我國皮內(nèi)注射用卡介苗使用說明書修訂意見

趙愛華 寇麗杰 徐苗 王國治

皮內(nèi)注射用卡介苗是我國計(jì)劃免疫疫苗之一，現(xiàn)有說明書刊于《中國人民共和國藥典2010年版》中[1]。內(nèi)容包括藥品名稱、成分性質(zhì)、接種對象、作用用途、規(guī)格、免疫程序和劑量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等。然而隨著時間的推移，現(xiàn)有說明書的內(nèi)容仍有待完善，以下對說明書中的相關(guān)項(xiàng)目、內(nèi)容提出修訂建議，以供參考。

接種對象

現(xiàn)行版說明書中接種對象規(guī)定為出生3個月以內(nèi)的嬰兒或用5 IU PPD試驗(yàn)陰性的兒童(PPD試驗(yàn)后48～72 h局部硬結(jié)平均直徑在5 mm以下者)。

該規(guī)定內(nèi)容實(shí)際將接種對象分為兩類人群，一類為出生3個月內(nèi)的嬰兒，二類為PPD試驗(yàn)陰性的兒童。

第一類人群與國家計(jì)劃免疫接種對象最相關(guān)，藥典中規(guī)定的描述意味著嬰兒出生3個月內(nèi)均可接種卡介苗，但我國《預(yù)防接種工作規(guī)范》[2]中規(guī)定卡介苗接種時間為出生時(即出生24 h內(nèi))，明顯與說明書內(nèi)容有差異。

第二類人群通常為需要補(bǔ)種疫苗的>3月齡的兒童，原因?yàn)槊庖呓臃N未成功、其他原因未接種等，對這類人群在進(jìn)行免疫接種前，需進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)，陰性者接種卡介苗。

《中華人民共和國藥典2010年版》與《預(yù)防接種工作規(guī)范》均為我國法規(guī)性文件，其對卡介苗接種時間規(guī)定不一致的矛盾，可能使基層無法具體操作，也可能增加預(yù)防接種糾紛的風(fēng)險。解決這一矛盾有兩種方式可供參考。

1.維持《中華人民共和國藥典2010年版》中現(xiàn)說明書對接種對象的描述，修改《預(yù)防接種工作規(guī)范》中卡介苗的接種程序與說明書內(nèi)容一致：盡管世界衛(wèi)生組織建議在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，盡早接種卡介苗以預(yù)防原發(fā)性結(jié)核病[3]。但這并非意味著嬰兒出生24 h內(nèi)即接種疫苗。因?yàn)樾律鷥好庖呦到y(tǒng)發(fā)育不夠成熟，功能尚欠完善，存在生理性免疫低下的特點(diǎn)。其次在嬰兒出生24 h內(nèi)，通常無法全面了解嬰兒的健康狀況，如免疫功能是否缺陷、是否患有先天性心臟病等。而卡介苗接種是有禁忌證的，如過敏者、免疫不全者、皮膚病患者等，如卡介苗最嚴(yán)重不良反應(yīng)——全身播散性卡介菌感染通常發(fā)生于原發(fā)或繼發(fā)的免疫缺陷，如重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)，慢性肉芽腫病(CGD)、白細(xì)胞介素12 (IL-12)與γ干擾素(IFN-γ)通路缺陷、X-連鎖高IgM血癥、X-連鎖無丙種球蛋白血癥、高IgE綜合征及其他還沒有確定的免疫缺陷患者[4-7]?？ń榫ド⑿愿腥竞螅R床預(yù)后差，病死率高，而嬰兒一旦死亡，對家庭及社會影響巨大。因此出生24 h內(nèi)無法完全排除免疫禁忌證，接種卡介苗的風(fēng)險較高，而嬰兒在3個月內(nèi)所處的環(huán)境相對單純，通常情況下感染Mtb的風(fēng)險不高。在3個月內(nèi)接種卡介苗則可大大降低24 h接種由個體因素帶來的風(fēng)險。

