膜聯(lián)蛋白A1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

歐陽晨捷 綜述，程愛蘭 審校

(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所，湖南 衡陽421001)

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移是一個非常復(fù)雜的過程，涉及多種因素的參與，其中一些生物因子發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)在不同腫瘤組織中是有差異的，其異常表達(dá)可能與腫瘤的形成、分化程度以及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，全面深入探索膜聯(lián)蛋白A1 在不同類型腫瘤組織中的表達(dá)變化，進(jìn)一步探討其在腫瘤中的作用機(jī)制，對于腫瘤的早期診斷、治療以及預(yù)后評估具有十分重要的臨床意義。

1 膜聯(lián)蛋白A1 概述

膜聯(lián)蛋白是一類鈣依賴性的磷脂結(jié)合蛋白超家族，目前主要分為5 組，脊椎動物為A 組，無脊椎動物為B 組，真菌和單細(xì)胞生物為C 組，植物為D 組，原生生物為E 組。A 組通常存在于人類組織器官，現(xiàn)已有13 個成員［1］。膜聯(lián)蛋白A1 是膜聯(lián)蛋白家族中第1 個被發(fā)現(xiàn)的成員，屬于胞質(zhì)蛋白，廣泛存在于各種細(xì)胞內(nèi)，占細(xì)胞蛋白質(zhì)含量的0.5% ～2%，既能以可溶形式存在，也能穩(wěn)定或可逆結(jié)合于細(xì)胞骨架蛋白，以前又稱為脂皮質(zhì)素1、調(diào)脂蛋白、磷脂酶A2 抑制蛋白，并可作為介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素抗炎作用的效應(yīng)分子［2］。

研究［3－5］表明，膜聯(lián)蛋白A1 是一個多功能蛋白，參與炎癥、信號傳遞、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞生命活動;其表達(dá)水平在多種癌前病變組織、腫瘤組織以及相應(yīng)的正常組織中均有明顯差異，而且在各種腫瘤組織中的表達(dá)情況是不一致的，甚至同一腫瘤不同類型中表達(dá)也不一樣。但膜聯(lián)蛋白A1 在不同組織中的不同表達(dá)水平均可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生這一矛盾現(xiàn)象目前沒有理想的解釋。本文旨在對膜聯(lián)蛋白A1 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中可能的作用機(jī)制做一綜述，初步探討膜聯(lián)蛋白A1 與惡性腫瘤的關(guān)系，或許隨著研究的深入，有望使其成為一個新的腫瘤標(biāo)志物。

2 膜聯(lián)蛋白A1 的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

膜聯(lián)蛋白超家族在結(jié)構(gòu)上主要包括兩部分，即保守的中心結(jié)構(gòu)域和獨(dú)特的N－末端結(jié)構(gòu)域。中心結(jié)構(gòu)域最后延伸為C－末端結(jié)構(gòu)，由4 個同源重復(fù)序列組成，均含有鈣離子和磷脂結(jié)合位點(diǎn)，以鈣依賴的方式與細(xì)胞膜磷脂可逆的結(jié)合;在這個家族中每個成員的區(qū)別是其獨(dú)特的N－末端結(jié)構(gòu)域，其序列及長度在不同的膜聯(lián)蛋白中各不相同，這種變化決定了每個成員在機(jī)體中執(zhí)行著不同的生物學(xué)功能。

膜聯(lián)蛋白A1 基因定位于9q21.13 染色體，含有13 個外顯子和12 個內(nèi)含子，該蛋白是由346 個氨基酸殘基組成的相對分子質(zhì)量37 000 的蛋白質(zhì)，具有典型的膜聯(lián)蛋白家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，即由保守的C－末端中心結(jié)構(gòu)域和多功能的N－末端結(jié)構(gòu)域構(gòu)成［6］。其保守的C－末端中心結(jié)構(gòu)域中，每個重復(fù)序列含有5 個α 螺旋，彼此之間緊密壓縮，形成一個輕度彎曲的盤狀結(jié)構(gòu)，保守的鈣離子和細(xì)胞膜結(jié)合位點(diǎn)就位于盤狀結(jié)構(gòu)的凸面，而凹面則背離細(xì)胞膜。在沒有與鈣離子結(jié)合的時候，膜聯(lián)蛋白A1 是無活性的，其N－末端結(jié)構(gòu)域被嵌入在這盤狀結(jié)構(gòu)里［7］。一旦膜聯(lián)蛋白A1 結(jié)合鈣離子后，其盤狀結(jié)構(gòu)的凸面與細(xì)胞膜結(jié)合，其凹面的N－末端結(jié)構(gòu)域被釋放而暴露出來，通過與不同的配體相互作用而參與多種生物學(xué)功能，表現(xiàn)為引起膜聚集和具有很多潛在的位點(diǎn)可以被再次加工，包括磷酸化、糖基化、乙酰化及脂化［8］。

