Ki-67表達(dá)與多西他賽聯(lián)合順鉑治療三陰性乳腺癌療效的關(guān)系

徐 燕，張建旭

(青島市腫瘤醫(yī)院放療二科，山東 青島266042)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為婦女健康的最大威脅［1］。而三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)表達(dá)均為陰性的乳腺癌，約占全部乳腺癌的15%，不能從內(nèi)分泌治療和靶向治療中獲益。TNBC 具有很高的侵襲性，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差。我科應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑治療胸壁局部復(fù)發(fā)和(或)腋窩轉(zhuǎn)移的TNBC 患者50 例取得了較好的近期療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年12月至2013年10月收治的胸壁局部復(fù)發(fā)和(或)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［包括同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或)鎖骨上下區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移］的女性TNBC 患者50 例，年齡45 ～72 歲，中位年齡56歲，KPS 評(píng)分≥80 分。均行根治術(shù)或改良根治術(shù)，術(shù)后均行正規(guī)放療和全身化療。行各項(xiàng)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等)，且無(wú)化療禁忌。復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移距離放、化療結(jié)束后時(shí)間為10 ～36 個(gè)月，中位時(shí)間15 個(gè)月。胸壁局部復(fù)發(fā)者19 例，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者20 例，同時(shí)合并有胸壁局部復(fù)發(fā)和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者11 例。對(duì)于50 例患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶行穿刺活檢術(shù)以獲取病理組織。獲取的病理組織于病理科制作成蠟塊，病理檢測(cè)均明確與原術(shù)后病理為同一病理診斷。并行免疫組化檢測(cè)。

1.2 免疫組化檢測(cè) 兔抗人Ki-67 單克隆抗體購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。各項(xiàng)步驟嚴(yán)格按照免疫組化操作規(guī)程進(jìn)行。用已知陽(yáng)性乳腺癌標(biāo)本作為陽(yáng)性對(duì)照，以PBS 代替一抗作為陰性對(duì)照。結(jié)果判定:Ki-67 陽(yáng)性定位于細(xì)胞核。取任意10 個(gè)高倍鏡視野中陽(yáng)性細(xì)胞所占的細(xì)胞總數(shù)比例的平均值為陽(yáng)性細(xì)胞百分比。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤5% 為陰性(-)。6% ～25%為弱陽(yáng)性(+)，26% ～50%為中陽(yáng)性(++)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞50%為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)，本研究將弱陽(yáng)性、中陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性均歸為陽(yáng)性。

1.3 治療方法 應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑方案:多西他賽75 mg·m-2，靜脈滴注，d1;順鉑25 mg·m-2，靜脈滴注，d1～3?；熎陂g給予止吐、水化、利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌、對(duì)癥支持等處理，21 d 為1 周期，3 周期化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。多西他賽使用前1 天開(kāi)始口服地塞米松片劑，每天2 次，每次8 mg，共3 d。對(duì)于出現(xiàn)的化療毒副反應(yīng)及時(shí)給予處理。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR):腫瘤完全消失至少維持4 周以上，無(wú)新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤消退＞50%至少維持4 周且無(wú)新病灶出現(xiàn);無(wú)變化(NC):腫瘤消退≤50%或增大≤25%;病變進(jìn)展(PD):腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR 計(jì)算有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 Ki-67 的表達(dá) 全部50 例患者中，Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)35 例(70.00%)，陰性表達(dá)15 例(30.00%)。胸壁復(fù)發(fā)組Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)10 例，陰性表達(dá)9 例;區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)16 例，陰性表達(dá)4 例;合并有胸壁局部復(fù)發(fā)和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性表達(dá)9例，陰性表達(dá)2 例。依據(jù)有無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)率分別為80.65%(25/31)、52.63%(10/19)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.402，P ＜0.036)。

2.2 近期療效 全部50 例患者總有效率78.00%(39/50)。Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)組CR 5 例，PR 25 例，NC 4例，PD 1 例，有效率85.71%;Ki-67 陰性表達(dá)組CR 2例，PR 7 例，NC 5 例，PD 1 例，有效率60.00%，2 組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.406，P=0.044)。

3 討論

TNBC 是一種惡性程度高、預(yù)后差的乳腺癌亞型，免疫組化特征為ER、PR 和HER-2 表達(dá)均陰性，多數(shù)表達(dá)EGFR、P53 和c-kit 等，并且伴隨BRCA1 的突變。正是由于這些特征，激素治療和HER-2 的靶向治療均對(duì)其無(wú)效，傳統(tǒng)的化療仍然是TNBC 的主要治療手段［2］。由于BRCA1 基因與DNA 雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān)，而鉑類藥物可以與雙鏈DNA 交聯(lián)，導(dǎo)致雙鏈DNA 斷裂，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，因此鉑類藥物在TNBC 中可能會(huì)更有效［3］。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤的作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。紫杉類藥物如多西他賽聯(lián)合鉑類方案對(duì)TNBC 患者有較好的療效［3］。

Ki-67 是一種存在于增殖細(xì)胞中的核抗原，是目前應(yīng)用最廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)志之一。在多種實(shí)體惡性腫瘤組織中Ki-67 的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常組織，并與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。Ki-67 抗原是與增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，故Ki-67 抗原表達(dá)水平高者易出現(xiàn)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究顯示，出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組較無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)高，提示Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)者腫瘤細(xì)胞增殖程度明顯升高，更易于出現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。Ki-67 是與細(xì)胞有絲分裂密切相關(guān)、能反映細(xì)胞增殖狀態(tài)，與腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等過(guò)程相關(guān)，Ki-67 表達(dá)水平高，常提示細(xì)胞增殖活躍。臨床研究［4］發(fā)現(xiàn)Ki-67 表達(dá)水平升高，化療后臨床CR 率較高。卿時(shí)漢等［5］研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前后Ki-67 表達(dá)前高后低，說(shuō)明乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)較化療前降低，腫瘤增殖受到抑制。本研究結(jié)果顯示，Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)的TNBC 患者較Ki-67 陰性表達(dá)者在全身化療中可獲得較高的有效率。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合順鉑治療根治術(shù)或改良根治術(shù)后出現(xiàn)胸壁局部復(fù)發(fā)和(或)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TNBC 療效較好，其中Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)的TNBC 患者對(duì)治療更敏感。因此，Ki-67 表達(dá)情況可作為判斷TNBC 患者預(yù)后及化療敏感性的標(biāo)志。TNBC 應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑效果較好，可作為TNBC 患者術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)和(或)出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的化療方案選擇之一。

［1］孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［M］.第5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:425.

［2］廖仕翀，喻莉，李金芯，等. 三陰性乳腺癌的臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展［J］.中華乳腺病雜志:電子版，2012，6(1):56 -59.

［3］徐兵河.三陰性乳腺癌綜合治療中化療方案選擇及評(píng)價(jià)［J］中國(guó)實(shí)用外科雜志，2011，31(10):934 -937.

［4］Yerushalmi R，Woods R，Ravdin PM，et al.Ki67 in breast cancer:prognostic and predictive potential［J］. Lancet Oncol，2010，11(2):174 -183.

［5］卿時(shí)漢，黃克輝，張士寧. Ki67 陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助化療前后MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線和DWI 的改變［J］. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2013，26(4)328 -330.