大體表現(xiàn)為靜脈內(nèi)蠕蟲狀腫物，易累及盆腔內(nèi)靜脈、下腔靜脈甚至可以延伸至右心房，引起嚴(yán)重的血循環(huán)障礙。腫瘤細(xì)胞核細(xì)長，波浪狀，染色質(zhì)細(xì)，部分可見顆粒狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞界限不清，似纖維母細(xì)胞樣，與血管關(guān)系密切。IVL對平滑肌標(biāo)記的表達(dá)僅為局灶弱陽性或者陰性，部分細(xì)胞表達(dá)ER、PR，不表達(dá)S100、CD10。發(fā)現(xiàn)IVL細(xì)胞形態(tài)及免疫表達(dá)與子宮平滑肌束間隙內(nèi)血管旁的梭形間充質(zhì)細(xì)胞（PSMC）相似。結(jié)論IVL具有與普通平滑肌瘤不同的臨床病理特征，認(rèn)為是一類非單一平滑肌源性的軟組織腫瘤，可能起源于PSMC。

靜脈內(nèi)平滑肌瘤??；臨床病理特征；組織來源；梭形間充質(zhì)細(xì)胞

靜脈內(nèi)平滑肌瘤?。╥ntravenous leiomyomatosis，IVL）是一類少見的、發(fā)生于子宮的、并在靜脈腔內(nèi)生長的一種特殊類型的軟組織腫瘤。該腫瘤的生物學(xué)行為怪異—雖然腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，卻有著惡性的生物學(xué)行為。該腫瘤罕見、特殊、組織來源尚未明確且術(shù)前不易確診。作者通過反復(fù)仔細(xì)觀察分析現(xiàn)有的2例IVL切片以及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)IVL的臨床病理特征和IVL與普通平滑肌腫瘤之間存在的差異，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2010～2012年間2例IVL的病理切片、免疫組化檢測、臨床住院病歷及隨訪資料。病例1，女，41歲，近年經(jīng)量增多，并有經(jīng)前期陣發(fā)性下腹痛，以子宮肌瘤收治入院。經(jīng)期正常，無陰道流血。有高血壓史7年余，順產(chǎn)（1－0－1－1），無手術(shù)史。術(shù)前B超診斷為：子宮漿膜下平滑肌瘤（肌層外中等回聲團(tuán)）。病例2，女，63歲，絕經(jīng)10年后陰道出血3次就診。2012年5月以子宮多發(fā)平滑肌瘤收住入院。33年前有剖宮產(chǎn)史（0－1－1－1）。有高血壓病史20余年，服用洛丁新、吲達(dá)帕胺類等降壓藥，自訴目前血壓控制良好。10余年前有宮外孕及闌尾炎手術(shù)史。術(shù)前B超診斷為子宮多發(fā)性平滑肌瘤。兩例肺部均未見異常。

1.2 病理檢查 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4微米切片及HE染色。免疫組化采用非生物素通用型二步法（PV8000），所用一抗包括：H－caldesmon、SMA、DES、ER、PR、CD34、CD31、S－100、CD10及Ki－67等均購于北京中山生物技術(shù)有限公司。組化染色設(shè)立陽性及陰性對照，確保免疫組化結(jié)果真實(shí)可靠（H－caldesmon、SMA、DES陽性對照用子宮平滑肌及血管平滑肌，陰性對照用內(nèi)膜腺體；CD34、CD31陽性對照為血管內(nèi)皮，陰性對照用子宮平滑肌組織；ER、PR、CD10陽性對照用內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，陰性對照用相應(yīng)的陰性對照片；S－100陽性對照用神經(jīng)組織，陰性對照用平滑肌組織；Ki－67采用陽性及陰性對照片對照）。所有切片經(jīng)2位高年資病理醫(yī)師反復(fù)仔細(xì)檢查、分析。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢 病例1：全子宮標(biāo)本，總體積11.0cm× 7.0cm×5.0cm，內(nèi)膜厚0.3cm，光滑，宮腔內(nèi)有節(jié)育環(huán)，肌層厚2cm。左側(cè)子宮闊韌帶處可見多個結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)4.0cm×4.0cm×4.0cm，切面灰白、細(xì)膩、有光澤及小囊狀結(jié)構(gòu)，部分切面見有流水狀條紋，腫瘤與靜脈相連，似“流入”靜脈內(nèi)（見第307頁彩圖1）。部分脈管腔內(nèi)有灰白色橡皮筋樣組織，易拉出，質(zhì)韌，彈性好（見第307頁彩圖2）。宮頸肥大，宮頸口最長徑3.5cm，宮頸管可見暗紅色結(jié)節(jié)2.0cm×2.0cm×2.0cm。另見雙側(cè)附件，輸卵管無殊，卵巢可見囊性卵泡。病例2：全子宮、右附件、左卵巢標(biāo)本，子宮大小7.5cm×6.0cm×2.0cm，內(nèi)膜厚0.1cm，肌層厚1.4cm，左側(cè)子宮闊韌帶處靜脈明顯淤血、擴(kuò)張，切開排血后靜腔內(nèi)見有灰白色蠕蟲狀或橡皮筋樣腫物，大小約0.8cm×0.8cm×5.0cm，一端游離，部分可以拉出靜脈腔，另一端伸入子宮肌層，并與之交互混雜，形成無邊界腫物。切面灰白、質(zhì)軟、韌、富有彈性。子宮肌壁間見多個平滑肌瘤樣結(jié)節(jié)，最大者長徑2.4cm，切面灰白色，編織狀。宮頸質(zhì)硬，尚光滑。