2.將《中華人民共和國藥典2010年版》中現(xiàn)說明書中接種時間改為1個月：如上所述，出生1個月時，嬰兒已度過新生兒期，免疫系統(tǒng)相對完善、個體健康情況已基本了解；已經(jīng)有充分時間排除接種禁忌證，此時接種卡介苗，對于個體而言，安全性高于出生時接種。如此修改，對《預(yù)防接種工作規(guī)范》中卡介苗免疫接種程序的規(guī)定也提供了依據(jù)。

另外針對>3月齡以上學(xué)齡兒童接種卡介苗，結(jié)核菌素試驗(yàn)非常必要；通常>3月齡的學(xué)齡兒童Mtb感染率會低于成人，但并不排除感染的風(fēng)險。一項(xiàng)針對上海地區(qū)小學(xué)生和青少年的Mtb潛伏感染相關(guān)因素研究結(jié)果顯示，Mtb潛伏感染率為4.7%[8]。對已感染兒童直接接種卡介苗，可能產(chǎn)生嚴(yán)重局部反應(yīng)，如Koch反應(yīng)，盡管發(fā)生的概率不高，但相對于發(fā)生不良反應(yīng)的個體而言則為百分之百。從安全角度考慮，此類人群應(yīng)在進(jìn)行PPD試驗(yàn)后接種卡介苗。

綜上所述，對“接種對象”修改有兩條意見：(1)維持現(xiàn)狀；(2)更改接種時間，具體如下：接種對象為出生1個月的嬰兒或用5 IU PPD試驗(yàn)陰性的兒童(PPD試驗(yàn)后48～72 h局部硬結(jié)平均直徑在5 mm以下者)。

不良反應(yīng)

疫苗不良反應(yīng)按性質(zhì)可分為一般反應(yīng)與異常反應(yīng)[7]，按臨床損害分為一過性生理功能障礙和組織器官、功能損害。

現(xiàn)版《中華人民共和國藥典2010年版》說明書中卡介苗不良反應(yīng)按臨床損害出現(xiàn)的頻率分類，分為常見不良反應(yīng)、罕見不良反應(yīng)、極罕見不良反應(yīng)。同時對出現(xiàn)不良反應(yīng)如何診治進(jìn)行了簡要說明。常見不良反應(yīng)包括局部紅腫、局部膿腫和潰瘍、淋巴結(jié)反應(yīng)、發(fā)熱反應(yīng)；罕見不良反應(yīng)包括嚴(yán)重淋巴結(jié)反應(yīng)、瘢痕疙瘩；極罕見不良反應(yīng)包括骨髓炎、過敏性皮疹和過敏性發(fā)紺。

一項(xiàng)對全國2009—2010年卡介苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測分析研究結(jié)果顯示[9]，卡介苗一般不良反應(yīng)有發(fā)熱、局部紅腫、局部硬結(jié)；異常反應(yīng)包括淋巴結(jié)炎、局部膿腫、過敏性皮疹、過敏性休克、全身播散性卡介苗感染等。構(gòu)成比從高到底分別為淋巴結(jié)炎、局部膿腫、局部紅腫、局部硬結(jié)、發(fā)熱、全身播散性卡介菌病、過敏性休克、血小板減少性發(fā)紺、血管性水腫、喉頭水腫、熱性驚厥，其他如肉芽組織增生。2000—2009年卡介苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(AEFI)文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，不良反應(yīng)構(gòu)成比從高到底分別為局部膿腫、局部硬結(jié)、淋巴結(jié)炎、全身播散性卡介菌病、過敏性皮疹、過敏性發(fā)紺、瘢痕疙瘩、骨髓炎、皮膚結(jié)核、過敏性休克[10]，另外在對2000—2007年的卡介苗疑似接種異常反應(yīng)文獻(xiàn)分析的結(jié)果顯示,卡介苗接種不良反應(yīng)還包括苔蘚樣皮損、肺結(jié)核等[11]。

