結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的研究進(jìn)展

董佳慧 孫耕耘

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一組以肺動脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)升高為特征的臨床-病理生理綜合征。肺血管重塑引起肺循環(huán)血流動力學(xué)改變，最終導(dǎo)致右心衰竭，作為具有潛在破壞力的慢性肺循環(huán)疾病，PAH一直是臨床診治的難點(diǎn)。結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)多系統(tǒng)損害的特點(diǎn)使之與PAH密切關(guān)聯(lián)。結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓(CTD-PAH)已日益受到人們的關(guān)注。現(xiàn)對CTD-PAH的研究進(jìn)展作簡要綜述。

一、CTD與肺高壓的相關(guān)性

世界衛(wèi)生組織(WHO)2008年在Dana Point召開第四屆肺高壓(pulmonary hypertension, PH)會議，對PH的診斷分類再次作了修訂，將PH分為五大類(①PAH；②左心疾病相關(guān)性PH；③與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的PH；④慢性血栓栓塞性肺高壓；⑤機(jī)制不明或多種因素所致PH)。PAH中除特發(fā)性PAH(IPAH)和遺傳性PAH(HPAH)外，已知相關(guān)因素中CTD占首位，且CTD(如干燥綜合征)所致的肝硬化性門脈高壓也是相關(guān)因素所致PAH的重要組成部分。另外，CTD相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)、CTD導(dǎo)致瓣膜病變，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)所致的疣狀心內(nèi)膜炎，CTD繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome, APS)均可引起PH。

二、流行病學(xué)

系統(tǒng)性硬化病(systemic sclerosis, SSc)患者PAH較為常見，其患病率約為7.5%～12%[1]。相關(guān)危險因素為局限型SSc(lcSSc)、女性、起病晚、抗著絲點(diǎn)抗體陽性、多發(fā)性毛細(xì)血管擴(kuò)張、甲襞毛細(xì)血管密度減少、視網(wǎng)膜潰瘍、既往超聲心動圖異常以及一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO)減少等[2-3]。隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)類藥物的應(yīng)用，SSc患者發(fā)生腎危象比例減少，PAH成為其最常見死因之一[2]。PAH亦多見于混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease, MCTD，約23%～50%)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE，約0.5%～14%)。青年女性和雷諾現(xiàn)象等被證明是SLE患者發(fā)生PAH的高危因素。多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease, UCTD)及干燥綜合征(sicca syndrome, SS)中PAH患病率相對較低。

我國流行病學(xué)研究表明：與IPAH相比CTD-PAH患者mPAP相對較低，更易出現(xiàn)心包積液，DLCO受損更顯著，生存率更低[4]。CTD-PAH患者死亡的獨(dú)立危險因素包括WHO心功能分級超過Ⅲ級，DLCO小于預(yù)計值的80%以及出現(xiàn)心包積液等。

國外報道CTD-PAH的中位生存時間男性大約為5.9年，而女性約為4.9年[5]，但國內(nèi)研究顯示男性患者生存率更低[4]。SSc-PAH預(yù)后最差，1年、2年、3年生存率分別約78%、58%、47%[1]。年輕、女性、高靜脈血氧飽和度(SVO2)、WHO心功能分級低者預(yù)后相對較好，但出現(xiàn)胃食管反流、腎病的患者，其肺移植危險率則會增加。影響MCTD-PAH預(yù)后的因素有肺纖維化、DLCO減小、勞累后胸骨后疼痛、胸骨左緣收縮期雜音、易疲勞性以及肌酶水平升高[6]。PM/DM-PAH和SLE-PAH患者預(yù)后相對較好，3年生存率分別約100%和75%[1]。如果同時合并有呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)肺高壓，則預(yù)后較差。

三、CTD-PAH的發(fā)病機(jī)制

CTD-PAH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。肺血管收縮和重塑是其重要發(fā)病環(huán)節(jié)。肺血管重塑累及血管壁全層，引起內(nèi)膜增生(較IPAH更顯著)、中膜肥厚、外膜增殖和原位血栓形成，導(dǎo)致功能性肺毛細(xì)血管床減少，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)不斷增加，疾病進(jìn)行性加重。

