中樞性疼痛與中醫(yī)藥治療研究進展

陳思超 張曉玲

1浙江中醫(yī)藥大學 杭州 310053 2浙江省嘉興市第二醫(yī)院神經內科

中樞性疼痛（central pain）是指中樞神經系統(tǒng)（包括腦、腦干、脊髓）損傷或功能障礙引起的疼痛，屬于神經病理性疼痛。其常見病因有腦與脊髓的出血、梗死、腫瘤、外傷、感染、多發(fā)性硬化、神經元變性、脊髓空洞及帕金森病。臨床上中樞性疼痛最常見類型是卒中后中樞性疼痛（central post-stroke pain，CPSP）和脊髓損傷后中樞性疼痛（spinal cord injury pain，SCIP）。中樞性疼痛的程度通常與中樞神經系統(tǒng)的損傷程度有關，多為中度到重度，疼痛呈持續(xù)性。中樞性疼痛比較復雜，治療較困難。目前對中樞性疼痛的治療還缺乏統(tǒng)一有效的方法，藥物治療、物理治療、電刺激、外科治療、心理治療和中醫(yī)藥治療等方法都有一定的局限性。現就近年來中樞性疼痛的流行病學、臨床特點、發(fā)病機制和中醫(yī)藥治療的研究進展做一綜述。

1 流行病學

不同病因引起的中樞性疼痛的發(fā)病率存在顯著差異。腦卒中后中樞性疼痛（CPSP）的發(fā)生率為8%～35%[1]。Frese 等[2]和 Wasserman 等[3]認為 CPSP 最低發(fā)生率是8%，以延髓背外側和丘腦最常見[4]。脊髓損傷后疼痛的發(fā)生率為34%～94%，且有增加趨勢[5]。多發(fā)性硬化患者中疼痛發(fā)生率約29%～86%，并與患者年齡、病程、疾病階段和殘疾程度密切相關。年齡越大、病程越長、殘疾越重，疼痛發(fā)生率越高[6]。帕金森病患者疼痛發(fā)生率在40%～80%[7]。而癲癇、感染、脊髓空洞癥等其他病因引起中樞性疼痛的發(fā)生率還未可知。

2 臨床特點

中樞性疼痛患者常有明顯的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)病變的臨床表現，如深淺感覺障礙、運動功能障礙、反射異常等。如患者的疼痛癥狀較為突出，在病程中的某個階段往往成為主訴，并成為制約患者功能的重要問題，嚴重降低患者的生存質量。疼痛多位于感覺減退、感覺缺失或感覺異常的軀體部位。通常病變部位決定疼痛部位，如丘腦腹后外側核或內囊后肢大的病灶可導致對側偏身疼痛，而脊髓病變可導致其支配區(qū)域的軀體疼痛等。中樞性疼痛可表現淺表痛、深部痛或者兩者共存，以淺表痛多見，因此患者常主訴皮膚異常感覺。

中樞性疼痛不具特征性，表現形式多樣，其中燒灼樣痛是最常見的疼痛類型，其他如刀割樣、針刺樣、撕裂樣、壓榨樣、緊縮樣疼痛以及牽拉痛、隱痛、跳痛等，既可單獨存在，也可合并出現。中樞性疼痛的強度不一，但即使是輕中度疼痛，如果持續(xù)存在患者也難以忍受，從而影響正常的工作和生活。

中樞性疼痛的發(fā)生時間在不同患者間差異很大，發(fā)生在中樞性神經系統(tǒng)疾病發(fā)生后即刻出現，也可數月或數年后出現。有研究顯示，36%的CPSP出現在腦卒中后1～3個月，12%出現在3～6個月，6%出現在6～12個月，還有11%出現在12個月之后[1]。中樞性疼痛大多數持續(xù)存在，陣發(fā)性加劇，病程遷延不愈，且進行性加重。極少數能夠完全緩解。