卡介苗接種不良反應(yīng)類型臨床報道多達(dá)20多種，目前說明書中不足10種，對于未列入的不良反應(yīng)的處置指導(dǎo)有限，甚至最嚴(yán)重的不良反應(yīng)——全身播散性卡介菌病未列入。因此，建議增加卡介苗說明書中不良反應(yīng)的內(nèi)容(具體修改如下)：(1)發(fā)熱：接種疫苗后可出現(xiàn)一過性發(fā)熱反應(yīng)。其中大多數(shù)為輕度發(fā)熱反應(yīng)，持續(xù)1～2 d后可自行緩解，一般不需要處理；對于中度發(fā)熱反應(yīng)或發(fā)熱時間超過48 h者，可給予對癥處理。(2)局部紅腫：接種2周左右，局部可出現(xiàn)紅腫浸潤，若隨后出現(xiàn)化膿，形成小潰瘍，一般8～12周后結(jié)痂。一般不需處理，但要注意局部清潔，防止繼發(fā)感染。膿皰或淺表潰瘍可涂1%龍膽紫，使其干燥后結(jié)痂；有繼發(fā)感染者，可在創(chuàng)面撒布消炎藥粉，不要自行排膿或揭痂。(3)局部硬結(jié)：皮內(nèi)卡介苗接種后2～3 d內(nèi)，接種處皮膚略有紅腫，可隆起一凸痕，約30 min后可消失，為非特異性反應(yīng)。特異性反應(yīng)要在接種后2～3周才出現(xiàn)，局部發(fā)生紅腫、丘疹狀浸潤硬塊，平均直徑10 mm左右，逐漸軟化成白色膿皰可自行破潰，直徑3～5 mm，8～12周后大部分愈合；痂脫落后可在局部形成一稍凹陷的瘢痕。整個過程持續(xù)8～12周。一般不需處理，但要注意局部清潔，防止繼發(fā)感染。(4)局部膿腫：局部膿腫和潰瘍直徑超過10 mm及長期不愈(>12周)，應(yīng)及時診治。(5)淋巴結(jié)炎：接種側(cè)腋下淋巴結(jié)(少數(shù)在鎖骨上或?qū)?cè)腋下淋巴結(jié))可出現(xiàn)輕微腫大，一般不超過10 mm，1～2個月后消退，為卡介苗接種后正常反應(yīng)。如遇局部淋巴結(jié)腫大(>10 mm)、軟化形成膿皰、破潰、化膿，臨床表現(xiàn)為干酪性、膿腫型、竇道型等異常反應(yīng)，為卡介苗淋巴結(jié)炎，應(yīng)及時診治。(6)全身播散性卡介菌病：一般在接種卡介苗后數(shù)月至數(shù)年發(fā)病，起病多于周圍淋巴結(jié)開始，如有的先從接種側(cè)腋下、耳前或頸部淋巴結(jié)發(fā)生腫大，范圍逐漸增大，或成為潰瘍，逐漸累及整個淋巴系統(tǒng)甚至到內(nèi)臟。應(yīng)及時診治。(7)過敏性皮疹：屬于Ⅰ型超敏反應(yīng), 表現(xiàn)為麻疹樣或猩紅熱樣紅斑形皮疹，蕁麻疹樣皮疹，也可以表現(xiàn)為表皮的水皰。有時可伴有淺表性淋巴結(jié)腫大，有繼發(fā)感染者常有發(fā)熱。應(yīng)及時抗過敏藥物治療，使用抗組胺類藥物等。(8)過敏性發(fā)紺：屬于Ⅱ型超敏反應(yīng)，原因可能是患者對卡介苗某些附加劑過敏，引起皮下或黏膜出血而致發(fā)紺。一般起病急，可有發(fā)熱，并出現(xiàn)各種皮疹。皮疹以四肢伸側(cè)為多見，對稱分布；有時伴關(guān)節(jié)痛或腹痛。血小板計(jì)數(shù)及出血、凝血時間大多正常。預(yù)后一般良好。(9)過敏性休克：屬于Ⅰ型超敏反應(yīng)，多在接種后數(shù)分鐘發(fā)生。首先皮膚發(fā)癢，出現(xiàn)青紫斑點(diǎn)，繼之出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺等周圍循環(huán)衰竭的癥狀，表現(xiàn)為典型的急性超敏反應(yīng)。應(yīng)及時輸氧、抗過敏治療、防止繼發(fā)感染。(10)瘢痕疙瘩：是一種皮膚的結(jié)締組織增生物，不能外科手術(shù)切除，手術(shù)后均會復(fù)發(fā)，且較術(shù)前明顯增大。(11)骨髓炎：多發(fā)于四肢長骨，尤以股骨和股骨頸最多，次為脛骨、肱骨、橈骨和掌骨等部位，病變多局限于一處骨骼，病變骨骼相應(yīng)處腫脹、疼痛，患者站立困難、跛行。應(yīng)及時診治，預(yù)后良好。(12)皮膚結(jié)核：一般在接種后1年內(nèi)發(fā)生，皮疹進(jìn)展緩慢，經(jīng)過溫和，有自愈傾向。皮損部位組織學(xué)檢查可見有結(jié)核樣病變，采用抗結(jié)核藥物全身治療時應(yīng)同時應(yīng)用2～3種抗結(jié)核藥物，如異煙肼、利福平、異煙肼聯(lián)合利福平(或利福噴丁)。在用抗結(jié)核藥物的同時，應(yīng)用維生素D2，效果更好。

