急性心肌梗死介入治療后突發(fā)血小板減少癥1例：“兇手”是肝素還是替羅非班？

曹天慶，徐亞偉

1 臨床資料

患者男性58歲，因“上腹部不適，背痛1天”于2013年6月25日入院，患者在急診心電圖提示：Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，I、aVL、V2～V6導(dǎo)聯(lián)ST改變；超敏肌鈣蛋白T：3.720 ng/ml。既往有高血壓病史、胃竇炎病史、吸煙史40年。否認(rèn)血小板減少性疾病病史。入院后予以強化抗凝抗血小板治療：阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg、低分子肝素6150 iu、替羅非班6 ml/h泵入。入院第二天行冠脈造影提示左冠狀動脈前降支（LAD）近段90%狹窄，回旋支（LCX）中遠段完全閉塞，于LCX置入支架。術(shù)后患者血壓偏低，予以多巴胺靜滴維持，并繼續(xù)替羅非班（欣維寧100 ml，含鹽酸替羅非班 5 mg與氯化鈉 0.9 g）持續(xù)泵入。7月2日查心電圖提示下壁導(dǎo)聯(lián)ST段再次抬高，肌鈣蛋白較前稍有升高（0.840 ng/ml），于7月3日復(fù)查冠脈造影提示原支架內(nèi)閉塞，再次置入支架。術(shù)后繼續(xù)替羅非班（欣維寧）泵入維持治療，常規(guī)阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素繼續(xù)使用。但術(shù)后5 h內(nèi)復(fù)查患者血常規(guī)提示血小板降低，最低至8×109/L，立即停用欣維寧，并密切觀察患者有無出血情況。24 h內(nèi)反復(fù)查血常規(guī)示血小板由8×109/L升至60×109/L，請血液科會診后，予以甲強龍（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉）40 mg bid 靜推，后血小板逐漸恢復(fù)正常至362×109/L。

2 討論

在臨床工作中，如果患者出現(xiàn)血小板減少，排除多方面的原因，比如患者本身是否存在血小板減少的相關(guān)疾病，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、骨髓增生異常綜合征等；或者一些抗凝（肝素）、抗血小板藥物（替羅非班）等藥物的使用。

針對該病例，患者“急性心肌梗死”診斷明確，但兩次冠脈造影介入治療尤其第二次造影提示支架內(nèi)再閉塞、術(shù)后血小板減少是該病例的特點。相同的是兩次造影均使用了肝素，且術(shù)后均使用了替羅非班，不同的是患者第一次造影后使用替羅非班并未引起血小板減少（172×109/L），而第二次使用后卻在很短時間內(nèi)（5 h）出現(xiàn)了嚴(yán)重的血小板減少癥（8×109/L）。而停用替羅非班后，24 h內(nèi)連續(xù)兩次復(fù)查血常規(guī)提示血小板進行性升高至逐漸恢復(fù)正常。該患者既往無血小板減少的相關(guān)病史，入院常規(guī)檢查血小板計數(shù)正常（189×109/L），以上特點均提示該患者的重度血小板減少癥是由于抗凝抗血小板藥物的使用引起。

而在該患者的藥物使用中，阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素在入院后均長期使用，考慮患者血小板減少發(fā)生的時間節(jié)點，相關(guān)的藥物變化只有冠狀動脈造影時間的肝素以及替羅非班。