3 發(fā)病機制

中樞性疼痛的發(fā)病機制十分復雜，至今還不完全清楚。但是研究證明，各種中樞性疼痛可能存在著共同的發(fā)病機制?？偟膩碚f，中樞性疼痛的發(fā)病機制包括：脊髓的解剖重構，中樞敏化及中樞去抑制。

3.1 脊髓的解剖重構 正常情況下，低閾值的Aβ纖維（觸摸感覺神經元）存在于脊髓背角深部第Ⅲ和Ⅳ層[8]，與非傷害性感受神經元和抑制性中間神經元發(fā)生突觸聯系，在傳遞非傷害性感受（如觸覺）和抑制傷害感受中起著重要的作用。而高閾值的C纖維（痛覺神經元）存在于脊髓背角的第Ⅰ～Ⅱ層[8]。當神經損傷后，Aβ纖維末梢可異常芽生，進入脊髓背角的第Ⅱ層[9]，占據了高閾值C纖維的位置，并且與原來的C纖維形成新的突觸，激活了原本對C纖維無反應的神經元，從而低強度刺激就可以引起脊髓背角第Ⅱ層神經元興奮，導致痛覺過敏。同時Aβ纖維的細胞表型發(fā)生改變，能特異性表達神經肽Y、P物質、鈣基因相關蛋白和興奮性氨基酸。

3.2 中樞敏化 持久的炎癥和神經損傷引起的刺激，長期持續(xù)地興奮脊髓及其上位中樞，使中樞神經系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，導致疼痛傳遞反應的放大，發(fā)生長時程增強（LTP），稱為“中樞敏化”。中樞敏化包括：①神經損傷導致興奮性氨基酸（EAAs）的釋放和NMDA受體功能上調，使受體后神經元的興奮性提高。②神經損傷后，C纖維興奮性增加，促進P物質大量釋放，作用于NK1受體，引起前列腺素和一氧化氮（NO）合成增加，逆行性作用于初級感覺傳入中樞末梢，使谷氨酸釋放增加。③EAAs、P物質和其它興奮性遞質能促進細胞內Ca2+濃度升高，激活蛋白激酶（PKs），而PKs中的PKC可引起興奮性的NMDA受體和抑制性的GABA受體磷酸化，導致NMDA受體的功能上調和抑制性中間神經元的傳遞效應下降。同時細胞內Ca2+濃度的升高也可激活NOS，調節(jié)即刻早期基因（IEG）的表達和基因轉錄，合成新的蛋白質，參與LTP的形成和維持。④膠質細胞（主要是小膠質細胞和星形膠質細胞）也參與了中樞敏化的免疫炎癥機制[9]。神經損傷后，脊髓星形膠質細胞特異性標志物抗膠質細胞纖維酸性蛋白抗體（GFAP）和小膠質細胞標記物OX-42表達水平增加，表明膠質細胞激活。膠質細胞激活后產生和釋放大量與疼痛有關的炎性介質和活性物質如TNF-α、IL-1β、IL-6等[10]，作用于神經元，并通過活化的補體共同導致神經元持續(xù)興奮，引起持續(xù)性疼痛、痛覺過敏和異常痛敏，造成中樞敏化[11]。

3.3 中樞去抑制 中樞去抑制作用主要是通過脊髓背角抑制性中間神經元退變和腦干下行抑制系統(tǒng)痛覺傳遞抑制作用減弱來完成。當內源性抑制機制被阻斷，則表現為神經元過度興奮，引起中樞性疼痛。

4 中醫(yī)藥治療

隨著現代醫(yī)學研究的不斷深入，中西醫(yī)學的相互滲透，運用現代臨床醫(yī)學、毒理學、藥理學的知識和實驗方法，中醫(yī)學對疼痛的研究從有效成分的提取到藥物、針灸止痛機理的研究及藥物速效劑型的研制，均取得較大進展，發(fā)掘出不少有效的鎮(zhèn)痛中藥。中醫(yī)藥具有無成癮性、毒副作用相對較小及資源豐富等優(yōu)勢，使中醫(yī)藥治療中樞性疼痛的應用和研究受到社會越來越大的關注。

