術(shù)前抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的關(guān)系

史良鳳，于振乾，李玉姝，關(guān)海霞，單忠艷，滕衛(wèi)平

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)分泌研究所，遼寧省內(nèi)分泌疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng)110001）

術(shù)前抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的關(guān)系

史良鳳，于振乾，李玉姝，關(guān)海霞，單忠艷，滕衛(wèi)平

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)分泌研究所，遼寧省內(nèi)分泌疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng)110001）

Association ofPreoperative TPOAb/TgAb Positivity and Tumor Malignancy in Patientswith Thyroid Nodules

回顧性調(diào)查1 552例甲狀腺手術(shù)患者術(shù)前甲狀腺相關(guān)抗體、手術(shù)記錄、術(shù)后組織病理檢查結(jié)果，評(píng)估術(shù)前甲狀腺相關(guān)抗體抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）與術(shù)后組織病理證實(shí)的甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性間的關(guān)系。術(shù)前TPOAb和（或）TgAb陽(yáng)性可能是預(yù)測(cè)分化型甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)指標(biāo)，且與腫瘤惡性程度分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性。

抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；抗甲狀腺球蛋白抗體；分化型甲狀腺癌

甲狀腺結(jié)節(jié)是常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，尸檢發(fā)現(xiàn)約50%存在甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺結(jié)節(jié)大部分為良性，惡性約占5%～20%［1］，其中分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）約占甲狀腺癌的90%以上，以乳頭狀癌為主。近20年來(lái)甲狀腺癌檢出率明顯升高［2］，可能與人們健康意識(shí)的提高以及檢查手段、設(shè)備和技術(shù)的改進(jìn)有一定的關(guān)系。但是DTC易患因素還不清楚。目前已有大量的研究證實(shí)甲狀腺癌的發(fā)生與頸部X線照射史、性別、年齡等因素相關(guān)［3，4］?？辜谞钕偾虻鞍卓贵w（anti-thyroid globulin antibody，TgAb）和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是自身免疫性甲狀腺疾病的標(biāo)志性抗體，其與DTC之間的關(guān)系如何目前還有爭(zhēng)議［5，6］。本研究回顧性分析了DTC與良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者術(shù)前TgAb和TPOAb水平，并探討了術(shù)前TgAb和（或）TPOAb陽(yáng)性與DTC患者腫瘤惡性程度間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

調(diào)查2003年10月至2008年6月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的術(shù)后組織病理學(xué)診斷；術(shù)前化驗(yàn)血甲狀腺自身抗體TgAb和TPOAb。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有甲狀腺疾病史或手術(shù)史以及頭頸部照射史；術(shù)前半年內(nèi)有口服抗甲狀腺藥物或甲狀腺素史；組織病理學(xué)為非DTC。

1.2 方法

查閱病史，進(jìn)行回顧性分析。調(diào)查內(nèi)容：（1）患者的一般情況：姓名、性別、年齡、家族史、頭頸部照射史；（2）術(shù)前甲狀腺超聲描述：結(jié)節(jié)的數(shù)目及大小、回聲、血流及鈣化；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：術(shù)前TPOAb和TgAb以及促甲狀腺激素、游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸水平，以上指標(biāo)檢測(cè)均應(yīng)用雅培公司的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑盒，TPOAb＞50 U/mL為T(mén)POAb陽(yáng)性，TgAb＞40 U/mL為T(mén)gAb陽(yáng)性；（4）術(shù)后組織病理匯報(bào)：病理號(hào)及內(nèi)容，注意病理分型及包膜浸潤(rùn)；（5）手術(shù)記錄：有無(wú)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)的數(shù)目及位置），有無(wú)周?chē)M織的浸潤(rùn)，有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用x±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基線資料比較

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共1 552例，其中術(shù)后病理證實(shí)為良性結(jié)節(jié)的患者1 337例，包括女1 085例，男252例，男∶女= 1∶4.31，平均年齡（48.67±11.03）歲；DTC患者215例，包括女179例，男36例，男∶女=1∶4.96，平均年齡（43.45±12.99）歲。DTC患者與良性結(jié)節(jié)患者比較，性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.461），DTC患者年齡顯著低于良性結(jié)節(jié)患者（P=0.000 1）。

2.2甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性與術(shù)前甲狀腺自身抗體TgAb和（或）TPOAb陽(yáng)性率的關(guān)系