禁 忌

現(xiàn)說明書中卡介苗接種禁忌對象有6類人群，具體內(nèi)容如下：(1)對已知該疫苗的任何成分過敏者；(2)患急性疾病、嚴(yán)重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者；(3)免疫缺陷、免疫功能低下或者正在接受免疫抑制治療者；(4)患腦病、未控制的癲癇和其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(5)妊娠期婦女；(6)患濕疹者或其他皮膚病患者。

這6類人群中，除了妊娠期婦女，其他5類人群，根據(jù)現(xiàn)說明書規(guī)定的接種時間，出生3個月內(nèi)，是可能排除的，但是若按照我國《預(yù)防接種工作規(guī)范》中規(guī)定出生24 h內(nèi)接種，排除可能性小。而妊娠期婦女也不屬于接種對象。

針對第三類人群，免疫缺陷、免疫功能低下者，除了先天性免疫功能缺陷者、白血病、淋巴瘤或全身惡性疾病等患者，應(yīng)該特別關(guān)注HIV感染者，因?yàn)槲覈粌H是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，也是HIV高負(fù)擔(dān)國家[12]。在HIV高流行地區(qū)，HIV母嬰傳播率高達(dá)33%～35%，同時嬰兒和兒童HIV感染90%是通過母嬰傳播的[13]。

世界衛(wèi)生組織曾于2004年提出有癥狀的HIV感染者為卡介苗接種禁忌[3]，但是感染HIV的嬰兒，在出生時是沒有癥狀的，臨床表現(xiàn)一般在3個月后才出現(xiàn)。 而目前越來越多的證據(jù)表明，感染了HIV的兒童，在剛出生時接種卡介苗，并于后來發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)，其罹患播散性卡介菌病的風(fēng)險更高[14-15]。對于這些兒童，與接種卡介苗有關(guān)的風(fēng)險超過了用疫苗預(yù)防嚴(yán)重結(jié)核病的潛在利益。因此，對于出生時即感染HIV嬰兒的卡介苗接種問題，WHO現(xiàn)在推薦遵循全球疫苗安全咨詢委員會(GACVS)的建議來執(zhí)行[16]，即對已知感染了HIV的兒童，即使無癥狀也不應(yīng)進(jìn)行卡介苗接種[17-18]。對于高危人群，應(yīng)盡早進(jìn)行排除HIV感染的檢測，感染排除后進(jìn)行疫苗接種。

