磷酸鈣和硫酸鈣類可注射骨研究現(xiàn)狀與發(fā)展前景

孫志剛

綜述

磷酸鈣和硫酸鈣類可注射骨研究現(xiàn)狀與發(fā)展前景

孫志剛

磷酸鈣和硫酸鈣類可注射骨是應(yīng)用前景非常廣闊的人工骨修復(fù)材料，目前已有大量產(chǎn)品應(yīng)用于人體骨缺損的修復(fù)。該文主要介紹磷酸鈣和硫酸鈣類可注射骨的理化性能和生物學(xué)性能，并對其主要產(chǎn)品的性能、應(yīng)用領(lǐng)域及發(fā)展前景進(jìn)行綜述。

磷酸鈣類；硫酸鈣；可注射骨；骨代用品；生物相容性材料；骨缺損；修復(fù)外科手術(shù)

隨著微創(chuàng)外科技術(shù)在骨科的應(yīng)用，可注射骨修復(fù)材料的研究受到普遍關(guān)注[1]。通過微創(chuàng)外科技術(shù)將可注射骨修復(fù)材料注入骨缺損的部位，不僅可以避免自體骨移植取骨部位的損傷，而且還具有材料與骨缺損部位結(jié)合良好、手術(shù)操作簡便、術(shù)后并發(fā)癥少、費用較低、易為患者接受等優(yōu)點；此外，可注射骨具備優(yōu)異的可塑性，能填充任意形狀的缺損并在體內(nèi)原位固化，形成多孔微結(jié)構(gòu)支架材料，發(fā)揮骨傳導(dǎo)作用，在體內(nèi)緩慢降解的同時伴隨宿主新骨長入[2-4]。目前可注射骨產(chǎn)品急劇增多，但潛在的用戶對其了解仍十分有限，本文針對磷酸鈣類和硫酸鈣類可注射人工骨的理化性能、生物學(xué)性能以及產(chǎn)品性能、應(yīng)用領(lǐng)域、發(fā)展前景等進(jìn)行綜述。

1 磷酸鈣類可注射骨

1.1 理化性能

磷酸鈣骨水泥（calcium phosphate cement，CPC）由固相和液相組成，固相的主要成分是磷酸鹽，主要由無水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸三鈣、磷酸四鈣、二水磷酸氫鈣中的2種以上組成，液相主要有蒸餾水、血液、血清等。固相和液相按特定比例混合，形成可注射填充的膏狀物體，填充至形狀復(fù)雜的骨缺損部位后，在生理條件下經(jīng)過固化反應(yīng)進(jìn)行塑性，最后轉(zhuǎn)化為人體骨最主要的無機成分——羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）[5]；然后與骨組織之間形成化學(xué)鍵合。這一反應(yīng)過程較為溫和，不會損傷周圍組織，不會導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[6]。但普通CPC依然存在脆性較大、結(jié)構(gòu)致密、注射性較差、凝固時間較長、易潰散等缺點，通常需要通過改性達(dá)到應(yīng)用要求。

1.2 生物學(xué)性能

可注射磷酸鈣具有良好的生物相容性，而降解性能則主要依賴于理化性能，且與植入部位有關(guān)。據(jù)報道，CPC的降解速率可從幾個月至幾年不等，甚至可能不會完全降解[7-9]。因此學(xué)者們開始致力于對可注射磷酸鈣進(jìn)行改性，突出和強化其某方面的生物學(xué)性能，以適應(yīng)臨床的各種需求。例如，通過加入醋酸、檸檬酸等致孔劑來降低初凝時間和壓縮強度[10]；再如，通過加入促凝劑二水磷酸氫鈣、磷酸鈉，再加入羥丙基甲基纖維素制成膠劑，所制備出的可注射磷酸鈣人工骨[11]具有良好的骨傳導(dǎo)性，在椎體內(nèi)約6～8個月可被降解吸收。

