早期檢測(cè)在乙型肝炎病毒母嬰傳播防控工作中的轉(zhuǎn)化意義

吳 照，周 立,周秀芳,王 潔

(1.甘肅省疾病預(yù)防控制中心，蘭州 730000；2.甘肅省蘭州市婦幼保健院，蘭州 730000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染備受世界關(guān)注。隨著我國(guó)乙肝防控工作的推進(jìn)，保持高效的HBV感染早期檢測(cè)工作至關(guān)重要,而在乙肝流行病學(xué)方面，HBV的母嬰傳播是重要傳播途徑，胎兒在宮內(nèi)、分娩過(guò)程中及圍生期均可以感染乙肝病毒，歐美為10%，非洲25%～30%，亞洲70%，中國(guó)為60%[1]。進(jìn)行育齡期婦女和孕婦HBV的早期篩查和檢測(cè)工作十分必要。孕婦HBV早期檢測(cè)工作各地均已開(kāi)展，成功地應(yīng)用在阻斷母嬰傳播HBV的防治工作，以及評(píng)估特定人群乙肝流行的程度上，并為最終有效控制乙肝傳播提供依據(jù)。但由于我國(guó)各地經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生發(fā)展不一,相關(guān)配套技術(shù)制度及標(biāo)準(zhǔn)不一,直接影響各地的防治工作。因此,不斷改進(jìn)HBV早期檢測(cè)工作的檢測(cè)技術(shù)、方法和標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)開(kāi)展孕婦HBV早期檢測(cè)工作，及早發(fā)現(xiàn)感染HBV育齡期婦女和孕婦，采取針對(duì)性防治干預(yù)措施，使得預(yù)防控制關(guān)口前移，研究HBV肝炎診斷、療效評(píng)價(jià)新指標(biāo)，有效阻斷HBV向下一代的傳播，減少或避免病例的產(chǎn)生，改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間，是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。本文現(xiàn)對(duì)早期檢測(cè)在乙型肝炎病毒母嬰傳播防控工作中的轉(zhuǎn)化意義做一簡(jiǎn)單綜述,以期引起大家重視。

1 早期檢測(cè)的原理

HBV屬于嗜肝DNA病毒科，基因是雙鏈環(huán)形不完全閉合DNA。病毒的外層是外膜或稱衣膜(envelope)，其內(nèi)層為核心部分(core)，核蛋白是核心抗原(HBcAg)，不能在血清中檢出。HBsAg陽(yáng)性的血清在電子顯微鏡下可見(jiàn)直徑為42 nm的球形顆粒，又稱為Dane氏顆粒，是完整的HBV顆粒。傳染源包括急性和慢性感染患者以及病毒攜帶者。HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制后釋放至血循環(huán)，因此在乙肝患者或攜帶者的血液、精液、陰道分泌物等液體中均含有病毒顆粒，具有傳染性。HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播。乙肝的母嬰傳播包括宮內(nèi)傳播、圍生期傳播和產(chǎn)后傳播。未獲得免疫的人群對(duì)HBV都有易感性[2]。

乙肝患者或HBV攜帶者的實(shí)驗(yàn)室檢查，通過(guò)生化學(xué)檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平可反映肝細(xì)胞損傷程度；膽紅素水平可掌握肝細(xì)胞壞死程度；凝血酶原時(shí)間(PT)及凝血酶原活度(PLA)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后；膽堿酯酶和血清白蛋白反映肝臟合成功能；甲胎蛋白(AFP)水平有助于判斷預(yù)后；HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM；HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)[2]，可以反映病毒復(fù)制情況和水平。掌握HBV基因型別和耐藥變異株情況，以便及時(shí)指導(dǎo)防治措施，制定和開(kāi)展研究工作。能夠進(jìn)行HBV的早期檢測(cè)，在于HBV通過(guò)傳染源—傳播途徑—易感人群模式進(jìn)行病毒的傳播，可以通過(guò)不同的實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)。

2 早期檢測(cè)的特點(diǎn)

HBV肝炎診斷有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo)，但在有效控制乙肝后期仍有明顯的局限性，主要表現(xiàn)在不能及時(shí)有效反映母嬰傳播狀態(tài)及療效評(píng)價(jià)，而加強(qiáng)HBV的早期檢測(cè)，可以及時(shí)、全面、綜合了解病毒攜帶、復(fù)制、傳播狀況。在有效控制HBV肝炎時(shí)期，對(duì)重點(diǎn)地區(qū)、重點(diǎn)人群進(jìn)行早期檢測(cè)和預(yù)警，為實(shí)施防控策略調(diào)整進(jìn)行檢測(cè)和效果評(píng)估，便于綜合評(píng)價(jià)工作狀況。這樣可以動(dòng)態(tài)掌握流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測(cè)狀況；適時(shí)開(kāi)展早期檢測(cè)，了解特殊人群中育齡期婦女、孕產(chǎn)婦及嬰幼兒HBV傳播風(fēng)險(xiǎn)情況；為免疫策略調(diào)整和療效評(píng)估研究提供數(shù)據(jù)；客觀、準(zhǔn)確、全面地為國(guó)家或區(qū)域HBsAg流行率和HBV感染率提供依據(jù)。所以早期檢測(cè)是預(yù)防關(guān)口前移、診斷判定及療效評(píng)價(jià)的有效補(bǔ)充措施。

3 早期檢測(cè)的目的

早期檢測(cè)是為了實(shí)施“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”原則；確定HBV肝炎診斷、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后預(yù)測(cè)新指標(biāo)；研究發(fā)現(xiàn)HBV新致病機(jī)理、突變基因、耐藥突變株及乙型肝炎疫苗、藥物研發(fā)。