1．肺血管收縮: CTD患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血管收縮物質(zhì)(如內(nèi)皮素、5-羥色胺等)生成增加，血管擴(kuò)張物質(zhì)(如前列腺素、一氧化氮等)產(chǎn)生減少，從而引起肺血管收縮，肺血管阻力增加。Langleben等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與IPAH患者相比，CTD-PAH患者肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting, ACE)活性降低，提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem, RAS)在其發(fā)病中的作用。

2. 肺血管重塑: 各種生長因子水平增高刺激內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞異常增殖，引起血管重塑。研究表明， SSc患者血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)水平升高，且與PAH發(fā)生率、呼吸困難評分和DLCO降低相關(guān)。SSc-PAH患者與正常人群和IPAH相比，血小板源性生長因子受體β(platelet derived growth factor-β, PDGFR-β)免疫反應(yīng)產(chǎn)物在肺小血管中的分布更為廣泛[8]，這提示PDGFR-β激活在CTD-PAH中起重要作用。

3. 炎癥: 多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子均參與CTD-PAH的發(fā)病。除T細(xì)胞、B細(xì)胞和肥大細(xì)胞外，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)也參與CTD-PAH患者體內(nèi)的異常炎癥反應(yīng)。CTD-PAH患者外周血單核細(xì)胞(peripheral blood monouclear cell, PBMC)的基因表達(dá)譜變化與IPAH有所不同。PBMC由IL-13和I型干擾素等細(xì)胞因子激活，CTD-PAH由IL-13調(diào)控的基因信號通路激活，從而介導(dǎo)替代激活途徑被證明與CTD-PAH發(fā)病相關(guān)[9]。

除以往研究較多的IL-1和IL-6外，其他細(xì)胞因子及其受體在CTD-PAH中的作用逐漸被人們所認(rèn)識。IL-7受體(IL-7R)是一種在單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中高表達(dá)的跨膜蛋白，IL-7R信號通路參與淋巴細(xì)胞的存活、增殖和分化。Risbano等[10]研究表明，SSc-PAH患者IL-7R表達(dá)減少，反映了自身免疫機(jī)制的失調(diào)。

四、CTD-PAH的診斷策略

1. CTD-PAH的臨床特征和診斷思維: CTD-PAH的臨床表現(xiàn)可分為兩部分：①各種CTD的特征性表現(xiàn);②PAH的相關(guān)表現(xiàn)。PAH的常見癥狀有呼吸困難、疲乏、胸痛、頭暈、心悸和下肢水腫等。PAH心血管系統(tǒng)體征包括P2亢進(jìn)及三尖瓣聽診區(qū)收縮期反流雜音等，晚期可出現(xiàn)右心衰竭體征。因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性(亦可見于ILD、舒張性心力衰竭和吸入性肺炎等)，即使是經(jīng)驗豐富的呼吸科和心內(nèi)科醫(yī)師也需要仔細(xì)鑒別，往往難以早期診斷，從出現(xiàn)癥狀到確診為PAH多數(shù)超過1年[11]，超過2/3的患者在診斷為PAH時心功能已達(dá)Ⅲ級。值得關(guān)注的是CTD-PAH患者如出現(xiàn)胸腔積液，多已發(fā)生右心衰[12]。

對于有PAH發(fā)病高危因素的CTD患者均應(yīng)作超聲心動圖等檢查加以篩查(至少每年行一次篩查，動態(tài)監(jiān)測)，同時也可達(dá)到鑒別其他呼吸系統(tǒng)疾病的目的。疑診CTD-PAH的患者應(yīng)行右心導(dǎo)管(right heart catheter, RHC)確診并評估病情。評估內(nèi)容包括病史、人口學(xué)特征、CTD疾病分型、運(yùn)動耐量(如6min步行試驗)和心功能分級等。所有確診為PAH的患者均應(yīng)評估和隨訪是否存在CTD[11]。早期診斷和治療有利于改善CTD-PAH患者的預(yù)后。

2. 胸部影像學(xué)檢查和心電圖: 無創(chuàng)檢查中首選超聲心動圖，其敏感度為79%～100%，特異度為60%～98%[13-14]。提示PAH的征象有：三尖瓣反流(tricuspid regurgitation, TR)速度>2.8 m/s，右心室及心房擴(kuò)大等。研究表明，經(jīng)超聲心動圖測得的右心室收縮壓(right ventricular systolic pressure, RVSP)可預(yù)測SSc患者的病死率[15]。