1.3 主要產(chǎn)品及臨床應(yīng)用

自固化磷酸鈣人工骨（瑞邦骨泰，上海瑞邦生物材料有限公司）是國內(nèi)較早進(jìn)入臨床的可注射性人工骨材料。它由磷酸鈣粉末和固化液2部分組成，兩者按一定比例調(diào)和后呈膏體狀，填充于骨缺損處，可根據(jù)骨缺損處形狀隨意修整，達(dá)到準(zhǔn)確修復(fù)骨缺損的目的。這一產(chǎn)品克服了HA陶瓷燒結(jié)困難、與骨密接性差、導(dǎo)致纖維組織介入生長、結(jié)合強度不高等缺點；在硬化過程中基本不放熱，不會引起周圍組織的損傷；利用特定比例固化液調(diào)和后的漿體流動性優(yōu)良的特點，可用注射器將其注射到待填充修復(fù)部位；能夠?qū)崿F(xiàn)填充部位的原位固化，凝結(jié)時間為20～30 min，固化體抗壓強度＞35 MPa，內(nèi)部孔徑＜10 μm，孔隙率約為40%，固化后最終成份轉(zhuǎn)化為HA，固化后的壓強度介于皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨之間，適用于修復(fù)非負(fù)重或低負(fù)重部位的骨缺損。Hing等[12]將上述產(chǎn)品注入骨質(zhì)疏松椎體和已發(fā)生壓縮性骨折的椎體，結(jié)果表明，磷酸鈣水泥可顯著增加椎體的應(yīng)力水平和強度，部分修復(fù)壓縮性骨折的椎體高度，防止椎體進(jìn)一步塌陷，具有很好的椎體成型能力。

Ostim為針狀純相HA納米晶體，晶體大小平均為18 nm，納米晶體結(jié)構(gòu)使其表面積和活性表面積很大，可完全降解；pH值為7.5，具有高粘滯性，粘在骨骼上不會被血液沖洗掉，亦無血鈣升高等副作用；晶體結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成與人骨非常接近，可直接在X線下顯像，不會導(dǎo)致免疫抗原反應(yīng)和排斥反應(yīng)，降低了炎癥發(fā)生的風(fēng)險；屬于流體注射劑型，手術(shù)時開封即可直接使用，無需與生理鹽水混合。臨床證實其具有良好的骨傳導(dǎo)性，骨愈合療效優(yōu)于同類材料，是目前替代自體松質(zhì)骨移植的較好選擇。目前有應(yīng)用于口腔治療的報道[13-14]，結(jié)果提示，Ostim對骨內(nèi)缺損具有良好的修復(fù)效果；亦有將Ostim用于填充橈骨骨折干骺端缺損及脛骨壓縮性骨折帶的臨床研究，療效滿意[15-16]。

Norian骨骼修復(fù)系統(tǒng)（skeletal repair system，SRS）是一種可快速使用的碳化磷灰石可注射型骨水泥[17]。變硬后形成碳化磷灰石，此過程與骨礦物質(zhì)形成階段非常相近，通過破骨細(xì)胞吸收舊骨及成骨細(xì)胞形成新骨過程，完成體內(nèi)骨重建。臨床上SRS加固適用于脛骨平臺、跟骨、橈骨遠(yuǎn)端等部位的骨折，抗壓強度約為50 MPa，是松質(zhì)骨強度的4～10倍；材料植入后不會導(dǎo)致周圍軟組織燙傷；植入時間約為10 min，可顯影，X線片清晰可見，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。Lobenhoffer等[18]將Norian SRS用于26例脛骨平臺骨折患者，結(jié)果顯示患者脛骨缺損均愈合，材料具有較高的初期力學(xué)強度。

Cem-OsteticTM人工骨漿是磷酸鈣、納米級HA晶粒（20～550 nm）與一定比例的水混和后形成的漿狀產(chǎn)物，注射到人體內(nèi)5 min左右固化。該材料pH值呈中性，具有良好的生物相容性，動物實驗結(jié)果表明植入材料在體內(nèi)可被完全吸收[19]。吳克儉等[20]采用該材料對10例骨缺損（分別位于股骨、脛骨、肱骨、掌骨和鎖骨）進(jìn)行修復(fù)，手術(shù)均獲成功，隨訪5～7個月無全身或局部不良反應(yīng)，X線片結(jié)果亦表明，固化后的人工骨漿與受區(qū)骨直接愈合，骨缺損修復(fù)效果明顯。曾忠友等[21]用椎弓根螺釘及Cem-OsteticTM人工骨治療18例胸腰椎骨折患者，隨訪10～16個月，無植入物松動、傷椎高度及脊柱生理弧度丟失、慢性腰背痛等現(xiàn)象，結(jié)果證實該方法安全有效。