因此建議對禁忌第三類人群進(jìn)行說明，強(qiáng)調(diào)HIV感染者的接種問題，具體修改意見如下。

禁忌：(1)對已知該疫苗的任何成分過敏者；(2)患急性疾病、嚴(yán)重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者；(3)免疫缺陷、免疫功能低下(包括HIV感染者)或者正在接受免疫抑制治療者；(4)患腦病、未控制的癲癇和其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(5)妊娠期婦女；(6)患濕疹者或其他皮膚病患者。

注意事項(xiàng)

現(xiàn)說明書中“注意事項(xiàng)”內(nèi)容共有10條，主要涉及接種方式、接種對象、樣品處置等注意事項(xiàng)；未涉及到卡介苗接種效果考核內(nèi)容。

卡介苗接種效果考核有兩種方式，一種為直接考核方式，即接種12周后查驗(yàn)PPD反應(yīng)，PPD試驗(yàn)陽性，意味著機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)，是卡介苗接種成功的標(biāo)志[16]；但國家并無明文規(guī)定必須進(jìn)行PPD試驗(yàn)考核，目前僅北京等少數(shù)地區(qū)實(shí)行，其他地方僅進(jìn)行部分抽查。二為間接考核方式，即查驗(yàn)卡痕的形成，因?yàn)榭ń槊缃臃N后通常會在注射部位出現(xiàn)輕微局部反應(yīng)(紅斑、硬結(jié)、壓痛)，隨后形成潰瘍、結(jié)痂，最終形成卡痕。通?？ê鄞笮∨cPPD陽轉(zhuǎn)率相關(guān)，一般情況下卡痕大者陽轉(zhuǎn)率高，卡痕小者陽轉(zhuǎn)率低。如在西藏地區(qū)的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，卡痕≥4 mm兒童的PPD陽轉(zhuǎn)率(≥5 mm)為45.95%，卡痕≤3 mm兒童的陽轉(zhuǎn)率為30.9%，二者差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而北京地區(qū)調(diào)查中，卡痕≥3 mm 者的PPD陽轉(zhuǎn)率為99.4%，卡痕<3 mm 者的PPD陽轉(zhuǎn)率為93.1%，二者差異也具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19-20]。但是有卡痕者并不意味著免疫成功，因?yàn)槲鞑氐貐^(qū)卡痕大者的PPD陽轉(zhuǎn)率僅為45.95%，遠(yuǎn)低于卡介苗接種陽轉(zhuǎn)95%的考核指標(biāo)。同時也不代表無卡痕者免疫失敗，因?yàn)楸本┑貐^(qū)結(jié)果顯示無卡痕者在疫苗接種6個月時復(fù)查則全部陽轉(zhuǎn)。因此，卡痕是接種過卡介苗的標(biāo)志，不能完全代表卡介苗接種成功，也不代表機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌有相應(yīng)的免疫保護(hù)。

因此，針對我國結(jié)核分枝桿菌感染率高現(xiàn)狀，卡介苗接種后應(yīng)進(jìn)行陽轉(zhuǎn)考核，首選PPD試驗(yàn)，次選卡痕查驗(yàn)。建議在“注意事項(xiàng)”中增加對無卡痕者補(bǔ)種前進(jìn)行PPD試驗(yàn)的說明。同時對其他內(nèi)容進(jìn)行合并，具體增加與修改的內(nèi)容如下。