DTC患者與良性結(jié)節(jié)患者的TgAb和（或）TPOAb陽(yáng)性率分別為45.6%（98/215）和24.6%（329/1 337），DTC患者抗體陽(yáng)性率顯著高于良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者（χ2=40.855，P＜0.001）。將所有患者分為T(mén)gAb和（或）TPOAb陽(yáng)性組（n= 427）與TgAb和TPOAb均陰性組（n=1 125），2組DTC患病率分別為23.0%（98/427）和10.4%（117/1 125），TgAb和（或）TPOAb陽(yáng)性組DTC患病率顯著高于TgAb和TPOAb均陰性組（χ2=40.855，P＜0.001）。

2.3 術(shù)前TgAb和（或）TPOAb陽(yáng)性與DTC惡性程度間的關(guān)系

根據(jù)惡性腫瘤TNM分期（UICC分期）將DTC患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4個(gè)期患者的TPOAb和（或）TgAb陽(yáng)性率分別為38.5%、37.1%、32.1%和63.5%，Ⅰ～Ⅲ期患者的TPOAb和（或）TgAb總陽(yáng)性率為36.3%。DTCⅣ期患者的抗體陽(yáng)性率顯著高于DTCⅠ～Ⅲ期患者的總陽(yáng)性率（χ2= 14.189，P=0.003）。

按照有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將DTC患者分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（n=62）和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（n=153），2組術(shù)前TgAb和（或）TPOAb陽(yáng)性率分別為64.5%（40/62）和38.6%（59/153），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組抗體陽(yáng)性率顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（χ2=11.963，P=0.001）。將DTC患者按腫瘤直徑分為≤10 mm（n=37）和＞10 mm（n=178）2組，2組術(shù)前TgAb和（或）TPOAb陽(yáng)性率分別為54.1%（20/37）和61.8%（110/178），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.080，P=0.299）。

3 討論

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，尤其是DTC所占的比例更多，在我們的研究中乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）約占90%以上。甲狀腺癌的發(fā)生及進(jìn)展是多因素參與的結(jié)果［7］。目前認(rèn)為年齡較輕的甲狀腺結(jié)節(jié)患者較老年患者發(fā)生癌癥的比例大，本研究同樣發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者年齡較良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者年輕，2組年齡的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往還認(rèn)為男性甲狀腺結(jié)節(jié)患者易惡變，本研究病例中雖女性患者多，但術(shù)后證實(shí)良性結(jié)節(jié)患者與DTC患者性別比無(wú)差異。

TgAb和TPOAb是針對(duì)甲狀腺自身抗原產(chǎn)生的抗體，在橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）患者中TgAb和TPOAb顯著升高，是甲狀腺自身免疫炎癥的標(biāo)志。HT是否可預(yù)測(cè)甲狀腺癌的發(fā)生一直是研究熱點(diǎn)。有研究顯示HT與甲狀腺癌，尤其與DTC的發(fā)生呈正相關(guān)，HT患者是甲狀腺癌的高危人群［8］。有研究表明HT中PTC的發(fā)生率為27.6%，PTC中HT的發(fā)生率為26.7%［9］。一項(xiàng)Meta分析示PTC并發(fā)HT的患病率為其他良性甲狀腺疾病的2.77倍，是其他病理類(lèi)型甲狀腺癌發(fā)生HT的1.99倍［10］。既往這些研究均以術(shù)后病理結(jié)果為基礎(chǔ)探討HT和甲狀腺癌的關(guān)系，或以細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)診斷甲狀腺癌，存在選擇偏倚。我們分析了術(shù)前HT重要的免疫指標(biāo)TPOAb和TgAb與DTC的關(guān)系，探討TPOAb和TgAb可否作為DTC或腫瘤惡性程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，更具有臨床指導(dǎo)意義。研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb和（或）TgAb陽(yáng)性的甲狀腺結(jié)節(jié)患者中DTC患病率明顯高于抗體陰性者；DTC患者中抗體陽(yáng)性率顯著高于良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者。