投入臨床應(yīng)用的可注射磷酸鈣骨水泥還有Norian CRS、Biobon、BoneSource、Calcibon、Stryker BoneSave等產(chǎn)品。不同材料適用于修復(fù)不同部位的骨缺損：如CPC具有良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性，降解和固化過程基本不放熱，植入后能快速實現(xiàn)骨性結(jié)合，并可任意固化塑形，適用于修復(fù)非負(fù)重或低負(fù)重部位的骨缺損；Ostim則可用于牙周骨內(nèi)缺損；Norian SRS適用范圍較廣，適于治療脛骨平臺、跟骨、橈骨遠(yuǎn)端骨折等，也可用于松質(zhì)骨缺陷部位的填充；Cem-OsteticTM人工骨漿適用于四肢骨缺損修復(fù)和胸腰椎骨折治療等。臨床上可根據(jù)患者的具體情況選擇不同的磷酸鈣可注射骨材料。

1.4 發(fā)展前景

作為一種新型的骨修復(fù)材料，有關(guān)可注射磷酸鈣的研究進(jìn)展較快，但仍然存在一些問題，如主要用于非承重骨缺損部位、力學(xué)性能較差、強度偏低、缺乏骨誘導(dǎo)性、降解速度難以控制、降解速度與新骨生成速度不匹配[22-23]等。基于這些問題，有學(xué)者希望通過引入水溶性纖維材料或其它性能優(yōu)良的有機高分子物質(zhì)，來改善磷酸鈣的拉伸和剪切強度。研究表明，加入纖維可顯著改善材料的抗彎強度和彈性模量[24-25]；引入脫乙酰殼多糖可使其強度增加4～6倍，韌性增加一個數(shù)量級[26]，這些數(shù)據(jù)可能為將來開發(fā)更多高強度材料提供參考依據(jù)。制備可用于特定適應(yīng)證的大孔可注射磷酸鈣替代物是另一個研究方向。通過添加造孔劑制備而成的大孔磷酸鈣可注射骨材料盡管強度降低，但加速了骨水泥吸收與新骨形成進(jìn)程；還可添加具有骨誘導(dǎo)性的骨形成蛋白，使可注射磷酸鈣兼具良好的骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性，加速骨的再生和修復(fù)，進(jìn)而拓寬材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍；亦可通過改進(jìn)、優(yōu)化可注射磷酸鈣的力學(xué)性能和理化性質(zhì)，進(jìn)一步開展微創(chuàng)甚至無創(chuàng)骨科手術(shù)。

2 硫酸鈣類可注射骨

2.1 理化性能

根據(jù)結(jié)合水的分子量，硫酸鈣主要有二水硫酸鈣、半水硫酸鈣和無水硫酸鈣3種形式。其中半水硫酸鈣因強度更高，降解性能更好，目前已成為骨移植常用替代的材料。硫酸鈣人工骨的產(chǎn)物主要有α相和β相2種半水硫酸鈣。β相半水硫酸鈣形態(tài)多樣，如顆粒狀、片狀和針狀晶體，晶體大小差異較大，表面存在較多裂紋，固化后內(nèi)部微孔孔徑大小不一，孔隙率也不規(guī)則。臨床獲得廣泛應(yīng)用的是α相半水硫酸鈣粉體，為致密的短柱狀晶體，晶體形態(tài)良好，表面較完整光滑，尺寸相對均一，平均粒徑為2～5 μm，長為5～20 μm，長徑比約為2～4。固化后晶體間互相連接，形成大量的微孔結(jié)構(gòu)，孔徑為2～20 μm，孔隙間相互連通。晶型完整、尺寸均勻的α相半水硫酸鈣可提高人工骨的理化性能，增強骨缺損修復(fù)能力，是一種前景良好的骨移植替代材料。