CT、MRI可評估右心質(zhì)量、容量與功能，常用指標(biāo)有右室射血分?jǐn)?shù)、右室容積和室間隔曲率比等。MRI診斷PAH的敏感度為85%，特異度為82%[14]。CT肺動脈造影(CTPA)有助于了解肺血流動力學(xué)情況，評估預(yù)后。Condliffe等[16]研究表明，肺動脈與升主動脈直徑的比值(dPA/dAA)和右、左心室直徑比值(dRV/dLV)與mPAP和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)顯著相關(guān)。dPA/dAA和超聲心動圖測得的TR是mPAP的獨(dú)立相關(guān)因素。CTPA聯(lián)合超聲心動圖可提高診斷的準(zhǔn)確性，同時可鑒別其他潛在病因所致的呼吸困難。

全胸片常見的PAH征象有右下肺動脈干增粗，外周肺血管影稀疏以及右心房和右心室增大等。心電圖提示PAH的征象有右室肥大、下壁導(dǎo)聯(lián)高尖P波及電軸右偏等。但以上二者早期診斷PAH的靈敏度不高，故不推薦用于CTD患者篩查PAH。

3. 肺功能檢查： PAH患者肺功能表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙和DLCO降低。CTD-PAH患者DLCO減低比IPAH更為顯著[17]，它可早期預(yù)測PAH發(fā)生并反映疾病預(yù)后。對于無ILD的患者，DLCO可反映肺血管床的完整性[3]，該指標(biāo)在先于PAH診斷前5年即出現(xiàn)下降[2]。不伴發(fā)ILD的SSc患者如出現(xiàn)呼吸困難，DLCO減低或進(jìn)行性下降，應(yīng)警惕PAH可能[18]。FVC/DLCO>2診斷PAH的敏感度為71%，特異度為72%。

4. 生物標(biāo)志物：主要有以下4種。

(1)腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)和腦鈉肽前體(NT-proBNP)：容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷過重時，心肌細(xì)胞即釋放BNP和NT-proBNP。二者可作為異常心血管狀態(tài)的標(biāo)志物，近年來已用于CTD-PAH發(fā)生率、嚴(yán)重程度、生存率和對治療反應(yīng)性的預(yù)測[19]。NT-proBNP水平與mPAP、右室舒張末壓及PVR顯著相關(guān)，在相似血流動力學(xué)狀態(tài)下，CTD-PAH者NT-proBNP升高水平高于IPAH患者。高NT-proBNP預(yù)測PAH的靈敏度為90%，特異度為90.3%，陰性預(yù)測值為96%[20]。

(2)五聚素3(pentraxin 3, PTX3)： 由局部血管細(xì)胞(如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等)和自然免疫細(xì)胞分泌，在細(xì)胞增殖調(diào)控和血管生成中起關(guān)鍵作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征和血管炎等疾病中，血漿PTX3水平升高。Tamur等[21]研究表明，血漿PTX3濃度輔助診斷CTD-PAH的價值優(yōu)于BNP，但PTX3水平與mPAP、PVR、心臟負(fù)荷和病程等無關(guān)。

(3)血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)： 是內(nèi)皮細(xì)胞激活的標(biāo)志物，研究表明，血清vWF升高的lcSSc患者發(fā)生PAH的概率更高[22]。

(4)自身抗體：不同類型的CTD有各自特異性的自身抗體(如抗原纖維蛋白抗體常見于SSc-PAH[23]，抗核糖核蛋白抗體多見于SLE-PAH)。自身抗體(如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗成纖維細(xì)胞抗體等)在CTD-PAH發(fā)病中的作用仍有待研究。

5. RHC檢查的必要性： PAH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是右心導(dǎo)管插入(right heart catheterization, RHC)檢查。RHC可以測量肺動脈壓、計算PVR，同時可行急性肺血管擴(kuò)張試驗。對于所有疑診PAH患者，在開始治療之前均應(yīng)行RHC以確診。海平面靜息狀態(tài)下，經(jīng)RHC測得mPAP≥25 mmHg、PVR≥3Wood單位，同時肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)≤15 mmHg者，在排除肺實質(zhì)疾病、血栓栓塞性疾病、左心室疾病和瓣膜疾病后，可診斷為PAH。急性肺血管擴(kuò)張試驗結(jié)果陽性患者預(yù)后較好，并對鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker, CCB)治療反應(yīng)性更好。在有經(jīng)驗的肺血管病診治中心，右心導(dǎo)管檢查并發(fā)癥發(fā)生率僅為1.1%，病死率低于0.055%。