目前研究推測(cè)，HT患者易發(fā)生DTC的原因可能是由于HT存在突變基因RET/PTC，它是PTC發(fā)生的一個(gè)特異性基因［11］。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HT和PTC患者的甲狀腺組織中均有p63蛋白高表達(dá)，而這種蛋白能干預(yù)干細(xì)胞的分化過(guò)程，它在正常甲狀腺組織中不表達(dá)［12］。盡管上述研究支持HT是 DTC發(fā)生的一個(gè)高危因素，甚至有人認(rèn)為后者是前者疾病發(fā)展的一個(gè)結(jié)果，但是也有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫病與甲狀腺癌的發(fā)生之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)［13］；甚至有研究認(rèn)為慢性炎癥刺激抑制了甲狀腺癌細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移的發(fā)生，伴有HT的DTC患者預(yù)后較好［14］。但是我們的研究提示DTC的發(fā)生和抗體升高有相關(guān)性。我們根據(jù)惡性腫瘤TNM分期（UICC分期）以及腫瘤的大小、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)Ⅳ期DTC患者的抗體陽(yáng)性率較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者顯著升高，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC患者抗體陽(yáng)性率顯著升高，提示TPOAb和（或）TgAb陽(yáng)性與DTC的惡性程度增高相關(guān)，增強(qiáng)的甲狀腺自身免疫反應(yīng)可能促進(jìn)了DTC的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，術(shù)前TgAb和TPOAb水平不僅是預(yù)測(cè)DTC風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)指標(biāo)，而且與DTC患者的分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)為甲狀腺癌的病因研究以及診治提供了一定的依據(jù)。

［1］袁媛，趙明.600例甲狀腺結(jié)節(jié)病理分析及惡性甲狀腺結(jié)節(jié)特征探討［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2009，22（10）：1609-1702.

［2］Davies L，Welch HG.Increasing incidence of thyroid cancer in the United States［J］.JAMA，2006，295（18）：2164-2167.

［3］Hegedus L，Bonnema SJ，Bennedbaek FN.Management of simple nodular goiter：current status and future perspectives［J］.Endocr Rev，2003，24（1）：102-132.

［4］Shibata Y，Yamashita S，Masyakin VB，et al.15 years after Chernobyl：new evidence of thyroid cancer［J］.Lancet，2001，358（9297）：1965-1966.

［5］Gupta M，Chia SY.Circulating thyroid cancer markers［J］.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2007，14（5）：383-385.

［6］朱曉麗，周曉燕，朱雄增.甲狀腺乳頭狀癌中BRAFV599E點(diǎn)突變與RET/PTC融合基因的檢測(cè)［J］.中華病理學(xué)雜志，2005，34（5）：270-274.

［7］Mazzaferri EL.Thyroid cancer and Graves′disease：the controversy 10 years later［J］.Endocr Pract，2000，6（2）：221-225.

［8］Ott RA，McCall AR，McHenry C，et al.The incidence of thyroid carcinoma in Hashimoto′s thyroiditis［J］.Am Surg，1987，53（8）：442-445.

［9］Cipolla C，Sandonato L，Graceffa G，et al.Hashimoto thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma［J］.Am Surg，2005，71（10）：874-878.

［10］Singh B，Shaha AR，Trivedi H，et al.Coexistent Hashimoto′s thyroiditis with papillary thyroid carcinoma：impact on presentation，management，and outcome［J］.Surgery，1999，126（6）：1070-1107.

［11］Rhoden KJ，Unger K，Salvatore G，et al.RET/papillary thyroid cancer rearrangement in nonneoplastic thyrocytes：follicular cells of Hashimoto′s thyroiditis share low-level recombination events with a subset of papillary carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（6）：2414-2423.

［12］Unger P，Ewart M，Wang BY，et al.Expression of p63 in papillary thyroid carcinoma and in Hashimoto′s thyroiditis：a pathobiologiclink?［J］.Hum Pathol，2003，34（8）：764-769.

［13］Segal K，Ben-Bassat M，Avraham A，et al.Hashimoto′s thyroiditis and carcinoma of the thyroid gland［J］.Int Surg，1985，70（3）：205-209.

［14］Strauss M，Laurian N，Antebi E.Coexistent carcinoma of the thyroid gland and Hashimoto′s thyroiditis［J］.Surg Gynecol Obstet，1983，157（3）：228-232.

（編輯 陳姜）

R581

A

0258-4646（2014）11-1044-03

史良鳳（1981-），女，碩士研究生.現(xiàn)在復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院內(nèi)分泌科工作.

李玉姝，E-mail：liyushu@hotmail.com

2013-12-31

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：