2.2 鏡下形態(tài)（1）腫瘤組織形成一個復(fù)雜的、交錯的、盤卷或結(jié)節(jié)狀的結(jié)構(gòu)，位于子宮肌層和（或）脈管內(nèi)，外觀呈結(jié)節(jié)狀或蠕蟲狀（位于靜脈內(nèi)者）。肌層內(nèi)腫瘤與脈管內(nèi)腫瘤形態(tài)一致。腫瘤組織與血管關(guān)系總是非常密切，無論位于肌層內(nèi)還是脈管內(nèi)的腫瘤均有豐富的血管。腫瘤內(nèi)的脈管管壁越薄管腔越大，管腔越易發(fā)生變形，以只有很少平滑肌組織（經(jīng)免疫組化才能顯示）或者完全缺乏平滑肌的薄壁靜脈最為明顯。肌性靜脈由于管壁較厚不容易變形，動脈不發(fā)生變化（見第307頁彩圖3）。IVL腫瘤細(xì)胞核呈細(xì)長波浪狀或細(xì)長的眉毛狀，染色質(zhì)細(xì)，部分可見顆粒狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞界限不清，似纖維母細(xì)胞樣。細(xì)胞排列疏密不等，部分區(qū)域富含膠原纖維，與索狀排列的腫瘤細(xì)胞形成多層的復(fù)合板樣結(jié)構(gòu)（見第307頁彩圖4）。另外，在局灶區(qū)可見少量的胞漿豐富、紅潤，細(xì)胞界限清楚的平滑肌樣細(xì)胞區(qū)域，并可表達(dá)相應(yīng)的平滑肌標(biāo)記（見第307頁彩圖5、圖6）；（2）在正常子宮平滑肌肌束間隙內(nèi)存在疏松的纖維結(jié)締組織及豐富的擴(kuò)張的薄壁小靜脈。疏松結(jié)締組織由一類梭形的纖維母樣細(xì)胞構(gòu)成，本文暫且稱之為“血管旁梭形間充質(zhì)細(xì)胞（perivascular spindle mesenchymal cells，PSMC）”（見第307頁彩圖7）。

2.3 免疫組化（1）H－caldesmon（高相對分子量的鈣結(jié)合蛋白，用于平滑肌細(xì)胞腫瘤與肌纖維母細(xì)胞腫瘤的鑒別）：平滑肌陽性，腫瘤細(xì)胞陰性或局灶弱陽性（見第307頁彩圖6、圖8），PSMC陰性；（2）SMA：平滑肌強(qiáng)陽性，腫瘤內(nèi)血管平滑肌強(qiáng)陽性，腫瘤細(xì)胞陰性或只有散在的灶性微弱表達(dá)（見第307頁彩圖9），PSMC陰性（見第307頁彩圖7）；（3）ER：病例1，腫瘤組織灶性陽性，子宮及血管平滑肌陰性，PSMC部分陽性。病例2，腫瘤組織部分弱陽性，子宮平滑肌陽性，血管平滑肌陰性，PSMC部分弱陽性；（4）PR：病例1，腫瘤組織陽性，子宮平滑肌組織陽性，血管平滑肌陰性，PSMC部分陽性。病例2，腫瘤部分區(qū)弱陽性，子宮平滑肌陽性，血管平滑肌陰性，PSMC部分陽性；（5）CD34：血管內(nèi)皮細(xì)胞陽性，脈管內(nèi)IVL表面被覆CD34陽性細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞陰性，PSMC陰性；（6）Ki－67：陽性腫瘤細(xì)胞＜1%；（7）S－100、CD10：腫瘤細(xì)胞、平滑肌及PSMC均陰性。免疫組化總結(jié)：（1）血管壁平滑肌不表達(dá)ER、PR；（2）子宮肌層內(nèi)腫瘤與靜脈內(nèi)腫瘤組織免疫表達(dá)沒有差異；（3）子宮肌層與血管平滑肌對平滑肌標(biāo)記表達(dá)一致但與IVL有差異；（4）PSMC與IVL組化表達(dá)一致。