五、CTD-PAH的治療選擇

與IPAH相比，CTD-PAH對治療的反應(yīng)性及預(yù)后更差[4,23]。隨著診療水平的提高，CTD-PAH患者的預(yù)后得到了改善。國外流行病學(xué)資料顯示SSc-PAH者的1年生存率由45%提高到78%，中位生存期由1年延長至3年[1]。國內(nèi)流行病學(xué)資料表示CTD-PAH患者的1年生存率由68%升至85.4%，3年生存率由39%提高到53.6%[4]。

CTD-PAH的治療分為一般治療和擴(kuò)管治療。治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展，改善生存質(zhì)量，同時強(qiáng)調(diào)依據(jù)疾病分期、合并癥、年齡和健康狀況等制訂個體化目標(biāo)。

1.一般治療：包括戒煙、給氧、低水平有氧運(yùn)動、防治感染、改善右心功能以及治療原發(fā)病等。研究表明，運(yùn)動訓(xùn)練輔助藥物治療有助于降低肺動脈收縮壓，提高CTD-PAH患者生存率和生活質(zhì)量[24]?？寡字委?應(yīng)用激素和/或免疫抑制劑)可顯著改善肺血流動力學(xué)[25]，其中，SLE-PAH、MCTD-PAH以及SS-PAH對抗炎治療的反應(yīng)性好于SSc-PAH。

理論上，由于PAH形成與異常凝血級聯(lián)反應(yīng)引起原位血栓形成有關(guān)，抗凝治療曾被推薦用于CTD-PAH的治療，但目前尚無隨機(jī)試驗證實其效果。Johnson等[26]通過貝葉斯方法評估華法林對SSc-PAH的作用，結(jié)果表明華法林不能顯著提高患者的生存率，不推薦用于SSc-PAH的治療。

2．?dāng)U管治療： 研究表明，擴(kuò)管治療有助于提高CTD-PAH患者的運(yùn)動耐力、改善其血流動力學(xué)及心功能、增加生存率。

(1) 目前推薦將CCB用于急性血管擴(kuò)張試驗陽性的患者。Montani等[27]對168例CTD-PAH患者中17例急性血管擴(kuò)張試驗陽性者行CCB治療，僅1例患者表現(xiàn)出長期效果，該患者預(yù)后較好。因此，CTD-PAH對CCB治療反應(yīng)陽性率低，同時，CCB治療有效的CTD-PAH患者預(yù)后更好。

(2)前列腺素類藥物：①依前列醇(epoprostenol)：多中心隨機(jī)對照試驗結(jié)果表明，依前列醇可改善CTD-PAH患者的心功能分級、血流動力學(xué)、運(yùn)動耐量和生存率；②曲前列環(huán)素(treprostinil)可提高CTD-PAH患者的運(yùn)動耐量，緩解癥狀，改善血流動力學(xué)[28]；③伊洛前列素(iloprost)可改善CTD-PAH患者的臨床癥狀、功能分級、血流動力學(xué)和生活質(zhì)量[29]。

(3)PDE-5抑制劑：①西地那非(sidenafil)可提高CTD-PAH患者運(yùn)動耐量，改善心功能分級和和血流動力學(xué)(SUPER-1研究[30])；②他達(dá)拉非(tadalafil)：PHIRST研究表明，他達(dá)拉非可提高CTD-PAH患者的運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展(405例研究人群中95例為CTD-PAH)[31]；③伐地那非(vardenafil)：Jing等[32]行雙盲隨機(jī)對照試驗，將伐地那非用于64例PAH患者(其中19例為CTD-PAH)，可降低肺動脈壓和PVR、提高6min步行距離(6MWD)，但有待于更大樣本量的臨床試驗驗證。