2.2 生物學(xué)性能

硫酸鈣具有良好的成骨性能和一定的骨誘導(dǎo)活性。其骨誘導(dǎo)性主要是由于鈣離子與鈣敏感受體結(jié)合后促進(jìn)了細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[27-28]。臨床上常用的是α-半水硫酸鈣晶體，發(fā)育完整，可任意塑型和原位固化，與水復(fù)合后所形成的二水硫酸鈣密度高、強度大。但目前的硫酸鈣材料應(yīng)用于感染性骨缺損、骨髓炎等疾病的治療時普遍存在延遲愈合或難以徹底治愈等不足。目前研究的一個趨勢是將硫酸鈣作為藥物緩釋載體，在控制感染的同時達(dá)到促進(jìn)骨缺損修復(fù)的目的。Jia等[29]將硫酸鈣作為抗生素載體填充清創(chuàng)后的骨缺損死腔，結(jié)果證實，該材料可維持和提高局部藥物濃度，抑制細(xì)菌生長，并參與新骨的形成過程。負(fù)載萬古霉素的硫酸鈣材料對外傷所致感染性骨髓炎亦具有很好的療效[30]；材料植入后還可以有效控制頑固性耐藥菌株引起的感染，與骨組織之間形成骨性融合[31]。

2.3 主要產(chǎn)品及臨床應(yīng)用

上世紀(jì)90年代，美國Wright公司以硫酸鈣為基質(zhì)研制出圓柱形Osteo-Set骨修復(fù)材料，材料由高純度的α晶體結(jié)構(gòu)和微量元素組成，晶體結(jié)構(gòu)高度一致，植入體內(nèi)后吸收速度與新骨替代速度相匹配；規(guī)格有3 mm×2.5 mm和4.8 mm×3 mm；不透X線，可通過影像學(xué)檢查觀察其植入體內(nèi)的降解情況。董建等[32]將Osteo-Set用于治療30例骨缺損患者以及15側(cè)植骨融合手術(shù)，6～18個月（平均隨訪10個月）的隨訪結(jié)果顯示，僅1例患者出現(xiàn)傷口皮下積液，人工骨回植、縫合傷口后愈合；其他患者未出現(xiàn)過敏或毒性反應(yīng)，無皮疹或高熱。術(shù)后平均3個月CT檢查示人工骨完全吸收，同時伴隨新骨長入；4個月長入自體新骨，缺損區(qū)完全填充。張聞力等[33]將醫(yī)用硫酸鈣與自體骨均勻混合后用于24例胸腰椎結(jié)核患者的植骨內(nèi)固定手術(shù)，結(jié)果證實該方法可補充植骨量，安全可靠，臨床療效好。

但Osteo-Set材料亦存在不足，需要預(yù)先定型，無法完全填充骨缺損區(qū)的所有腔隙，對于骨折患者只能采取先內(nèi)固定再填充移植的方法。Wright公司隨后又研制出微創(chuàng)可注射型植骨材料（minimally invasive injectable graft，MIIG）[34]。該產(chǎn)品屬于醫(yī)用半水硫酸鈣，具有Osteo-Set的所有優(yōu)點，固化時放熱溫度也比較低，可減少對神經(jīng)根和周圍組織的損傷，即使外滲也能被組織吸收，避免滲漏后形成靜脈栓塞等并發(fā)癥的風(fēng)險；更重要的是，術(shù)中特制硫酸鈣粉劑和相應(yīng)稀釋劑混合成糊狀，可使用針筒注入到骨缺損區(qū)至完全充填，約5 min后MIIG硬化，硬化后強度與松質(zhì)骨接近，可為骨骼提供臨時的內(nèi)部支撐作用，還能在填充物上鉆孔而不致?lián)p壞其晶體結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。

由于具有可注射性和完全填充骨缺損區(qū)域的特點，MIIG在脛骨平臺骨折等關(guān)節(jié)周圍骨折的治療方面顯示出獨特優(yōu)勢，材料植入后可被溶解吸收直至完全由新骨替代，治療快速、安全有效。一般來說，MIIG適用于修復(fù)包殼相對完整的骨缺損，但不宜修復(fù)骨干部骨折缺損，更不能替代內(nèi)固定和外固定。楊雷等[35]采用MIIG結(jié)合內(nèi)固定方法治療13例脛骨平臺骨折患者，術(shù)后1年脛骨平臺關(guān)節(jié)軟骨面出現(xiàn)再塌陷和手術(shù)并發(fā)癥的概率均低于自體植骨結(jié)合內(nèi)固定治療，而在膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)及術(shù)后即刻關(guān)節(jié)軟骨面復(fù)位等方面與自體植骨效果類似。