4.1 中藥內服治療 中藥鎮(zhèn)痛作用的機理，主要有升高痛閾，減低機體對不良刺激反應程度的作用；刺激內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)；增加疼痛區(qū)域血液循環(huán)，有助于致痛物質的排除和止痛物質的聚集。同時中藥在治療腫瘤引起的中樞性神經痛方面也有較好的效果。

4.1.1 單味中藥研究 白芷為傘形科植物白芷或杭白芷的干燥根，其所含的白芷素具有興奮中樞神經的作用，大劑量時可導致中樞神經麻痹而鎮(zhèn)痛。同時白芷含有的香豆素也有鎮(zhèn)痛作用，有研究表明香豆素的鎮(zhèn)痛作用與阿片受體和腦內單胺類神經遞質有一定的關系[12]。川芎也為傘形科植物，所含生物堿、揮發(fā)油、川芎內酯等可降低血液黏度，影響腦血流量，并能通過血腦屏障改善腦細胞缺血、缺氧狀態(tài)，對中樞神經系統(tǒng)有鎮(zhèn)痛作用[13]。罌粟殼未熟的果中含有阿片，其生物堿中如嗎啡可卡因，可作用于腦內嗎啡受體，而產生強大持久的中樞鎮(zhèn)痛作用。中藥馬錢子具有散結消腫止痛功效，并可開通經絡、透達關節(jié)，止痛力強，張娟等[14]研究發(fā)現馬錢子堿有劑量依賴性中樞鎮(zhèn)痛作用。馬錢子中樞鎮(zhèn)痛機制似與增加腦部單胺類神經遞質與腦啡肽含量有關。青藤為防己科植物，含有的青藤堿注射入家兔側腦室產生鎮(zhèn)痛所需劑量相當于腹腔注射的1/12 000，表明其具有中樞鎮(zhèn)痛作用[15]，與丙烯嗎啡合用能產生協(xié)同作用。延胡索為罌粟科植物延胡索的干燥塊莖，彭媛等[16]研究發(fā)現其所含的延胡索己素通過阻斷紋狀體、伏隔閡、前額皮層等部位的多巴胺2受體功能，通過弓狀核—中腦導水管周圍皮質（PAG）神經通路，加強腦于下行抗痛系統(tǒng)的功能，增強中樞內阿片肽功能，參與鎮(zhèn)痛作用。還有紫金龍含有的紫金龍總生物堿、蘆丁、云芝中的云芝糖肽等都具有中樞鎮(zhèn)痛的作用。

4.1.2 中藥復方研究 針對中樞性病理性神經痛的發(fā)病機制，已經確認許多中藥復方通過中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。黃芪桂枝五物湯：出自《金匱要略》的黃芪桂枝五物湯，由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成。此方及其加減方在臨床上治療神經痛已取得廣泛應用。張威等[17]總結黃芪桂枝五物湯臨床應用結果，認為臨床凡證屬氣虛血滯、營衛(wèi)不和者，皆可選用此方。黃芪具有一定的拮抗缺氧所致神經元損傷、有效清除氧自由基等作用；桂枝具有解熱鎮(zhèn)痛，擴張血管和抗炎等作用；白芍具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗氧化損傷等作用；大棗有增強免疫等作用；生姜有降脂、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用。諸藥合用，可明顯改善微循環(huán)，提高神經細胞血氧及營養(yǎng)供應，促進損傷神經修復。復方銀杏膠囊：有研究表明復方銀杏膠囊能減少NMDA受體在大腦皮層的神經細胞中的表達，減少腦組織中含谷氨酸的含量。因此推測復方銀杏膠囊鎮(zhèn)痛作用機制可能通過降低NMDA受體在大腦皮層神經細胞中的表達，降低谷氨酸的興奮性，抑制谷氨酸的釋放和與NMDA受體結合，阻斷中樞興奮性氨基酸-谷氨酸NMDA受體鈣通道的通透性，抑制鈣內流，減少細胞內鈣濃度的升高，降低痛閾，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[18]。癌痛靈：田建輝[19]研究發(fā)現癌痛靈中樞鎮(zhèn)痛的作用機理可能是通過乙酰膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經起作用，中樞前列腺素也可能是癌痛靈的作用環(huán)節(jié)之一；同時抑制海馬疼痛相關原癌基因c-fosmRNA的轉錄和蛋白的表達可能是癌痛靈的重要作用環(huán)節(jié)。謝氏腰痛湯：謝勇波等[20]臨床研究發(fā)現應用謝氏腰痛湯能夠有效緩解腰椎間盤突出癥患者的腰痛及放射痛。柴胡疏肝散、血府逐瘀湯、半夏天麻白術湯、黃連解毒湯等對輕、中度癌痛有一定的緩解效果。