注意事項(xiàng)：(1)嚴(yán)禁皮下或肌內(nèi)注射。(2)接種卡介苗的注射器應(yīng)專用，不得用做其他注射，以防止產(chǎn)生化膿反應(yīng)。(3)以下情況者慎用：家族和個人有驚厥史者、患慢性病者、有癲癇史者、過敏體質(zhì)、哺乳期婦女。(4)開啟疫苗瓶和注射時，切勿使消毒劑接觸疫苗。(5)疫苗瓶有裂紋、標(biāo)簽不清或失效者、疫苗復(fù)溶后出現(xiàn)渾濁等外觀異常者均不得使用。(6)疫苗瓶開啟后應(yīng)立即使用，如需放置，應(yīng)在2～8 ℃容器內(nèi)儲存，并于30 min內(nèi)用完；使用時應(yīng)注意避光，剩余均應(yīng)廢棄。(7)應(yīng)備有腎上腺素等藥物，以備偶有發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)時急救用。接種者在接種后應(yīng)在現(xiàn)場觀察至少30 min。(8)注射免疫球蛋白者，應(yīng)至少間隔1個月以上接種本品，以免影響免疫效果。(9)嚴(yán)禁凍結(jié)。(10)接種后12周進(jìn)行卡介苗接種考核，無卡痕者如PPD試驗(yàn)陰性，則需補(bǔ)種卡介苗。

藥物相互作用

現(xiàn)版《中國藥典》中說明書中無“藥物相互作用”項(xiàng)內(nèi)容。

目前說明書的“禁忌”中明確了接受免疫抑制治療者為禁忌。免疫抑制治療者因使用抑制機(jī)體免疫功能的藥物，如免疫抑制劑(環(huán)孢霉素、來氟米特、西羅莫司、他克莫司)、糖皮質(zhì)激素、烷化劑、抗代謝藥物等，對這樣的人群接種卡介苗活菌免疫，與免疫功能天然受損者相似，易引起卡介苗全身播散性感染，預(yù)后差?？梢娒庖咭种苿┑氖褂茫黾恿丝ń槊缃臃N不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

有的藥物則會能影響卡介苗的活力，如抗結(jié)核藥物，一線抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、鏈霉素，二線抗結(jié)核藥物阿米卡星、氧氟沙星等，均可以抑制卡介苗的生長，從而影響卡介苗的免疫效果。

另外，有的藥物與卡介苗同時使用，可能影響其在體內(nèi)的代謝，如卡介苗接種能顯著提高茶堿平均血漿半衰期。大多數(shù)患者會經(jīng)歷一個短暫和輕微的血漿茶堿水平上升期。

因此，在進(jìn)行卡介苗接種時，應(yīng)考慮藥物相互作用。而目前說明書中并無此項(xiàng)內(nèi)容，建議增加，內(nèi)容如下。

藥物相互作用：(1)免疫抑制劑(如環(huán)孢霉素、來氟米特、西羅莫司、他克莫司等)：免疫抑制劑將導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，行活菌免疫接種后可導(dǎo)致接種者發(fā)生嚴(yán)重甚至致命的感染。(2)糖皮質(zhì)激素：按常規(guī)，大劑量糖皮質(zhì)激素(每日用量超過10 mg強(qiáng)的松或等量的其他糖皮質(zhì)激素，連續(xù)2周以上)致免疫力抑制患者，不應(yīng)該接受減毒活疫苗免疫。大量類固醇所致的免疫抑制會產(chǎn)生對減毒疫苗的不完全應(yīng)答反應(yīng)。但糖皮質(zhì)激素低-中劑量短期(小于14 d)全身使用、局部使用、或低-中劑量短效糖皮質(zhì)激素長期替代治療，以及關(guān)節(jié)內(nèi)、囊內(nèi)、跟腱糖皮質(zhì)激素注射不應(yīng)視為減毒活疫苗接種的禁忌。替代療法中類固醇劑量，諸如治療阿迪森病，對免疫無抑制作用。(3)茶堿：卡介苗接種能顯著提高茶堿平均血漿半衰期，大多數(shù)患者會經(jīng)歷一個短暫和輕微的血漿茶堿水平上升期。

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