目前投入臨床應(yīng)用的還包括英國Biocomposites公司提供的Stimulan硫酸鈣人工骨，有規(guī)則顆粒型（3、4.8 mm）及可塑自固粉（5、10 mL）2種規(guī)格。將硫酸鈣粉劑與稀釋劑均勻混和成糊狀，可用針筒直接注入骨缺損區(qū)域，完全硬化后的強度高于松質(zhì)骨、低于皮質(zhì)骨，適用于填充較大面積的骨缺損；在未完全硬化前可任意塑型，因此還適用于任何無規(guī)則形狀的骨缺損區(qū)；具有支撐和粘結(jié)的作用，固化時間較短，使用非常方便；還具備純度高、可完全吸收、可刺激骨生長等特點。但使用時植骨區(qū)域必須保持干燥，保證足夠的硬化程度，否則易導(dǎo)致過早吸收或滲漏至周圍組織中。王華等[36]應(yīng)用Stimulan人工骨治療12例跟骨骨折患者，無一例出現(xiàn)排斥反應(yīng)、過敏反應(yīng)或毒性反應(yīng)，平均愈合時間為3個月。

對于創(chuàng)傷、腫瘤等疾病所導(dǎo)致的骨缺損，硫酸鈣填充材料植入后不會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[37]，在治療脊柱創(chuàng)傷方面也具有潛在的應(yīng)用價值。此外，將硫酸鈣注入傷椎和釘?shù)?，還能夠及時增強抗壓強度，即刻穩(wěn)定椎弓根螺釘，避免術(shù)中拔釘或術(shù)后釘棒松動[38]。

2.4發(fā)展前景

有關(guān)將硫酸鈣材料作為載體載入生長因子和抗生素，目前尚未獲得深入的臨床研究；硫酸鈣植入后的局部作用機制以及其作為支架的穩(wěn)定作用等，也需進(jìn)一步探索和研究。例如，應(yīng)用硫酸鈣治療腰椎退變性疾病患者的骨融合效果明顯弱于自體髂骨和自體減壓骨[39]。其原因可能是在未混合自體骨的情況下硫酸鈣植入早期即大量降解吸收，失去骨支架作用，而使骨髓的骨誘導(dǎo)力難以維持。因此必須在保證硫酸鈣良好組織相容性的基礎(chǔ)上提高生物學(xué)性能，使其降解速度與新骨形成速度相匹配。

有鑒于此，人們通過制備磷酸鈣和硫酸鈣復(fù)合可注射骨來改善硫酸鈣降解過快的難題[40-41]。研究將吸收緩慢的磷酸鈣和吸收較快的硫酸鈣混合，制備出一種新型骨缺損修復(fù)材料，結(jié)果提示，磷酸鈣的混入對硫酸鈣的固化時間、溫度和酸堿度影響不大；隨著硫酸鈣比例的升高，混合物的抗壓強度下降，但降解速率上升[42]。臨床實驗結(jié)果表明，磷酸鈣-硫酸鈣可注射性復(fù)合骨的成骨效應(yīng)能夠明顯促進(jìn)新骨形成[43]；另有研究證實，該可注射性復(fù)合材料具有很好的物理性能，體內(nèi)固化時間合適，可延緩體內(nèi)降解速度，促使細(xì)胞向成骨方向分化，有效促進(jìn)缺損區(qū)新骨形成，增加新生骨量[44]。如目前臨床使用的Genex，作為硫酸鈣、磷酸鈣混合物，它既保留了兩種化合物的優(yōu)點，又克服了各自的缺點。運用Genex填充骨缺損區(qū)，可形成局部微酸性生物環(huán)境，利于血管和成骨細(xì)胞長入，同時又阻止纖維組織長入，是一種安全有效的骨移植替代物[45]。臨床報道應(yīng)用Genex人工骨結(jié)合椎體成形術(shù)、椎弓根釘系統(tǒng)復(fù)位固定治療胸腰椎爆裂性骨折，結(jié)果證實其具有良好的生物相容性和骨誘導(dǎo)性能[46]。相信隨著材料科學(xué)的飛速發(fā)展，磷酸鈣-硫酸鈣可注射人工骨在骨修復(fù)領(lǐng)域?qū)⒋笥锌蔀椤?/p>