(4)內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist, ERA)：①波生坦(bosentan)：EARLY研究納入168例PAH患者(其中33例為CTD-PAH)，結(jié)果表明波生坦可改善患者的運(yùn)動耐量，降低PVR[33]；②安貝生坦：ARIES研究表明安貝生坦提高PAH患者運(yùn)動耐量，推遲臨床惡化的時間，其中CTD-PAH患者占研究人群的18%[34]；③西他生坦(sitaxsentan)：由于該藥具有致死性肝損傷的副作用，已被禁止用于臨床。

(5)聯(lián)合治療：多中心隨機(jī)對照試驗表明，曲前列環(huán)素(treprostinil)聯(lián)合波生坦或西地那非治療可提高PAH患者(235例PAH患者中含77例CTD-PAH)的運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量[35]。其長期療效尚有待于更多隨機(jī)對照試驗的驗證。

3．新的治療靶點(diǎn)： 酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)近年來也頗受關(guān)注。PDGF和VEGF信號通路阻斷在CTD-PAH治療中的應(yīng)用正處于研究階段。伊馬替尼(Imatinib)通過阻滯PDGF受體的酪氨酸激酶活性以干擾PDGF信號通路。IMPRES研究表明，伊馬替尼可改善PAH患者(其研究人群中包含CTD-PAH)的運(yùn)動耐量和血流動力學(xué)[36]，但長期用藥的效果和安全性有待于更多研究驗證。索拉非尼(sorafenib)可阻斷VEGF信號通路；已有Ⅰ期臨床研究將索拉非尼用于PAH患者(研究人群包括CTD-PAH)[37]，但確切結(jié)果有待于進(jìn)一步臨床研究。

他汀類藥物具有抗增殖、抗炎、抗血栓形成和抗氧化等作用，但多個隨機(jī)對照試驗已證明，他汀類藥物對CTD-PAH無效。

4．手術(shù)治療：房間隔造瘺術(shù)可治療重度PAH，肺移植和心肺聯(lián)合移植可用于終末期患者的治療。雖然CTD患者可能累及多器官(如食道運(yùn)動功能障礙等)，增加了手術(shù)風(fēng)險，但其術(shù)后生存率與IPAH患者和ILD患者相似。

六、展望

CTD-PAH是呼吸病學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)的一個交叉領(lǐng)域，正得到越來越多的關(guān)注。需要多學(xué)科共同參與，進(jìn)行更多的醫(yī)學(xué)研究(如最佳篩查手段和特異性療法的研究)以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建立規(guī)范診療體系，方能使CTD-PAH患者得到早期診治，改善其預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Condliffe R, Kiely DG, Peacock AJ, et al. Connective tissue disease- associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179 (2): 151-157.

2 Denton CP, Hachulla E. Risk factors associated with pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis and implications for screening[J]. Eur Respir Rev, 2011, 20(122): 270-276.

3 Sweiss NJ, Hushaw L, Thenappan T, et al. Diagnosis and management of pulmonary hypertension in systemic sclerosis[J]. Curr Rheumatol Rep, 2010, 12(1): 8-18.

4 Zhang R, Dai LZ, Xie WP, et al. Survival of Chinese patients with pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[J]. Chest, 2011, 140(2): 301-309.

5 Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2007, 30(1): 104-109.

6 Yoshida S. Pulmonary Arterial Hypertension in Connective Tissue Diseases[J]. Allergol Int, 2011, 60(4): 405-409.

7 Langleben D, Orfanos SE, Giovinazzo M, et al. Pulmonary capillary endothelial metabolic dysfunction severity in pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease versus idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(4): 1156-1164.

8 Overbeek MJ, Boonstral A, Voskuyl AE, et al. Platelet-derived growth factor receptor-β and epidermal growth factor receptor in pulmonary vasculature of systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension versus idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary veno-occlusive disease: a case-control study[J]. Arthritis Res Ther, 2011, 13(2): R61.

9 Christmann RB, Hayes E, Pendergrass S, et al. Interferon and alternative activation of monocyte/macrophages in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(6): 1718-1728.

10 Risbano MG, Meadows CA, Coldren CD, et al. Altered immune phenotype in peripheral blood cells of patients with scleroderma-associated pulmonary hypertension[J]. Clin Transl Sci, 2010, 3(5): 210-218.

11 Takatsuki S, Soep JB, Calderbank M, et al. Connective tissue disease presenting with signs and symptoms of pulmonary hypertension in children[J]. Pediatr Cardiol, 2011, 32(6): 828-833.

