營養(yǎng)不良是抗結(jié)核藥物性肝功能損傷的危險(xiǎn)因素

譚守勇 覃紅娟 黎燕瓊

結(jié)核病是一種與營養(yǎng)不良有關(guān)的傳染性疾病，結(jié)核病患者大多數(shù)伴有營養(yǎng)不良，結(jié)核病患者營養(yǎng)不良情況在發(fā)展中國家相當(dāng)嚴(yán)重。抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.62%，其中以肝功能損傷(簡稱“肝損傷”)的報(bào)告發(fā)生率最高，達(dá)到11.90%[1]。不同國家抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生率范圍從2.5%～34.9%不等[2]。有研究報(bào)道，原有肝疾病基礎(chǔ)、重癥結(jié)核病、結(jié)核病灶范圍、營養(yǎng)不良、免疫功能低下、年齡增加等均為導(dǎo)致藥物性肝損傷的高危因素，而且此類患者服用抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷發(fā)生率可高達(dá)74.5%[3]。營養(yǎng)不良是引起抗結(jié)核藥物性肝損傷的主要危險(xiǎn)因素之一，在合并營養(yǎng)不良的肺結(jié)核患者中，更容易出現(xiàn)藥物性肝損傷。營養(yǎng)不良與結(jié)核病及抗結(jié)核藥物性肝損傷之間的相互影響，增加了結(jié)核病的發(fā)病率及死亡率。

一、營養(yǎng)不良對(duì)肝合成功能的影響

肝臟是合成血清白蛋白的惟一場所。正常肝臟合成白蛋白速度快、效率高，其生物半衰期為17～23 d。在肝病發(fā)展中能準(zhǔn)確反映肝臟儲(chǔ)備功能，肝臟病變的嚴(yán)重程度與血清白蛋白呈正相關(guān)。然而，其敏感度不高，不能很好地反映早期肝功能損傷的變化[4]。但因其半衰期長，故作為慢性消耗性疾病(如結(jié)核病患者)患病過程中的營養(yǎng)變化及治療效果指標(biāo)之一[5]。

營養(yǎng)不良可以造成多器官的功能損傷，而肝功能損傷患者數(shù)量明顯多于其他臟器功能損傷。其原因可能為由于營養(yǎng)不良、能量不足，機(jī)體通過消耗脂肪提供能量，體內(nèi)脂肪大量通過肝臟消耗代謝，加重肝臟負(fù)擔(dān)；同時(shí)，營養(yǎng)不良的患者由于失水、低血壓、心動(dòng)過緩、低體溫等，使器官的灌注不足，肝血流量減少，肝臟缺血缺氧，組織無氧代謝導(dǎo)致代謝性酸中毒與能量耗竭，并產(chǎn)生大量氧自由基，釋放5-羥色胺、組織胺、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、過氧化物酶等炎癥介質(zhì)，引起組織、器官功能和結(jié)構(gòu)上的損傷，肝細(xì)胞壞死[6]；再者，機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后處于應(yīng)激狀態(tài)，肝臟合成急性時(shí)相反應(yīng)蛋白(如C-反應(yīng)蛋白)增加，使血清白蛋白的生成減少，以及營養(yǎng)不良加重，促使血清白蛋白總量減少[7]。美國一項(xiàng)多中心的前瞻性研究顯示：感染引起的炎癥反應(yīng)可增加患者對(duì)藥物性肝損傷的易感性，單用異煙肼或與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用導(dǎo)致藥物性肝損傷易感性增加的發(fā)生率最高[8]。

Caballero等[9]研究表明，蛋白質(zhì)缺乏導(dǎo)致的營養(yǎng)不良可引起哺乳動(dòng)物嚴(yán)重的肝臟新陳代謝紊亂。蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良不改變肝臟的DNA，但促使肝細(xì)胞的RNA數(shù)量改變，脂肪酸合成酶(FAS)的mRNA和蛋白質(zhì)增加，使FAS增加，碳酸酐酶Ⅲ(CAⅢ)和CAⅢ的mRAN減少，谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GSTP1)的mRNA增加使血清谷胱苷肽芳香基轉(zhuǎn)移酶(GSTs)和過氧化氫酶(CAT)的活性降低。GSTs和CAT保護(hù)細(xì)胞不受氧化應(yīng)激的損傷，GSTs和CAT活性降低，增加了肝細(xì)胞的氧化壓力，引起蛋白質(zhì)碳基化作用和脂質(zhì)過氧化，是氧化應(yīng)激損傷的標(biāo)志。FAS增加，使脂肪小滴蓄積引起肝細(xì)胞空泡變性，大量空泡變性引起肝臟脂肪變性，肝細(xì)胞膜滲透壓增加，引起肝細(xì)胞壞死。蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良使線粒體損傷，引起肝細(xì)胞水腫變性，而且蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良使肝細(xì)胞核膜及核仁外周染色體物質(zhì)呈鋸齒狀改變，引起核解體、細(xì)胞凋亡，以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，是肝損傷的標(biāo)志[9]。多項(xiàng)研究表明，營養(yǎng)不良引起非酒精性脂肪性肝炎，肝細(xì)胞壞死，轉(zhuǎn)氨酶升高，這些酶是營養(yǎng)不良器官功能損傷的一個(gè)潛在的標(biāo)志。而營養(yǎng)狀況改善后肝功能可以恢復(fù)正常[10-11]。