4.2 針灸治療 針灸鎮(zhèn)痛是在傳統(tǒng)中醫(yī)針刺治療疼痛的基礎上，結合現代針刺麻醉臨床實踐發(fā)展起來的一種有效的臨床治療技術。針灸療法有電針、豪針、頭針等。針灸鎮(zhèn)痛時，可使腦內阿片肽釋放增多，其中β-內啡肽和腦啡肽在腦內具有很強的鎮(zhèn)痛效應，腦啡肽與強啡肽在脊髓內有鎮(zhèn)痛作用。實驗證明[21]，2Hz電針主要激活腦和脊髓中的腦啡肽能系統(tǒng)和腦內的β-內啡肽能系統(tǒng)介導中樞鎮(zhèn)痛效應；100Hz電針主要由脊髓強啡肽能介導鎮(zhèn)痛效應。同時針刺鎮(zhèn)痛時，腦內5-羥色胺含量增加，激活低位腦干發(fā)出的去甲腎上腺素能下行投射系統(tǒng)和中樞乙酰膽堿能系統(tǒng)，加強針刺中樞鎮(zhèn)痛效果。

現階段研究認為，針刺治療對緩解脊髓損傷后中樞痛具有良好療效。針灸具有通經活絡、調和氣血之功能，一部分針刺信號使脊髓背角內發(fā)生節(jié)段性抑制，從而影響痛覺信號進一步向上傳遞，同時針刺時產生“酸”“麻”“脹”等針感，經脊髓外側索上行傳入，可調節(jié)機體功能，釋放部分內源性鎮(zhèn)痛物質腦啡肽、內啡呔等抑制疼痛信息傳遞通路，起到止痛效果。李翠賢等[22]實驗研究發(fā)現，電針可能是通過對脊髓興奮性氨基酸神經遞質釋放的調控，及/或改善谷氨酸和天冬氨酸的重攝取以及代謝，而影響傷害性刺激傳入途徑的興奮性，抑制脊髓背角神經元的中樞敏化程度，從而起到對脊髓損傷中樞痛的鎮(zhèn)痛作用。吳煦東[23]研究發(fā)現，“頭為諸陽之會，十二經脈陽氣上達于頭”，認為采用頭部針刺震動術治療緩解，引陽氣下行、運行氣血、通調經脈、扶正祛邪之功效，從而緩解脊髓損傷后中樞神經痛。

臨床上除可以采用針刺穴位鎮(zhèn)痛外，還采用其他穴位刺激方法治療脊髓損傷后神經痛，如耳壓、生物反饋、電動按摩器和經皮神經電刺激儀相結合的中西醫(yī)結合療法[24]。

4.3 其 他 除中藥口服治療和針灸治療外，中藥經皮貼劑、膏劑、散劑、擦劑、噴霧劑等對治療中樞性神經痛有一定的療效。

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