2.4 隨訪 2例均行全子宮和雙側(cè)附件切除。病例1術(shù)后隨訪48個月，病例2術(shù)后隨訪25個月，均未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。2例術(shù)后仍有高血壓。

3 討 論

3.1 IVL由Birsh－Hirsehfeld于1896年首先描述［1］，是一種罕見（占平滑肌瘤的0.22%［2］）且非常特殊的腫瘤?，F(xiàn)報道的IVL均發(fā)生于女性，絕大多數(shù)病例發(fā)生于35～50歲絕經(jīng)前的中年婦女［3－5］，發(fā)病年齡最小21歲，平均47歲［6］。IVL的生長方式特殊，臨床癥狀常常取決于腫瘤的生長范圍，限于盆腔內(nèi)的病變主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血、下腹隱痛及盆腔包塊等婦科癥狀；下腔靜脈受累可表現(xiàn)為下肢腫脹或布加綜合征等回流障礙表現(xiàn)；延伸至右心房內(nèi)的IVL患者可以無癥狀，也可以表現(xiàn)為嚴(yán)重的呼吸困難、猝死等［7］。IVL經(jīng)常擴(kuò)展到子宮闊韌帶內(nèi)的子宮靜脈叢及周邊組織，形成闊韌帶內(nèi)腫塊，術(shù)前極易誤診為闊韌帶內(nèi)平滑肌瘤。本文2例均存在左側(cè)闊韌帶內(nèi)腫塊，術(shù)前均誤診為平滑肌瘤。Friedman等［8］報道64%的IVL有子宮肌瘤或子宮切除史；而林莉等［9］報道的8例IVL均有盆腔手術(shù)史，認(rèn)為該腫瘤的發(fā)生與手術(shù)密切相關(guān)，并推測IVL的形成可能是因?yàn)槭中g(shù)時子宮血管壁破損后，子宮肌瘤通過破口“侵入”靜脈內(nèi)而形成。在本資料中，病例2曾有盆腔手術(shù)史，但病例1明確否認(rèn)任何手術(shù)史。

3.2 病理特征 IVL與普通的平滑肌瘤存在如下不同之處：（1）大體形態(tài)：腫瘤切面細(xì)膩、有光澤伴小囊腔及板層狀結(jié)構(gòu)。位于脈管內(nèi)者呈特征性的蠕蟲狀結(jié)構(gòu)，富有彈性，常常形成闊韌帶內(nèi)腫塊；（2）鏡下HE形態(tài)：①腫瘤細(xì)胞排列稀疏、細(xì)長、波浪狀，細(xì)胞形態(tài)溫和，核分裂罕見（＜1／10HPF），腫瘤細(xì)胞胞界不清，形態(tài)與纖維母細(xì)胞相似，腫瘤細(xì)胞旁常富含膠原纖維，有時可以出現(xiàn)平滑肌分化區(qū)域，并可以表達(dá)平滑肌標(biāo)記；②腫瘤組織與血管關(guān)系非常密切，腫瘤組織內(nèi)可見大量血管或腫瘤組織長入血管內(nèi)；（3）免疫組化：①IVL腫瘤組織對平滑肌標(biāo)記的表達(dá)僅為局灶弱陽性或者完全陰性（見第307頁彩圖6、圖8、圖9），明顯弱于平滑肌組織；②IVL可表達(dá)ER、PR，血管平滑肌未見表達(dá)；③脈管內(nèi)腫瘤表面被覆一層CD34陽性細(xì)胞；④IVL腫瘤細(xì)胞CD10陰性。

3.3 鑒別診斷 由于子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（ESS）除了表現(xiàn)為子宮壁內(nèi)腫物外有時也可以形成靜脈內(nèi)瘤栓，故應(yīng)與IVL鑒別。高級別ESS由于腫瘤細(xì)胞異型性大，核分裂多且常常伴有出血與壞死，不難與IVL鑒別；低級別ESS異型性小，壞死及核分裂少見，應(yīng)與IVL鑒別，主要鑒別點(diǎn)如下：（1）大體外觀不同：ESS表現(xiàn)為孤立的，界限清楚的，且主要位于子宮壁內(nèi)結(jié)節(jié)狀腫物，切面淡黃色到棕色，質(zhì)地較嫩，偶可見出血或壞死；（2）鏡下形態(tài)：ESS通常為致密的富含細(xì)胞的腫瘤，由一致的卵圓形或短梭形細(xì)胞組成，并且特征性的圍繞著那些類似于螺旋小動脈的小血管，可見少量核分裂（＜10個／10HPF），可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體；（3）免疫組化：IVL不表達(dá)CD10，而ESS CD10為特征性標(biāo)志物；（4）預(yù)后：IVL以血管內(nèi)生長為主，不出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而ESS大約10%患者可出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。