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）是由肝素-血小板因子4（PF4）抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減少和發(fā)生血栓形成。肝素暴露后可致IgG抗體形成，而IgG抗體又可識別位于血小板表面由PF4和肝素構(gòu)成的PF4/H復(fù)合物。一旦PF4/H復(fù)合物與血小板FCγⅡ（IgG）受體相結(jié)合，將導(dǎo)致血小板激活和釋放促凝物質(zhì)—血小板源性微顆粒，從而消耗血小板引起血小板減少[2]。最終凝血酶生成顯著增多并發(fā)生靜脈或動脈血栓。HIT按開始使用肝素至血小板減少的時間可分為速發(fā)型、經(jīng)典型、遲發(fā)型，其特征性的血小板計數(shù)降低一般發(fā)生在初始給予肝素的5～10 d，尤其圍手術(shù)期的肝素（經(jīng)典型HIT）[3]。速發(fā)型HIT指血小板計數(shù)突然下降（24 h內(nèi)），發(fā)生于近期曾暴露于肝素（一般為1個月內(nèi)，偶可長達100 d）而使患者存在HIT抗體[3,4]。HIT常見的并發(fā)癥為血栓形成，且一般發(fā)生于血小板減少前，而血栓事件多為深靜脈血栓或肺栓塞，但也有發(fā)生心肌梗死的動脈血栓栓塞事件的可能[5]。該患者血小板減少發(fā)生在初次接觸肝素后第8 d、再次接觸肝素后的24 h內(nèi)，表現(xiàn)為血小板減少之前的心肌梗死。根據(jù)4Ts評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，該患者血小板減少＞50%，有新發(fā)血栓形成，但不能排除替羅非班引起的血小板減少，故4Ts評分為7分，屬于高可能性。由于沒有進行如5羥色胺釋放測定（SRA）和肝素誘導(dǎo)的血小板激活試驗（HIPA）等特異性的實驗室檢查[7]，只能高度懷疑HIT的可能性。而治療方面，當(dāng)4Ts評分提示中高度可能時，需立即停用肝素并改用維生素K拮抗劑以外的抗凝治療，且除非有嚴(yán)重出血或高出血風(fēng)險，均應(yīng)盡量避免血小板輸注[8]。

替羅非班是一種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，目前關(guān)于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑引起血小板減少的機制尚不明確，多認(rèn)為可能由于血液中預(yù)先存在血小板表面抗體，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以誘發(fā)血小板表面糖蛋白受體的變構(gòu)，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被在血漿中已經(jīng)存在的抗體識別結(jié)合而被清除[9]，目前已有研究者從替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥（GIT）患者血清中檢測出高滴度的相關(guān)IgG抗體，證實其與免疫反應(yīng)有關(guān)。GIT是指替羅非班應(yīng)用24 h內(nèi)，發(fā)生的血小板計數(shù)＜100×109/L。＜100×109/L定義為輕度，＜50×109/L為重度，＜20×109/L為極重度。大量研究表明GIT一般發(fā)生在1～24 h內(nèi)，且在1～6 d內(nèi)即可恢復(fù)至正常值。臨床實踐中，由于相關(guān)抗體監(jiān)測的敏感性及特異性仍未確定[9]，故診斷時需排除HIT的可能性。而當(dāng)發(fā)生血小板減少之后，停用替羅非班是一切后續(xù)治療的基礎(chǔ)，并且需要根據(jù)有無出血并發(fā)癥而調(diào)整阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素等的使用，甚至急診的血液凈化，而目前激素及免疫球蛋白的應(yīng)用療效并不肯定[9]。

針對該患者而言，由于實驗室檢查的限制，未能進行相關(guān)抗體的監(jiān)測，對GIT或HIT的診斷造成了一定困擾。但結(jié)合該患者的兩次肝素接觸史，以及血小板減少發(fā)生的時間，盡管患者出現(xiàn)的是HIT極少發(fā)生的冠狀動脈栓塞事件，但仍偏向于HIT的診斷。而治療發(fā)面，兩者均提倡立即停用相關(guān)藥物，并密切觀察患者有無出血等傾向，必要時輸注血小板治療。在本病例中，我們針對血小板減少而停用了替羅非班，并加用了甲強龍的治療，最終在血小板減少發(fā)生后的4 d左右，患者血小板計數(shù)恢復(fù)至正常，且沒有發(fā)生嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，而對心肌梗死后的雙聯(lián)抗血小板治療也沒有產(chǎn)生影響，這對預(yù)防該患者出現(xiàn)嚴(yán)重心血管不良事件有重要意義。當(dāng)然，我們更應(yīng)該從這份病例中學(xué)習(xí)到更多的經(jīng)驗，比如在應(yīng)用抗凝抗血小板治療時，應(yīng)該根據(jù)CRUSADE等出血評分進行出血風(fēng)險的評估；以及在應(yīng)用肝素或替羅非班等抗血小板藥物時，應(yīng)該對藥物誘導(dǎo)血小板減少癥更加重視，以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，而避免嚴(yán)重的不良事件的發(fā)生。

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