總之，C－末端具有鈣離子和膜結(jié)合位點(diǎn)，N－末端主要調(diào)節(jié)膜聯(lián)蛋白A1 與配體的相互作用。膜聯(lián)蛋白A1 這種獨(dú)有的結(jié)構(gòu)，使其能有多種形式參與細(xì)胞內(nèi)的生物學(xué)活動。鈣離子調(diào)節(jié)膜的結(jié)合，并且能夠暴露N－ 末端結(jié)構(gòu)域，而作為一個獨(dú)立的構(gòu)象轉(zhuǎn)換開關(guān)［9］。

3 膜聯(lián)蛋白A1 在惡性腫瘤中的表達(dá)情況

膜聯(lián)蛋白A1 在許多正常組織和腫瘤組織中均有表達(dá)，且具有組織特異性。正常情況下，膜聯(lián)蛋白A1在食管、呼吸道、泌尿生殖道上皮以及外周血白細(xì)胞等細(xì)胞中高表達(dá)，而在表皮、乳腺導(dǎo)管上皮、胰腺導(dǎo)管上皮、甲狀腺濾泡上皮以及肝組織等細(xì)胞中不表達(dá)。然而，其在各種腫瘤組織和癌前病變組織中表達(dá)也存在差異，如在胃癌、食管鱗癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、喉癌、口腔癌中表達(dá)下調(diào)或缺失，而在肺癌、食管腺癌、結(jié)直腸腺癌、胰腺癌、宮頸癌、腎透明細(xì)胞癌、垂體瘤中表達(dá)增高，在乳腺癌和膀胱癌中的表達(dá)尚存在爭議。

由此，我們大致可以得出這樣一個結(jié)論:在高表達(dá)膜聯(lián)蛋白A1 的組織中若發(fā)生惡變，其表現(xiàn)為膜聯(lián)蛋白A1 不同程度的缺失;反之，正常不表達(dá)或表達(dá)極低的組織惡變后卻出現(xiàn)了膜聯(lián)蛋白A1 的高表達(dá)。這提示當(dāng)不同組織發(fā)生惡變時與膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)差異有關(guān)，并且膜聯(lián)蛋白A1 通過不同機(jī)制參與這一過程。但似乎膜聯(lián)蛋白A1 在不同腫瘤組織表達(dá)高低的分布未見明顯的規(guī)律性，而在鱗癌中表達(dá)降低，在腺癌中表達(dá)升高。

研究者們將膜聯(lián)蛋白A1 在不同腫瘤中的差異表達(dá)大致歸納為以下3 個原因:1)組織器官的特異性以及腫瘤發(fā)生發(fā)展階段的不同有關(guān);2)膜聯(lián)蛋白A1 通過多種分子機(jī)制與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān);3)研究環(huán)境的不同、細(xì)胞培養(yǎng)方法的不同、抗體使用的不同以及在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)是一個動態(tài)變化的過程有關(guān)。