4 早期監(jiān)測(cè)的應(yīng)用

4.1 在預(yù)防方面 通過(guò)乙肝常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析HBV人群流行分布狀況，決定防控工作重點(diǎn)。2006年衛(wèi)生部再次組織開(kāi)展了全國(guó)人群HBV肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，HBsAg流行率為7.18%，比1992年下降了26.36%[3]，育齡期婦女HBsAg流行率為6.61%，其中20～24歲最高為10.23%[4]。女性在人類繁衍后代中扮演重要角色，而全球每年約有35%～40%的HBV感染是通過(guò)母嬰傳播模式[5-6]。因此，在乙肝防控活動(dòng)中，要加強(qiáng)育齡期婦女和孕產(chǎn)婦關(guān)于乙肝的健康知識(shí)教育，規(guī)范婚前和首次孕產(chǎn)婦HBV感染檢測(cè)是防控工作的重點(diǎn)。孕產(chǎn)婦住院分娩率不斷提高，縣級(jí)以上級(jí)別醫(yī)院和大部分鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院按要求都在開(kāi)展HBV感染標(biāo)志物檢測(cè)，依據(jù)《乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》做出合理診斷[2]。

了解HBV人群流行分布狀況，發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)人群，進(jìn)行重點(diǎn)檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)育齡期婦女和孕產(chǎn)婦感染及攜帶HBV程度，進(jìn)而科學(xué)合理地規(guī)范全程治療，早期采取措施，減少母嬰傳播概率。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，多為分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播，對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少胎兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[7]。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[8]，隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少[9]，新生兒在12 h內(nèi)接受聯(lián)合免疫后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[10-11]。

4.2 在臨床方面 乙肝孕產(chǎn)婦在不同時(shí)期HBV感染血清標(biāo)志物形式多樣，可通過(guò)早期不同時(shí)段檢測(cè)HBV相關(guān)指標(biāo)，適時(shí)調(diào)整治療方案。傳統(tǒng)把HBV-DNA檢出陽(yáng)性作為HBV感染和復(fù)制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，HBeAg檢出陽(yáng)性表明HBV復(fù)制活躍、傳染性強(qiáng)[12]，乙肝患者HBeAg轉(zhuǎn)陰是HBV復(fù)制減弱、傳染性降低、預(yù)后良好的指證。隨著乙肝防控工作的深入、科學(xué)研究技術(shù)水平的提高，不斷出現(xiàn)新的早期診斷和療效評(píng)價(jià)標(biāo)志物。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究者將PreS1抗原與HBV的感染、復(fù)制和病毒顆粒裝配方面具有的生物學(xué)功能和免疫活動(dòng)進(jìn)行研究，認(rèn)為其在HBV早期感染過(guò)程中具有重要作用，可作為HBV血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，來(lái)補(bǔ)充乙型肝炎的診斷和療效評(píng)價(jià)[13-15]。檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果可以了解HBV感染狀況，指導(dǎo)臨床治療方案，以及評(píng)價(jià)治療效果。治療前HBV相關(guān)指標(biāo)的基線檢測(cè)及治療過(guò)程中的定期檢測(cè)，可預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療[16-17]。這是深入開(kāi)展乙型肝炎防控工作后期面臨的現(xiàn)實(shí)需要。

4.3 在科學(xué)研究方面 隨著人類世界生存環(huán)境變得越發(fā)復(fù)雜，微生物的世界因其生存環(huán)境的改變也發(fā)生著演變。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，HBV侵入肝細(xì)胞后，形成的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)半衰期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)清除[18-19]。HBV已發(fā)現(xiàn)有A-I 9個(gè)基因型[20-21]，我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素(IFN)α治療效果有關(guān)，HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)(IFN )α治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型[22-24]。HBV DNA定量檢測(cè)，可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇、抗病毒療效的判斷及更優(yōu)免疫保護(hù)疫苗的研發(fā)。國(guó)內(nèi)外研究顯示：PreS1 Ag可以反映HBV在體內(nèi)的感染、復(fù)制狀況、評(píng)價(jià)療效及愈后，其與HBV DNA的檢出率無(wú)顯著差異，總符合率高于HBeAg與HBV DNA的符合率，在HBeAg標(biāo)本中可不同程度檢出PreS1，檢出率與HBV DNA載量正相關(guān)[25-33]。PreS1 Ag免疫原性在T細(xì)胞反應(yīng)水平上顯著高于HBsAg，包含多種抗原的重組乙型肝炎疫苗比單一HBsAg疫苗免疫后保護(hù)作用更好[34-35]。基因檢測(cè)和耐藥突變株檢測(cè)能準(zhǔn)確判斷并診斷抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化及中藥治療的適應(yīng)證[36-38]。通過(guò)早期檢測(cè)和長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)研究HBV分布及流行狀況，利用研究結(jié)果對(duì)乙型肝炎防控工作效果進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。

總之，隨著乙型肝炎防控工作深入開(kāi)展，規(guī)范乙型肝炎的預(yù)防、診斷、治療工作，尤其在阻斷HBV母嬰傳播防控工作中，早期檢測(cè)的轉(zhuǎn)化意義重大。HBV早期檢測(cè)不僅可以盡早發(fā)現(xiàn)患者，進(jìn)而采取切斷傳播途徑和有效保護(hù)易感者措施，而且通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)更敏感易操作的新診斷及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，研發(fā)預(yù)防用疫苗和藥物，可以為制定更新預(yù)防免疫治療策略研究提供科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)。

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