二、抗結(jié)核藥物性肝損傷與營養(yǎng)不良

肝臟是大多數(shù)藥物生物化學(xué)轉(zhuǎn)化代謝的場所，藥物及其代謝產(chǎn)物易導(dǎo)致肝損傷。藥物肝毒性一般分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩類，前者主要指藥物的直接毒性。大多數(shù)藥物性肝損傷為不可預(yù)測性，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，無明顯的藥物量-效關(guān)系。其發(fā)生機(jī)制可分為過敏特異質(zhì)和代謝特異質(zhì)兩類。代謝特異質(zhì)與個(gè)體細(xì)胞色素P450(CYP450)遺傳多態(tài)性密切相關(guān)，即使應(yīng)用常規(guī)劑量的藥物也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前認(rèn)為，所謂特異質(zhì)性肝損傷多因藥物代謝相關(guān)的酶缺失、活性低下或個(gè)體免疫應(yīng)答異常所致[12]。

藥原性肝損傷的發(fā)生與肝組織內(nèi)CYP450的高表達(dá)密不可分，大部分藥物經(jīng)CYP450代謝轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物排出體外，部分藥物經(jīng)CYP450代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物和反應(yīng)性代謝產(chǎn)物，其中反應(yīng)性代謝產(chǎn)物可與肝細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合，通過不同的機(jī)制造成肝損傷：(1)CYP450介導(dǎo)藥物的免疫毒性；(2)CYP450介導(dǎo)藥物的細(xì)胞毒性，某些藥物在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)CYP450代謝產(chǎn)生親電子物、自由基、氧基等，與肝細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合，引起膜系統(tǒng)脂質(zhì)過氧化，破壞膜完整性和膜Ca2+-ATP酶系，擾亂細(xì)胞內(nèi)外Ca2+穩(wěn)態(tài)，影響線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等重要細(xì)胞器的功能，并最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷甚至死亡；(3)CYP450的誘導(dǎo)和抑制作用與藥原性肝損傷的發(fā)生有關(guān)。

有研究還表明抗結(jié)核藥物引起肝損傷與基因多態(tài)性有關(guān)。由于肺結(jié)核患者存在“氧化與抗氧化”失衡，表現(xiàn)為抗氧化酶活性降低，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)終產(chǎn)物濃度升高，而導(dǎo)致肝損傷與結(jié)核病變的進(jìn)展和活動(dòng)。從遺傳的角度來看，對(duì)N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2)和CYP450酶的研究顯示，亞洲人種NAT2的多態(tài)性與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的易感性之間有著顯著的相關(guān)性[13]。

營養(yǎng)不良是抗結(jié)核藥物性肝損傷的主要危險(xiǎn)因素之一，馮經(jīng)華等[14]研究結(jié)果提示：合并蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的肺結(jié)核患者在治療1個(gè)月后出現(xiàn)藥物性肝損傷的比率達(dá)到22.4%，明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；而在治療第2個(gè)月后，營養(yǎng)不良患者肝損傷仍較非營養(yǎng)不良患者高，其歸因危險(xiǎn)度比率為34.5%。藥物的肝臟清除力依賴于藥物代謝的酶活力、內(nèi)在清除率、肝臟血流及與血漿蛋白結(jié)合的程度幾個(gè)因素。營養(yǎng)不良使肝功能受損，藥物代謝的酶活性降低，肝臟固有清除率降低，加上肝血流灌注障礙導(dǎo)致肝血流量減少，使藥物清除率下降。營養(yǎng)不良引起體內(nèi)的硫醇、谷胱甘肽、氧化酶、肝超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、過氧化物酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶降低，使肝的抗氧化作用降低，氧化應(yīng)激使肝細(xì)胞更易受毒素的影響而引起肝損傷。

蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良導(dǎo)致異煙肼、利福平引起的肝功能氧化應(yīng)激損傷是正常的3倍。當(dāng)血漿白蛋白含量下降，使藥物結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致藥物消除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增加[15]。另一方面，由于藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，在體內(nèi)分布容積增加，藥物從血漿中的清除率下降，從而增加了藥效和毒性。在合并營養(yǎng)不良的肺結(jié)核患者中，更容易出現(xiàn)藥物性肝損傷[16]。營養(yǎng)不良患者抗結(jié)核藥物所致肝損傷發(fā)生概率明顯增高，營養(yǎng)不良突出表現(xiàn)為蛋白質(zhì)和血紅蛋白的減少。治療前低蛋白血癥出現(xiàn)藥物性肝損傷是非低蛋白血癥的2.3倍。長期蛋白質(zhì)攝入不足的營養(yǎng)不良導(dǎo)致胸腺等免疫器官發(fā)育不良或萎縮、結(jié)構(gòu)和功能受損，影響T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟，同時(shí)能間接通過B細(xì)胞活性影響T細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，妨礙抗體產(chǎn)生。導(dǎo)致淋巴組織及血液中的T淋巴細(xì)胞減少和功能弱化，分泌的免疫因子數(shù)量也減少。也可造成機(jī)體產(chǎn)生免疫球蛋白的能力下降，使體液免疫水平低下，蛋白質(zhì)的缺乏損傷T淋巴細(xì)胞功能包括IL-2和IFN-γ產(chǎn)生減少[17]。汪學(xué)智等[18]研究表明，營養(yǎng)不良的患者CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞均有不同程度下降，營養(yǎng)不良評(píng)分越高，下降越明顯。CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量是肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。Yimer等[20]認(rèn)為CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少使機(jī)體免疫力下降，合并更多的機(jī)會(huì)性感染，更多地增加了藥物性肝損傷的發(fā)生。有報(bào)道合并HIV感染的患者，藥物性肝損傷發(fā)生的概率增加4倍；合并丙型病毒性肝炎(HCV)的患者，藥物性肝損傷發(fā)生的概率增加5倍；同時(shí)合并HIV感染和HCV的患者，藥物性肝損傷發(fā)生的概率增加14.4倍[21]。肝損傷的臨床癥狀為惡心、嘔吐、厭食，加劇了營養(yǎng)不良的程度[22]，而且由于肝損傷使蛋白質(zhì)合成障礙，加劇了低蛋白血癥，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

由于血清白蛋白可反映人體內(nèi)蛋白質(zhì)的水平，可反映結(jié)核病患者在整個(gè)患病過程中營養(yǎng)變化及療效。復(fù)治肺結(jié)核患者治療前合并低蛋白血癥與療效有較大的關(guān)聯(lián)性。合并低蛋白血癥是導(dǎo)致化療失敗的原因之一。這說明了患者對(duì)藥物的反應(yīng)與人體內(nèi)蛋白質(zhì)的水平有明顯的關(guān)聯(lián)。攝入足夠的蛋白質(zhì)為治療過程中病灶修復(fù)及對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺傷奠定了體質(zhì)基礎(chǔ)；而且，蛋白質(zhì)增加了治療中所起的藥物載體作用，保證血中抗結(jié)核藥物的有效濃度，促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)。營養(yǎng)不良患者常因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致停藥而影響療效。

營養(yǎng)不良和藥物性肝損傷影響抗結(jié)核治療的療程與效果，不規(guī)則治療導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)，還會(huì)導(dǎo)致患者死亡，故應(yīng)密切關(guān)注有肝損傷危險(xiǎn)因素的患者。結(jié)核病與營養(yǎng)之間存在雙向關(guān)系，導(dǎo)致營養(yǎng)不良的患者抗結(jié)核治療更容易出現(xiàn)肝損傷，研究表明肺結(jié)核合并營養(yǎng)不良的患者經(jīng)過有效抗結(jié)核治療后,有將近75%的患者營養(yǎng)狀況得到改善[13-14]，肝損傷危險(xiǎn)性大大減少。因此，在結(jié)核病合并營養(yǎng)不良的患者治療過程中，應(yīng)在積極進(jìn)行抗結(jié)核治療的同時(shí)加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療；改善結(jié)核病患者的營養(yǎng)狀況，是減少抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生，使抗結(jié)核治療得以順利進(jìn)行的重要保證。

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