3 小結(jié)

作為骨修復(fù)材料之一，可注射骨應(yīng)具有良好的生物相容性和力學(xué)性能、適宜的固化時間和溫度、適當(dāng)?shù)酿ざ?、易消毒、促進(jìn)骨組織生成等特性?？勺⑸淞姿徕}生物相容性好、強度高、骨傳導(dǎo)性優(yōu)異、降解緩慢，在沒有完全骨化前可起到支撐作用。可注射硫酸鈣能夠在生物體內(nèi)完全吸收，具有較好的生物相容性和可成形性，能夠阻止周圍軟組織快速長入，降解后所提供的大量鈣離子能誘導(dǎo)成骨，作為抗生素的控釋載體治療骨缺損區(qū)感染等表現(xiàn)優(yōu)異；但也存在一定的缺陷，如難以控制降解速度，吸收過快，作為緩釋系統(tǒng)釋放時間相對短，固化時間受體液因素影響等等。磷酸鈣-硫酸鈣復(fù)合可注射骨能夠發(fā)揮兩者的優(yōu)點，改善各自的不足，可用于修復(fù)大區(qū)域骨缺損，促進(jìn)脊柱融合，改善骨修復(fù)效果，還可負(fù)載抗生素、生長因子等，是一種具有廣闊前景的骨修復(fù)材料。而在未來，如何平衡磷酸鈣和硫酸鈣的降解速度，如何改善注射性能并實現(xiàn)微創(chuàng)治療，如何提高強度、擴大使用范圍等，隨著對這些問題研究的不斷深入，可注射骨的各種理化性能將不斷提高，以滿足日益增長的臨床需求。

[1] Larsson S,Hannink G.Injectable bone-graft substitutes: current products,their characteristics and indications,and new developments[J].Injury,2011,42(Suppl 2):S30-S40.

[2]Goff T,Kanakaris NK,Giannoudis PV.Use of bone graft substitutes in the management of tibial plateau fractures[J]. Injury,2013,44(Suppl 1):S86-S94.

[3]Jansen J,Ooms E,Verdonschot N,et al.Injecctable calcium phosphate cement for bone repair and implant fixation[J]. Orthop Clin North Am,2005,36(1):89-95.

[4] Rajzer I,Casta?o O,engel E,et al.Injectable and fast resorbable calcium phosphate cement for body-setting bone grafts[J].J Mater Sci Mater Med,2010,21(7):2049-2056.

[5]Lerner T,Griefingholt H,Liljenqvist U.Bone substitutes in scoliosis surgery[J].Orthopade,2009,38(2):181-188.

[6]王秀紅,盧曉英,姜法興,等.生物陶瓷及其復(fù)合材料表面誘導(dǎo)類骨磷灰石層形成的研究[J].功能材料,2008,39(4): 647-650.

[7]Hannink G,Wolke JG,Schreurs BW,et al.In vivo behavior of a novel injectable calcium phosphate cement comparedwith two other commercially available calcium phosphate cements[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2008,85 (2):478-488.

[8] Frakenburg EP,Goldstein SA,Bauer TW,et al.Biomechanical and histological evaluation of a calcium phosphate cement[J].J.Bone Joint Surg Am,1998,80(8):1112-1124.

[9]Ooms E,Wolke J,Van de Heuvel MT,et al.Histological evaluation of the bone response to calcium phosphate cement implanted in cortical bone[J].Biomaterials,2003,24(6): 989-1000.

[10]HesarakiS,Zamanian A,Moztarzadeh F.The influence of the acidic component of the gas-foaming porogen used in preparing an injectable porous calcium phosphate cement on its properties:acetic acid versus citric acid[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2008,86(1):208-216.

[11]Burguera EF,Xu HH,Sun L.Injectable calcium phosphate cement:effects of powder-to-liquid ratio and needle size[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2008,84(2):493-502.

[12]Hing K,Best SM,Tanner KE,et al.Histomorphological and biomechanical characterization of calcium phosphates in the osseous environment[J].Proc Inst Mech Eng H,1998,212 (6):437-451.