4 膜聯(lián)蛋白A1 在不同腫瘤中的重要生物學(xué)功能

膜聯(lián)蛋白A1 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，然而，膜聯(lián)蛋白A1 在腫瘤中的具體分子機(jī)制，目前仍不清楚。Yang 等［10］的研究顯示:神經(jīng)膠質(zhì)瘤中過表達(dá)一種G 蛋白偶聯(lián)受體－甲酰肽受體，當(dāng)這個受體被激活時，能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。膜聯(lián)蛋白A1 在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，在成功構(gòu)建人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤裸鼠成瘤模型中，敲低膜聯(lián)蛋白A1 基因的表達(dá)，能明顯減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對裸鼠的致癌性，而G 蛋白偶聯(lián)受體－甲酰肽受體/膜聯(lián)蛋白A1 均下調(diào)明顯抑制了腫瘤的生長。Bist 等［11］的研究顯示:膜聯(lián)蛋白A1 參與核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的激活，當(dāng)膜聯(lián)蛋白A1 表達(dá)受抑制時，會阻礙高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞在體內(nèi)和體外的侵襲轉(zhuǎn)移能力。同樣，這一現(xiàn)象在另一項(xiàng)體外侵襲實(shí)驗(yàn)研究［12］中被觀察到:在高轉(zhuǎn)移的人類肺腺癌細(xì)胞株A549 中，利用RNA 干擾技術(shù)下調(diào)A549 細(xì)胞中膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)，能有效抑制肺腺癌細(xì)胞A549 在體外的侵襲能力，而先前的大量研究證實(shí)了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化之間的聯(lián)系:膜聯(lián)蛋白A1 上調(diào)阻礙了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并最終影響了乳腺癌的轉(zhuǎn)移;上調(diào)膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)，能阻礙成瘤小鼠和人類腫瘤細(xì)胞系的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而阻礙了小鼠和人類腫瘤細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移［13］，這些研究提示侵襲性乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與膜聯(lián)蛋白A1 的差異表達(dá)有關(guān)。下調(diào)膜聯(lián)蛋白A1在侵襲性乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，能抑制自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移，而上調(diào)膜聯(lián)蛋白A1 在侵襲性乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散［14］。在成瘤的小鼠體內(nèi)敲低膜聯(lián)蛋白A1 基因，能抑制腫瘤的發(fā)展，使這些實(shí)驗(yàn)動物有更長存活時間，因?yàn)檫@些動物體內(nèi)存在大量地腫瘤壞死。血管發(fā)育和創(chuàng)傷修復(fù)情況被用來分析當(dāng)膜聯(lián)蛋白A1 基因敲除后在這些動物體內(nèi)存在大量地腫瘤壞死這一現(xiàn)象，結(jié)果表明血管生成和重建在這些膜聯(lián)蛋白A1 基因敲除組織中是相對滯后的。這一結(jié)果提示膜聯(lián)蛋白A1 有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞新生、創(chuàng)傷愈合和腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的功能，因此可以作為一個新的靶標(biāo)治療腫瘤等疾?。?5］。在對肝癌細(xì)胞與正常肝組織和慢性肝炎組織比較中，Masaki 等［16］發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞從轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上均表現(xiàn)為膜聯(lián)蛋白A1 的過表達(dá)，且其低分化區(qū)比高分化區(qū)膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)水平要高，在癌旁形態(tài)學(xué)正常的肝細(xì)胞中也存在膜聯(lián)蛋白A1 的過表達(dá)，這提示在發(fā)生癌變這一過程中膜聯(lián)蛋白A1 表達(dá)的異常要比已經(jīng)有形態(tài)學(xué)異常早一些，因此膜聯(lián)蛋白A1 的波動水平能幫助早期診斷肝癌。另外，在對前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行凋亡誘導(dǎo)處理后，D＇Acunto 等［5］發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織中膜聯(lián)蛋白A1 的mRNA 表達(dá)是上調(diào)的，于是他們敲低膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)后，再次進(jìn)行促凋亡處理后，而前列腺癌細(xì)胞凋亡減少，這提示膜聯(lián)蛋白A1 表達(dá)上調(diào)促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的凋亡。Cheng 等［17］使用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選出的鼻咽癌標(biāo)志物中，經(jīng)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)膜聯(lián)蛋白A1的下調(diào)與鼻咽癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且可以作為一種獨(dú)立的預(yù)后因子。

5 膜聯(lián)蛋白A1 參與調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

5.1 膜聯(lián)蛋白A1 參與腫瘤細(xì)胞增殖的信號通路MAPK/ERK 通路是廣泛存在的、調(diào)控細(xì)胞生長與分化的重要信號通路。當(dāng)膜聯(lián)蛋白A1 高表達(dá)的細(xì)胞被激活后，在MAPK/ERK 信號通路上游影響生長因子蛋白復(fù)合物的形成和激活，造成肌動蛋白解聚，并抑制cyclin D1 的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖減少［18］。膜聯(lián)蛋白A1 的受體G 蛋白偶聯(lián)受體－甲酰肽受體2 是促有絲分裂的。當(dāng)膜聯(lián)蛋白A1/G 蛋白偶聯(lián)受體－甲酰肽受體2 激活時，也可能通過激活PI3K/Akt/p70S6K途徑，使cyclin D1 的表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖［19］。Inokuchi 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，采用RNA 干擾技術(shù)敲低前列腺上皮細(xì)胞膜聯(lián)蛋白A1 表達(dá)后，IL-6 的表達(dá)是上調(diào)的;當(dāng)恢復(fù)膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)后，IL-6 顯示出表達(dá)下調(diào)，而IL-6 能促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。另外，膜聯(lián)蛋白A1 是上皮生長因子刺激的酪氨酸激酶的底物，參與細(xì)胞的增殖，因此能有效抑制上皮生長因子調(diào)節(jié)的增殖。