3.4 組織起源 關(guān)于IVL的組織起源，歸納起來主要是兩種觀點(diǎn)：即（1）血管壁平滑肌來源［10－11］；（2）子宮平滑肌來源［12－13］。平滑肌起源學(xué)說的懷疑基于為何這類特殊的腫瘤只發(fā)生于子宮，卻從不發(fā)生于其他含有平滑肌的器官，以及它的大體外觀、鏡下形態(tài)、免疫組化及生物學(xué)行為等方面與平滑肌瘤有很多的不同，本文中發(fā)現(xiàn)子宮肌束間隙內(nèi)的薄壁血管旁存在一類梭形間充質(zhì)細(xì)胞（PSMC），這類細(xì)胞具備如下特點(diǎn)：（1）與血管關(guān)系非常密切，充填在薄壁血管與平滑肌束構(gòu)成的間隙內(nèi)，將血管包埋其中；（2）形態(tài)與IVL細(xì)胞非常相似（見第307頁彩圖7、圖8）；（3）很少表達(dá)H－caldesmon、SMA、DES等平滑肌標(biāo)記；（4）存在一定量的ER、PR受體。這類細(xì)胞可能會隨體內(nèi)雌孕激素周期性的變化而產(chǎn)生相應(yīng)的數(shù)量或形態(tài)上的改變，通過擠壓或牽拉包埋于其中的小靜脈引起管腔直徑改變，從而起到調(diào)節(jié)血液流量的作用。然而當(dāng)其發(fā)生無限制的增殖（如腫瘤）時，局部壓力上升，而周邊子宮肌層又非常厚實(shí)（擴(kuò)張空間有限），在理論上給腫瘤組織突入血管提供了動力條件，又因薄壁血管在受到擠壓時易發(fā)生變形（凹陷），最終使腫瘤突入血管內(nèi)生長成為可能。腫瘤組織一旦進(jìn)入這一天然腔隙之后生長更加迅速，沿著靜脈，隨著血液回流方向不斷生長，最終形成IVL（見第308頁彩圖1）。脈管腔內(nèi)的腫瘤表面被覆CD34陽性的細(xì)胞，其實(shí)為被腫瘤組織頂入脈管腔內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞。而腫瘤內(nèi)管壁較厚的肌性靜脈因其管壁較厚，很少發(fā)生變形及凹陷；管壁更厚的動脈則基本上沒有變化。肌性血管含有更多的平滑肌，但發(fā)生病變概率卻反而更低，這種現(xiàn)象不支持血管壁平滑肌來源的假說。所以作者認(rèn)為IVL起源于PSMC的可能性很大。主要理由為：（1）PSMC與IVL一樣，與血管關(guān)系非常密切；（2）PSMC與IVL的細(xì)胞形態(tài)非常相似；（3）PSMC與IVL的免疫表達(dá)相符；（4）PSMC與IVL均存在一定量的ER、PR受體：（5）可以解釋的IVL發(fā)生發(fā)展模型（見第308頁彩圖1）。這類腫瘤細(xì)胞除了向脈管腔內(nèi)推擠、生長外，也向平滑肌束或細(xì)胞間隙內(nèi)蔓延，腫瘤細(xì)胞常與平滑肌細(xì)胞交織共存，形成無邊界的腫塊及多層合板狀的切面外觀，加上該類腫瘤可出現(xiàn)不同程度的平滑肌樣細(xì)胞分化和很低的發(fā)病率致使臨床上診斷非常困難，極易誤診為平滑肌瘤，容易導(dǎo)致手術(shù)不徹底而復(fù)發(fā)。另外，IVL與真性平滑肌瘤可以共存的，因?yàn)檫@個年齡段也是婦女子宮平滑肌瘤的高發(fā)時間段。

3.5 治療及預(yù)后 治療上以手術(shù)為主，如腫塊能完整切除則可以完全治愈；有學(xué)者推薦采用子宮和雙側(cè)附件切除，或者術(shù)后再加用抗雌激素藥物治療。術(shù)前應(yīng)用抗雌激素藥物可以使IVL的體積縮小達(dá)50%［7－8］。本組隨訪的2例均為子宮和雙側(cè)附件切除，術(shù)后未用抗雌激素藥物治療。病例1術(shù)后隨訪48個月，病例2術(shù)后隨訪25個月，均未見復(fù)發(fā)。

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