[13]Chitsazi MT,Shirmohammadi A,Faramarzie M,et al.A clinical comparison of nano-crystalline hydroxyapatite (Ostim)and autogenous bone graft in the treatment of periodontal intrabony defects[J].Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2011,16(3):e448-e453.

[14]Al Machot E,Hoffmann T,Lorenz K,et al.Clinical outcomes after treatment of periodontal intrabony defects with nanocrystalline hydroxyapatite (Ostim)orenamelmatrix derivatives(Emdogain):a randomized controlled clinical trial [J].Biomed Res Int,2014,2014:786353.Doi:10.1155/2014/ 786353.

[15]Huber FX,Hillmeier J,Kock HJ,et al.Filling of metaphyseal defects with nanocrystalline hydroxyapatite (Ostim) for fractures of the radius[J].Zentralbl Chir,2008,133(6): 577-581.

[16]Huber FX,McArthur N,Hillmeier,et al.Void filling of tibia compression fracture zones using a novel resorbable nanocrystalline hydroxyapatite paste in combination with a hydroxyapatite ceramic core:first clinical results[J].Arch Orthop Trauma Surg,2006,126(8):533-540.

[17]Cohen MS,Whitman K.Calcium phosphate bone cement:the Norian skeletalrepairsystem in orthopedicsurgery [J]. AORN J,1997,65(5):958-962.

[18]Lobenhoffer P,Gerich T,Witte F,et al.Use of an injectable calcium phosphate bone cement in the treatment of tibial plateau fractures:a prospective study of twenty-six cases with twenty-month mean follow-up[J].J Orthop Trauma,2002,16 (3):143-149.

[19]謝小青,潘曉華,朱智奇,等.可調(diào)性Cem-OsteticTM人工骨漿和自體富血小板血漿復(fù)合物修復(fù)骨不連的實驗研究[J].實用臨床醫(yī)學(xué),2009,10(3):4-7,封3.

[20]吳克儉,張偉佳,王華東,等.Cem-OsteticTM人工骨漿修復(fù)骨缺損[J].生物骨科材料與臨床研究,2005,1(7):10-13.

[21]曾忠友,金才益,陸金榮,等.椎弓根螺釘系統(tǒng)加自固化磷酸鈣人工骨灌注治療胸腰椎骨折[J].中華創(chuàng)傷雜志,2001,17 (5):284-286.

[22]Chow L.Next generation calcium phosphate-based biomaterials[J].Dent Mater J,2009,28(1):1-10.

[23]Xu HH,Carey LE,Simon CG Jr.Premixed macroporous calcium phosphate cement scaffold[J].J Mater Sci Mater Med,2007,18(7):1345-1353.

[24]Buchanan F,Gallagher L,Jack V,et al.Short-fibre reinforcement of calcium phosphate bone cement[J].Proc Inst Mech Eng H,2007,221(2):203-211.

[25]Pan Z,Jiang P,Fan Q,et al.Mechanical and biocompatible influences of chitosan fiber and gelatin on calcium phosphate cement[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2007,82 (1):246-252.

[26]Sun L,Xu HH,Takagi S,et al.Fast setting calcium phosphate cement-chitosan composite:mechanical properties and dissolution rates[J].J Biomater Appl,2007,21(3):299-315.

[27]Palmieri A,Pezzetti F,Brunelli G,et al.Calcium sulfate acts on the miRNA of MG63E osteoblast-like cells[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2008,84(2):369-374.

[28]Lazáry á,Balla B,Kósa JP,et al.Effect of gypsum on proliferation and differentiation of MC3T3-E1 mouse osteoblastic cells[J].Biomaterials,2007,28(3):393-399.

[29]Jia WT,Luo SH,Zhang CQ,et al.In vitro and in vivo efficacies of teicoplanin-loaded calcium sulfate for treatment of chronic methicillin-resistant staphylococcus aureus osteomyelitis[J].Antimicrob Agents Chemother,2010,54(1): 170-176.

[30]于曉雯,沈駿,付士平,等.負(fù)載萬古霉素硫酸鈣治療外傷性骨髓炎的初步報告[J].中華創(chuàng)傷骨科雜志,2008,10(9): 893-894.