5.2 膜聯(lián)蛋白A1 參與腫瘤細(xì)胞凋亡的信號通路在對白血病細(xì)胞經(jīng)白藜蘆醇體外誘導(dǎo)凋亡處理后，Li等［21］研究發(fā)現(xiàn)，抗凋亡基因Bcl-2 表達(dá)下調(diào)，膜聯(lián)蛋白A1 和DNA 損傷誘導(dǎo)基因45α 表達(dá)上調(diào)，caspase-3 活性增加，提示白藜蘆醇通過膜聯(lián)蛋白A1/caspase-3 途徑誘導(dǎo)了白血病細(xì)胞的凋亡。而在未分化濾泡狀甲狀腺癌中，膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)上調(diào)能促進(jìn)其腫瘤細(xì)胞凋亡。這一過程是通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體信號通路調(diào)控的，其激活核轉(zhuǎn)錄因子AP-1，增強(qiáng)膜聯(lián)蛋白A1 啟動子的活性，從而促進(jìn)膜聯(lián)蛋白A1 基因轉(zhuǎn)錄，升高膜聯(lián)蛋白A1 表達(dá)水平，進(jìn)而增加癌細(xì)胞內(nèi)Bcl-2/Bcl-xL 相關(guān)死亡促進(jìn)因子的去磷酸化［22］，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。在對前列腺癌的研究中，膜聯(lián)蛋白A1 可通過激活MAPKs 信號通路2 個主要組成成分:P38 和JNK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而使細(xì)胞由增殖轉(zhuǎn)向凋亡［23］。

5.3 膜聯(lián)蛋白A1 參與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的信號通路為了證實(shí)膜聯(lián)蛋白A1 與黑色素瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，Rondepierre 等［24］在高低轉(zhuǎn)移潛能的黑色素瘤細(xì)胞系B16B16 和B16F10 中篩選出差異蛋白膜聯(lián)蛋白A1，并通過siRNA 證實(shí)了膜聯(lián)蛋白A1 參與了該腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，推測是膜聯(lián)蛋白A1 通過激活甲酰肽受體家族來調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力。Cicek 等［25］發(fā)現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移抑制因子－1 轉(zhuǎn)染的MDA-MB-435 細(xì)胞中膜聯(lián)蛋白A1 表達(dá)下調(diào)，說明膜聯(lián)蛋白A1 可能參與了其誘導(dǎo)的乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制過程。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究中，膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)是與NF-κB 的激活有關(guān)的。正常情況下，NF-κB 在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與NF-κB 抑制蛋白結(jié)合成無活性的復(fù)合物;當(dāng)膜聯(lián)蛋白A1 表達(dá)增加后，NF-κB抑制蛋白發(fā)生磷酸化，從而與NF-κB 分離，使得NFκB 得以活化［26］;活化后的NF-κB 能使其重要的下游靶點(diǎn)CXCR4 激活并特異性結(jié)合于CXCL12，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［11］。下調(diào)膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)，能誘導(dǎo)不依賴TGFβ 的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和不轉(zhuǎn)移細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，這是因?yàn)槟ぢ?lián)蛋白A1 下調(diào)激活了致癌的Ras 蛋白，引起下游級聯(lián)反應(yīng)。相反地，上調(diào)膜聯(lián)蛋白A1 的表達(dá)，能有效阻礙上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和人類乳腺癌細(xì)胞和成瘤小鼠癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，膜聯(lián)蛋白A1 潛在調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化樣表型開關(guān)［13］。

6 結(jié)語

對膜聯(lián)蛋白A1 的進(jìn)一步深入研究，將有助于闡明腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，也有助于決定膜聯(lián)蛋白A1是否在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后中作為一個分子標(biāo)志物。這也為改善惡性腫瘤的早期診斷和治療提供了一個新的研究思路。

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