12 Luo YF, Robbins IM, Karatas M, et al. Frequency of pleural effusions in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases[J]. Chest, 2011, 140(1): 42-47.

13 Vachiéry JL, Coghlan G. Screening for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis[J]. Eur Respir Rev, 2009, 18(113): 162-169.

14 Rajaram S, Swift AJ, Capener D, et al. Comparison of the diagnostic utility of cardiac magnetic resonance imaging, computed tomography, and echocardiography in assessment of suspected pulmonary arterial hypertension in patients with connective tissue disease[J]. J Rheumatol, 2012, 39(6):1265-1274.

15 Kiatchoosakun S, Wongvipaporn C, Nanagara R, et al. Right ventricular systolic pressure assessed by echocardiography: a predictive factor of mortality in patients with scleroderma[J].Clin Cardiol, 2011, 34(8): 488-493.

16 Condliffe R, Radon M, Hurdman J, et al. CT pulmonary angiography combined with echocardiography in suspected systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Rheumatology(Oxford), 2011, 50(8): 1480-1486.

17 Jing ZC, Xu XQ, Badesch DB, et al. Pulmonary function testing in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Respir Med, 2009, 103(8): 1136-1142.

18 胡娜娜, 孫耕耘. 系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的臨床特點(diǎn)及危險因素分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2012, 5(2): 112-116.

19 Mauritz GJ, Rizopoulos D, Groepenhoff H, et al. Usefulness of serial N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurements for determining prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Am J Cardiol, 2011, 108(11): 1645-1650.

20 Allanore Y, Borderie D, Avouac J, et al. High N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels and low diffusing capacity for carbon monoxide as independent predictors of the occurrence of precapillary pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(1): 284-291.

21 Tamura Y, Ono T, Kuwana M, et al. Human Pentraxin 3 (PTX3) as a Novel Biomarker for the Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension[J]. PLoS One, 2012, 7(9): e45834.

22 Barnes T, Gliddon A, Dore CJ, et al. Baseline vWF factor predicts the development of elevated pulmonary artery pressure in systemic sclerosis[J]. Rheumatology (Oxford), 2012, 51(9): 1606-1609.

23 Mathai SC, Hassoun PM. Pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis[J]. Expert Rev Respir Med, 2011, 5(2): 267-279.

24 Grünig E, Maier F, Ehlken N, et al. Exercise training in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases[J]. Arthritis Res Ther, 2012, 14(3): R148.

25 Miyamichi-Yamamoto S, Fukumoto Y, Sugimura K, et al. Intensive immunosuppressive therapy improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease[J]. Circ J, 2011, 75(11): 2668-2674.

26 Johnson SR, Granton JT, Tomlinson GA, et al. Warfarin in systemic sclerosis-associated and idiopathic pulmonary arterial hypertension. A Bayesian approach to evaluating treatment for uncommon disease[J]. J Rheumatol, 2012, 39(2): 276-285.

27 Montani D, Savale L, Natali D, et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Heart J, 2010, 31(15): 1898-1907.

28 Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, et al. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease[J]. Chest, 2004, 126(2): 420-427.

29 Caravita S, Wu SC, Secchi MB, et al. Long-term effects of intermittent Iloprost infusion on pulmonary arterial pressure in connective tissue disease[J]. Eur J Intern Med, 2011, 22(5): 518-521.

30 Badesch DB, Hill NS, Burgess G, et al. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease[J]. J Rheumatol, 2007, 34(12): 2417-2422.

31 Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Circulation, 2009, 119(22): 2894-2903.

32 Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(12):1723-1729.

33 Galiè N, Rubin Lj, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2008, 371(9630): 2093-2100.

34 Badesch DB, Feldman J, Keogh A, et al. ARIES-3: Ambrisentan Therapy in a Diverse Population of Patients with Pulmonary Hypertension[J]. Cardiovasc Ther, 2012, 30(2): 93-99.

35 McLaughlin VV, Benza RL, Rubin LJ, et al. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(18): 1915-1922.

36 Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC,et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circulation, 2013, 127(10): 1128-1138.

37 Gomberg-Maitland M, Maitland ML, Barst RJ, et al. A dosing/cross-development study of the multikinase inhibitor sorafenib in patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther, 2010, 87(3): 303-310.