[31]Von Stechow D,Scale D.Rauschmann MA Minimizing thesurgical approach in patients with spondylitis[J].Clin Orthop Relat Res,2005,439:61-67.

[32]董健,李熙雷,方濤林,等.Osteoset人工骨修復(fù)四肢骨缺損及在脊柱融合中的應(yīng)用[J].中華外科雜志,2005,43(20): 1334-1335.

[33]張聞力,劉浩,李壇珠,等.醫(yī)用硫酸鈣人工骨在脊柱結(jié)核手術(shù)中的應(yīng)用[J].中國矯形外科雜志,2007,15(9):652-655.

[34]Kelly CM,Wilkins RM.Treatment of benign bone lesions with an injectable calcium sulfate-based bone graft substitute [J].Orthopedics,2004,27(1 Suppl):S131-S135.

[35]楊雷,李彬,楊立利,等.應(yīng)用微創(chuàng)可注射型植骨材料結(jié)合內(nèi)固定治療脛骨平臺骨折[J].中華外科雜志,2006,44(16): 1122-1124.

[36]王華,張曉明,林博文,等.硫酸鈣人工骨材料應(yīng)用于跟骨骨折12例[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2010,14(34): 6457-6460.

[37]Wang ML,Massie J,Allen RT,et al.Altered bioreactivity and limited osteoconductivity of calcium sulfate-based bone cements in the osteoporotic rat spine[J].Spine,2008,8(2): 340-350.

[38]McLain RF,Sparling E,Benson DR.Early failure of shortsegment pedicle instrumentation for thoracolumbar fractures: a preliminary report[J].J Bone Joint Surg,1993,75(2): 162-167.

[39]Niu CC,Tsai SS,Fu TS,et al.A Comparison of posterolateral lumbar fusion comparing autograft, autogenous laminectomy bone with bone marrow aspirate,and calcium sulphate with bone marrow aspirate: a prospective randomized study[J].Spine,2009,34(25):2715-2719.

[40]Civinini R,De Biase P,Carulli C,et al.The use of an injectable calcium sulphate/calcium phosphate bioceramic in the treatment of osteonecrosis of the femoral head[J].Int Orthop,2012,36(8):1583-1588.

[41]Fillingham YA,Lenart BA,Gitelis S.Function after injection of benign bone lesions with a bioceramic[J].Clin Orthop Relat Res,2012,470(7):2014-2020.

[42]Guo H,Wei J,Liu CS.Development of a degradable cement of calcium phosphate and calcium sulfate composite for bone reconstruction[J].Biomed Mater,2006,1(4):193-197.

[43]Urban RM,Turner TM,Hall DJ,et al.Increased bone formation using calcium sulfate-calcium phosphate composite graft[J].Clin Orthop Relat Res,2007,(459):110-117.

[44]Hu G,Xiao L,Fu H,et al.Study on injectable and degradable cement of calcium sulphate and calcium phosphate for bone repair[J].J Mater Sci Mater Med,2010,21(2): 627-634.

[45]占蓓蕾,葉舟.Genex人工骨椎體成形與內(nèi)固定術(shù)治療老年胸腰椎爆裂性骨折[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2010,16 (5):547-550.

[46]占蓓蕾,葉舟.Genex椎體成形在胸腰椎爆裂性骨折治療中的意義[J].中國骨傷,2011,24(3):223-226.

Current researches and development prospect of calcium phosphate and calcium sulfate artificial injectable bone

SUN Zhigang.GuangdongFood andDrug AdministrationCenterforEvaluation & Certification, Guangzhou,Guangdong 510080,China

The calcium phosphate and calcium sulfate injectable bone belongs to artificial bone repair materials with the prospects of extensive application.A large amount of its commercial products have been applied to human bone defect repair.In this paper,physical,chemical and biological properties of calcium phosphate and calcium sulfate artificial injectable bone were mainly introduced,and the properties,clinical application and development prospect of the artificial injectable bone products were reviewed.

Calcium phosphates;Calcium sulfate;Injectable bone;Bone substitutes;Biocompatible materials;Bone defect;Reconstructive surgical procedures

R683，R318.08

A

1674-666X（2014）03-0177-07

2014-03-04；

2014-04-10）

（本文編輯：張 輝）

10.3969/j.issn.1674-666X.2014.03.010

510080廣州，廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心

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